Hvordan behandles hæmofili?

Hovedkomponenten i behandling af hæmofili er rettidig og tilstrækkelig erstatningsindsats, der genopfylder niveauet af den mangelfulde faktor i plasmaet. I øjeblikket er der tre metoder til behandling af patienter med hæmofili:

• profylaktisk;
• hjemmebehandling;
• behandling ved blødning.

Forebyggende behandlingsmetode for hæmofili

Dette er den mest progressive metode. Dens mål er at opretholde aktiviteten af den defekte faktor på et niveau på omkring 5% af normen for at undgå blødninger i leddene. Forebyggende behandling begynder i alderen 1-2 år før den første hæmartrose eller umiddelbart efter den. Behandlingen bruger højt oprensede koagulationsfaktorkoncentrater (CFC). Lægemidlerne administreres 3 gange om ugen for hæmofili A og 2 gange om ugen for hæmofili B (da faktor IX's halveringstid er længere) med en hastighed på 25-40 IE/kg. Varigheden af den forebyggende behandling varierer fra flere måneder til livslang. Patienterne har ingen muskuloskeletale lidelser, de er fuldt socialt tilpassede og kan dyrke sport.

Koagulationsfaktor VIII-koncentrater

Forberedelse	Fremgangsmåde til at opnå	Virusinaktivering	Anvendelse
Hemophilus M	Immunoaffinitetskromatografi med monoklonale antistoffer mod faktor VIII	Opløsningsmiddel-detergent + immunoaffinitetskromatografi	Hæmofili A, hæmmende hæmofili A
Immun	Ionbytningskromatografi	Dobbelt: opløsningsmiddel-rengøringsmiddel + termisk	Hæmofili A, hæmmende hæmofili A, von Willebrands sygdom
Koeit-DVI	Kromatografi	Dobbelt: opløsningsmiddel-rengøringsmiddel + termisk	Hæmofili A, hæmmende hæmofili A
Emoklot DI	Kromatografi	Dobbelt: opløsningsmiddel-rengøringsmiddel + termisk	Hæmofili A, hæmmende hæmofili A

Koagulationsfaktor IX-koncentrater

Forberedelse	Fremgangsmåde til at opnå	Virusinaktivering	Anvendelse
Immunin	Ionbytningskromatografi	Dobbelt: opløsningsmiddel-rengøringsmiddel + termisk	Hæmofili B, hæmmende hæmofili B
Aimix	Kromatografi	Dobbelt: opløsningsmiddel-rengøringsmiddel + termisk	Hæmofili B
Oktan F	Kromatografi	Dobbelt: opløsningsmiddel-rengøringsmiddel + termisk	Hæmofili B, hæmmende hæmofili B

Fremgangsmåderne til ordination af disse lægemidler er de samme som for hæmofili A.

Behandling af hæmofili derhjemme

Det anbefales til patienter med enten mindre udtalt hæmoragisk syndrom eller begrænset lægemiddelforsyning. Lægemidlet administreres umiddelbart efter skade eller ved det mindste tegn på begyndende blødning. Øjeblikkelig administration af lægemidlet hjælper med at stoppe blødning på et tidligt stadie, forhindrer vævsskade eller dannelse af massiv hæmartrose med mindre lægemiddelforbrug. KFS bruges også til hjemmebehandling.

Behandling af hæmofili efter blødning

Denne behandling kræver en lille mængde lægemidler, men forhindrer ikke massive intermuskulære og retroperitoneale hæmatomer og blødninger i centralnervesystemet. Patienterne lider af progressiv artropati og er socialt utilpassede. De får ordineret urenset lægemiddel, der ikke har gennemgået viral inaktivering: blodkoagulationsfaktor VIII (kryopræcipitat), FFP, nativt plasmakoncentrat (NPC).

Valget af behandlingsmetode afhænger af hæmofiliens form og sværhedsgrad, samt placeringen af blødningen.

Til behandling af mild hæmofili med et faktorniveau på over 10% og kvindelige bærere af hæmofili A med et faktor VIII-niveau på under 50% anvendes desmopressin, som sikrer frigivelse af faktor VIII og von Willebrand-faktor fra endotelcelledepotet. Desmopressin administreres intravenøst via drop i en dosis på 0,3 mcg/kg i 50 ml isotonisk natriumchloridopløsning over 15-30 minutter. Desmopressin er indiceret til mindre kirurgiske indgreb og til operationer på kvindelige bærere. Svær hæmofili kræver behandling med faktor VIII/IX-koncentrater.

Det er kendt, at 1 IE af faktoren, administreret pr. 1 kg af patientens vægt, øger aktiviteten af faktor VIII i blodplasmaet med 2% ved hæmofili A og faktor IX med 1% ved hæmofili B. Dosis af faktorer VIII/IX bestemmes ud fra formlerne:

• Dosis til et barn under et år = kropsvægt x ønsket faktorniveau (%);
• Dosis til et barn efter et år = kropsvægt x ønsket faktorniveau (%) x 0,5.

De anbefalede doser af faktor VIII/IX varierer i specifikke tilfælde. Alle FSC'er administreres intravenøst via jetstrøm.

I den indledende fase af akut hæmartrose administreres KFS med en hastighed på 10 IE/kg, i den sene fase - 20 IE/kg med gentagen administration hver 12. time. Det ønskede faktorniveau er 30-40%.

Ledpunktur

Indikationer for ledpunktur: primær hæmartrose; smertesyndrom på grund af massiv hæmartrose; tilbagevendende hæmartrose; forværring af kronisk synovitis.

Efter blodaspiration injiceres hydrocortison (hydrocortisonhemisuccinat) 50-100 mg i ledhulen hver anden dag, og ved længerevarende behandling - betamethason (diprospan).

Ved tegn på kronisk synovitis i det akutte stadie og tilbagevendende hæmartrose anbefales en række punkteringer 1-3 gange om ugen, indtil inflammationen er fuldstændig lindret mod baggrund af daglig hæmostatisk behandling (4-6 punkteringer i alt).

I mangel af tilstrækkelig effekt eller umulighed af tilstrækkelig behandling er synovektomi (radioisotop, artroskopisk eller åben) indiceret. 1-2 dage efter operationen ordineres fysioterapi og et forebyggende hæmostatisk behandlingsforløb i 3-6 måneder.

Behandling af blødninger i iliopsoas-musklen

KFS administreres i en dosis på 30-40 IE/kg hver 8.-12. time i 2-3 dage, afhængigt af sengeleje og begrænset fysisk aktivitet.

Behandling af næseblod

Ved næseblod administreres KFS med en hastighed på 10-20 IE/kg hver 8.-12. time med samtidig skylning af næseslimhinden med carbazochrom (adroxon), transamin, etamsylat (dicinon), 5% aminocapronsyre og trombin.

Behandling af blødning i mundslimhinden

En sådan blødning er langvarig. Der dannes ofte en løs koagel på skadestedet, hvilket forhindrer sårets kanter i at samles. Efter indføring af CFS, med en hastighed på 20-40 IE/kg hver 8.-12. time, bør koaglet fjernes, og sårets kanter bør samles. Antifibrinolytiske midler: aminocapronsyre, transamin. Fibrinlim og afkølet moset mad fremmer lokal hæmostase.

Mundhulehygiejne

Før behandling af en karies tand er en enkelt intravenøs injektion af faktorkoncentrater eller, i tilfælde af hæmofili A, blodkoagulationsfaktor VIII (kryopræcipitat) tilstrækkelig. Aminocapronsyre ordineres 72-96 timer før og efter proceduren: til børn 5% aminocapronsyre intravenøst via drop i en dosis på 100 mg/kg pr. infusion, til voksne - oralt op til 4-6 g/dag aminocapronsyre i 4 doser. Hæmostatisk behandling begynder før operationen og fortsætter i 2-3 dage efter den. Lægemidlet administreres med en hastighed på 10-15 IE/kg til incisivudtrækning og 20 IE/kg til fjernelse af store molarer. Derudover anvendes lokale og systemiske antifibrinolytiske midler og fibrinlim. En strengt skånsom kost og kolde drikke anbefales.

Behandling af nyreblødning

Den hæmostatiske virkning udføres, indtil makrohæmaturien er lindret, ved en dosis på 40 IE/kg pr. administration. Det ønskede faktorniveau er 40 %. Derudover ordineres en kort kur med prednisolon oralt med en dosis på 1 mg/kg pr. dag med efterfølgende hurtig seponering.

Brug af aminocapronsyre hos patienter med nyreblødning er kontraindiceret på grund af risikoen for renal glomerulær trombose.

Gastrointestinal blødning

Ved gastrointestinal blødning er endoskopisk undersøgelse indiceret for at afklare årsag og kilde til blødningen. Det ønskede faktorniveau er 60-80%. Aktiv brug af fibrinolysehæmmere er nødvendig, såvel som behandling, der er generelt accepteret for erosive og ulcerøse sygdomme i mave og tarm.

Livstruende blødninger, herunder hjerneblødning, og omfattende kirurgiske indgreb kræver administration af CFS med en hastighed på 50-100 IE/kg 1-2 gange dagligt, indtil tegnene på blødning er ophørt, og efterfølgende vedligeholdelsesbehandling med mindre doser, indtil såret heler. Kontinuerlig infusion af CFS med en dosis på 2 IE/kg i timen sikrer et konstant niveau på mindst 50% af normen. Derudover er brugen af fibrinolysehæmmere indiceret. Efterfølgende udføres hæmostatisk virkning i henhold til det forebyggende behandlingsregime i 6 måneder.

Ved fravær af CFS anvendes blodkoagulationsfaktor VIII (kryopræcipitat), FFP og KNP (indeholder faktor IX).

Den gennemsnitlige aktivitet af 1 dosis blodkoagulationsfaktor VIII (kryopræcipitat) er 75 IE. Lægemidlet opretholder niveauet af faktor VIII inden for 20-40%, hvilket er tilstrækkeligt til kirurgiske indgreb. Det administreres langsomt intravenøst via en jetstrøm i en dosis på 30-40 enheder/kg efter 8, 12, 24 timer, afhængigt af det ønskede niveau og blødningstype. 1 enhed/kg af lægemidlet øger faktorniveauet med 1%.

Hvis det er umuligt at behandle patienter med hæmofili B med faktor IX-koncentrat, anvendes KNP med en hastighed på 20-30 ml/kg pr. dag fordelt på 2 doser, indtil tilstanden stabiliserer sig, og hvis dette ikke er muligt, anvendes FFP. 1 dosis FFP/KNP indeholder i gennemsnit 50-100 IE faktor IX. FFP/KNP administreres med en hastighed på 1 dosis pr. 10 kg af patientens vægt.

Objektive begrænsninger ved brug af blodkoagulationsfaktor VIII (kryopræcipitat), FFP og KNP:

• ikke-standardisering og ubetydelig hæmostatisk effekt (fører til artropati med begrænset bevægelighed fra barndommen og senere til tidlig invaliditet);
• lav oprensning af lægemidler og mangel på antiviral inaktivering (derfor har 50-60% af patienter med hæmofili positive markører for hepatitis C, 7% er permanente bærere af hepatitis B-virus;
• høj frekvens af allergiske reaktioner og transfusionsreaktioner;
• risikoen for overbelastning af kredsløbet på grund af introduktionen af store mængder af disse midler med en minimal koncentration af koagulationsfaktorer i dem;
• immundæmpning;
• patienternes lave livskvalitet.

Hæmmende form for hæmofili

Forekomsten af cirkulerende antikoagulerende hæmmere, der tilhører immunoglobulin G-klassen, hos patienter med hæmofili komplicerer sygdomsforløbet. Hyppigheden af hæmofili-hæmmerformen varierer fra 7 til 12%, og ved meget svær hæmofili - op til 35%. Hæmmeren optræder oftest hos børn i alderen 7-10 år, men kan detekteres i alle aldre. Forekomsten af en hæmmer mod faktor VIII/IX forværrer sygdommens prognose: blødningen bliver kraftig, kombineret, og der udvikles svær artropati, hvilket fører til tidlig invaliditet. Varigheden af hæmmercirkulationen varierer fra flere måneder til flere år. Bestemmelse af en mulig hæmmer er obligatorisk for hver patient, både før behandlingsstart og under behandlingen, især i fravær af en effekt fra erstatningseffekten.

Tilstedeværelsen af inhibitoren i blodet bekræftes af Bethesda-testen. Måleværdien er Bethesda-enheden (BE). Jo højere koncentrationen af inhibitoren er i blodet, desto større er antallet af Bethesda-enheder (eller desto højere er Bethesda-titeren). En lav inhibitortiter anses for at være mindre end 10 U/ml, gennemsnitlig - fra 10 til 50 U/ml, høj - mere end 50 U/ml.

Behandling af patienter med inhibitorformer af hæmofili I

Øget behandlingseffekt hos patienter med lave inhibitortitre opnås ved at anvende høje doser af faktorkoncentrater. Dosis vælges empirisk for fuldstændigt at neutralisere inhibitoren, og derefter opretholdes koncentrationen af faktor VIII i patientens blod på et givet niveau i den nødvendige periode.

Ved livstruende blødning eller når kirurgisk indgreb er påkrævet, anvendes normalt porcin faktor VIII (Hyate-O), aktiveret protrombinkomplekspræparater: anti-inhibitorkoagulantkompleks (Feiba Team 4 Immuno) og (Autoplex), eptacog alpha [aktiveret] (NovoSeven). Porcin koagulationsfaktor anvendes, når titeren af inhibitorer i blodet er høj (fra 10 til 50 BE og højere). Hos 40% af patienterne opstår en inhibitor af porcin faktor VIII efter 1-2 ugers behandling. Behandlingen startes med en dosis på 100 IE/kg (2-3 gange dagligt i 5-7 dage), som øges om nødvendigt. Præmedicinering med hydrocortison er obligatorisk for at forebygge allergiske reaktioner og trombocytopeni.

Protrombinkomplekskoncentrater (PCC) og aktiverede protrombinkomplekskoncentrater (aPCC) giver hæmostasebypassing af faktor VIII/IX. De indeholder aktiverede faktorer VII og X, hvilket øger behandlingens effektivitet betydeligt. Antihæmmende koagulantkompleks (Feiba Tim 4 Immuno) administreres i en dosis på 40-50 IE/kg (maksimal enkeltdosis - 100 enheder/kg) hver 8.-12. time.

Eptacog alfa [aktiveret] (NovoSeven) danner et kompleks med vævsfaktor og aktiverer faktor IX eller X. Lægemidlet administreres hver 2. time. Doser fra 50 mcg/kg (ved en inhibitortiter på mindre end 10 VE/ml) og 100 mcg/kg (ved en titer på 10-50 VE/ml) til 200 mcg/kg (ved en titer på mere end 100 VE/ml). Antifibrinolytiske midler ordineres i kombination med det, såvel som med anti-inhibitorkoagulantkomplekset (Feiba Team 4 Immuno). Overskridelse af doserne af anti-inhibitorkoagulantkomplekset (Feiba Team 4 Immuno) og eptacog alfa [aktiveret] (NovoSeven) fører til trombotiske bivirkninger.

I den komplekse behandling af inhibitorformer af hæmofili kan plasmaferese anvendes. Efter at inhibitoren er fjernet, administreres patienten 10.000-15.000 IE koagulationsfaktor VIII-koncentrat. Forskellige typer immunsuppression anvendes: kortikosteroider, immunsuppressive midler.

Udvikling af immunologisk tolerance i henhold til Bonn-protokollen

I den første periode administreres blodkoagulationsfaktor VIII med 100 IE/kg og et anti-inhibitorkoagulantkompleks (Feiba Tim 4 Immuno) med 40-60 IE/kg 2 gange dagligt, indtil inhibitoren er reduceret til 1 IE/ml.

I den anden periode administreres blodkoagulationsfaktor VIII med 150 IE/kg 2 gange dagligt, indtil hæmmeren forsvinder helt. Derefter vender de fleste patienter tilbage til profylaktisk behandling.

Højdosisbehandling i henhold til Malmö-protokollen

Behandling ordineres til patienter med en inhibitortiter på mere end 10 VE/kg. Ekstrakorporal absorption af antistoffer udføres med samtidig administration af cyclophosphamid (cyclophosphamid) (12-15 mg/kg intravenøst i løbet af de første to dage, og derefter administreres 2-3 mg/kg oralt fra 3. til 10. dag). Den initiale dosis af koagulationsfaktor VIII beregnes således, at den inhibitor, der er tilbage i kredsløbet, fuldstændigt neutraliseres og niveauet af koagulationsfaktor VIII øges med mere end 40%. Derefter administreres koagulationsfaktor VIII igen 2-3 gange dagligt, så dens niveau i blodet forbliver inden for 30-80%. Derudover administreres patienten umiddelbart efter den første anvendelse af koagulationsfaktor VIII normalt humant immunoglobulin G intravenøst i en dosis på 2,5-5 g i løbet af den første dag eller 0,4 g/kg pr. dag i 5 dage.

Behandling med mellemdoser af faktor VIII-præparater involverer daglig administration af en dosis på 50 IE/kg.

Brugen af lave doser af blodkoagulationsfaktor VIII involverer initial administration af en høj dosis for at neutralisere inhibitoren. Derefter administreres faktoren med 25 IE/kg hver 12. time i 1-2 uger dagligt, derefter hver anden dag. Protokollen anvendes til livstruende blødninger og kirurgiske indgreb.

Komplikationer ved substitutionsbehandling

Fremkomsten af en hæmmer af mangelfaktorer i blodet, udvikling af trombocytopeni, hæmolytisk anæmi og sekundært reumatoid syndrom. Komplikationer omfatter også infektion med hepatitis B- og C-virus, HIV, parvavirus B19 og cytomegalovirus.

Praktiske anbefalinger til patienter med hæmofili

• Patienter og deres familiemedlemmer bør modtage specialiseret lægehjælp på hæmofilibehandlingscentre, hvor de trænes i intravenøs injektion og det grundlæggende i erstatningsterapi.
• Opdragelsen af børn er normal, den eneste forskel er, at det fra den tidlige barndom er nødvendigt at undgå skader (læg puder omkring krybben, giv ikke legetøj med skarpe hjørner osv.).
• Kun ikke-kontaktsportsgrene, såsom svømning, er tilladt.
• Forebyggende tandhygiejne udføres regelmæssigt.
• Patienterne vaccineres mod viral hepatitis B og A.
• Kirurgiske indgreb, tandudtrækninger, profylaktiske vaccinationer og eventuelle intramuskulære injektioner udføres kun efter tilstrækkelig erstatningsbehandling.
• NSAID'er kan kun anvendes under strenge indikationer, kun i tilfælde af hæmofil artropati og forværring af kronisk synovitis. Det er nødvendigt at undgå at tage blodfortyndende midler og antikoagulantia.
• Før kirurgiske indgreb, og hvis behandlingen er ineffektiv, screenes patienterne for tilstedeværelsen af en inhibitor mod faktor VIII eller IX.
• To gange om året testes patienterne for markører for viral hepatitis B og C samt HIV, og der udføres en biokemisk blodprøve med leverfunktionstest.
• En gang om året gennemgår patienterne en lægeundersøgelse.
• De registrerer et handicap som barn.

Det anslåede årlige behov for den mangelfulde blodkoagulationsfaktor for én patient med hæmofili anses for at være 30.000 IE. Det er også muligt at beregne behovet for antihæmofile lægemidler afhængigt af befolkningsstørrelsen: 2 IE faktor pr. indbygger pr. år eller 8.500 doser blodkoagulationsfaktor VIII (kryopræcipitat) pr. 1 million indbyggere pr. år.

Komplikationer ved hæmostatisk behandling og forebyggelse af hæmofili. Hos patienter med svær hæmofili kan der ved multiple infusioner af faktor VIII-koncentrater produceres neutraliserende antistoffer mod det (påvises i 10-20% af tilfældene), hvilket manifesterer sig ved lav aktivitet af faktor VIII i blodet, på trods af at det erstattes med store doser. Lignende hæmmende faktorer kan produceres mod koagulationsfaktor IX ved svær hæmofili B.

Tilstedeværelsen af inhibitorer bør mistænkes hos patienter, hvor substitutionsbehandling ikke giver en hæmostatisk effekt, og niveauet af den administrerede faktor i blodet fortsat er lavt. Titeren af inhibitoren i blodet bestemmes indirekte ud fra den beregning, at 1 enhed/kg af inhibitoren neutraliserer 1% af koagulationsfaktoren. Diagnosen af inhibitorformen af hæmofili bekræftes i fravær af en forkortelse af rekalcifikationstiden for patientens plasma, hvortil plasma fra en rask person blev tilsat.

For at forebygge hæmmende former for hæmofili anvendes forskellige behandlingsregimer: højdosisbehandling med faktor VIII-koncentrater i kombination med immundæmpning, brug af mellemstore eller lave doser.

Risiko for infektion af patienten med hepatitis B eller HIV. De sikreste er oprensede monoklonale rekombinante koncentrater af faktor VIII; det farligste er kryopræcipitat, som fremstilles af en blanding af plasma fra hundredvis (op til 2000) donorer. Følgende symptomer er typiske for AIDS hos børn: hepatosplenomegali, lymfadenopati, vægttab, feber; uforklarlig interstitiel lungebetændelse; vedvarende bakterieinfektioner (otitis, meningitis, sepsis); pneumocystis, sjældnere cytomegalovirusinfektion, toxoplasmose, candidiasis; uforklarlige progressive neurologiske symptomer; autoimmun trombocytopeni, neutropeni, anæmi.

Immunkompleks og autoimmune komplikationer. Ved langvarig substitutionsbehandling med antihæmofile lægemidler i store doser er udvikling af leddegigt, glomerulonefritis, amyloidose og andre patoimmune sygdomme mulig.

Isoimmune komplikationer. Risikoen for hæmolyse opstår, når patienter med hæmofili med blodgrupperne A(II), B(III), AB(IV) får administreret kryopræcipitat udvundet fra plasma fra hundredvis af donorer.

Indikationer for akut indlæggelse: blødning fra mundhulen (bid i tungen, rivning af frenulum, tandudtrækning); hæmatomer i hoved, nakke, mundhule; hovedpine forbundet med traumer og tiltagende over tid; store hæmatomer i knæet og andre store led; mistanke om retroperitoneale hæmatomer; gastrointestinal blødning.

Forebyggelse af blødning hos patienter med hæmofili: rettidig administration af tilstrækkelig erstatningshæmostatisk behandling; forebyggelse af skader, samtidig med at tilstrækkelig fysisk aktivitet sikres; forebyggelse af infektionssygdomme; oral eller intravenøs administration af lægemidler; intramuskulære injektioner er udelukket (subkutan injektion på op til 2 ml er acceptabel); administration af gammaglobulin under beskyttelse af antihæmofil globulin; udelukkelse af acetylsalicylsyre; erstatning med paracetamol; tandhygiejne og styrkelse af tandkød.

Prognosen for hæmofili er ugunstig i tilfælde af rygmarvs- eller nyreblødning med blokering af urinvejene og udvikling af akut nyresvigt og tvivlsom i tilfælde af hjerneblødning.

Omfanget af rehabiliteringen: en komplet kost beriget med vitaminer; et regime med rimelige begrænsninger af fysisk aktivitet; forebyggelse af skader; fritagelse for idræt og arbejdslektioner; sanering af foci med kronisk infektion og rettidig tandrensning; udelukkelse af vaccinationer og indtagelse af acetylsalicylsyre; i tilfælde af hæmartrose - kirurgisk og fysioterapeutisk behandling; terapeutisk træning, massage og alle former for hardwarerehabilitering; træning af forældre i teknikken til akut intravenøs administration af hæmostatiske lægemidler i tilfælde af skader og opståen af hæmoragisk syndrom; spabehandling; optimering af livskvalitet, familiepsykoterapi og karrierevejledning.

Ambulant observation. Udføres i fællesskab af en hæmatolog fra et specialiseret center og en lokal børnelæge. Barnet er fritaget for vaccinationer og idrætsundervisning i skolen på grund af risikoen for skader. Samtidig er fysisk aktivitet indiceret for en patient med hæmofili, da det øger niveauet af faktor VIII. Et sygt barns ernæring adskiller sig ikke fra raske børns ernæring. Af lægeurterne er afkog af oregano og berusende harelæbe (lagochilus) indiceret. Ved forkølelse bør aspirin eller indomethacin ikke ordineres (acetaminophen foretrækkes). Cupping er kontraindiceret, da de kan fremkalde forekomsten af lungeblødninger.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]