Hvad udløser juvenil reumatoid artritis?

Juvenil leddegigt blev første gang beskrevet i slutningen af forrige århundrede af to berømte børnelæger: englænderen Still og franskmanden Shaffar. I de følgende årtier blev denne sygdom i litteraturen omtalt som Still-Shaffars sygdom.

Symptomkomplekset ved juvenil kronisk gigt omfattede: symmetrisk ledskade, dannelse af deformiteter, kontrakturer og ankylose; udvikling af anæmi, forstørrelse af lymfeknuder, lever og milt, undertiden tilstedeværelse af feber og perikarditis. Efterfølgende, i 30'erne og 40'erne af det forrige århundrede, afslørede talrige observationer og beskrivelser af Stills syndrom mange fællestræk mellem leddegigt hos voksne og børn, både i kliniske manifestationer og i sygdomsforløbets art. Imidlertid adskilte leddegigt hos børn sig stadig fra sygdommen med samme navn hos voksne. I denne henseende foreslog to amerikanske forskere, Koss og Boots, i 1946 udtrykket "juvenil (adolescent) leddegigt". Den nosologiske adskillelse mellem juvenil leddegigt og leddegigt hos voksne blev efterfølgende bekræftet af immunogenetiske undersøgelser.

Årsagen til juvenil leddegigt er ikke tilstrækkeligt undersøgt hidtil. Det er dog kendt, at juvenil leddegigt er en sygdom med en polygen arveform. Arvelighed og miljøfaktorer spiller ind i dens udvikling.

At opdage mange ætiologiske faktorer. De mest almindelige blandt dem er viral eller blandet bakteriel-viral infektion, ledskader, solindstråling eller hypotermi, vaccinationer, især på baggrund af eller umiddelbart efter en akut respiratorisk virusinfektion eller bakteriel infektion.

Gigt forårsaget af akut virusinfektion heler normalt fuldstændigt og af sig selv. Infektionens mulige rolle kan indirekte bekræftes af, at kronisk gigt er mest typisk for børn med forskellige typer immundefekttilstande (med selektiv IgA-mangel, hypogammaglobulinæmi, mangel på komplementets C-2-komponent). I dette tilfælde er infektion ikke en direkte årsag til gigt, men har betydningen af en udløsende faktor i den autoimmune proces. Der er fundet en sammenhæng mellem sygdommens debut og tidligere ARVI med forebyggende vaccination mod mæslinger, røde hunde og fåresyge. Interessant nok observeres debut af juvenil leddegigt efter vaccination mod fåresyge oftere hos piger. Der er kendte tilfælde, hvor juvenil leddegigt manifesterer sig efter vaccination mod hepatitis B. Udviklingen af juvenil leddegigt er også forbundet med infektion med influenzavirus A2H2N2 peripartum, såvel som infektion med parvovirus B19.

Rollen af tarminfektioner, mycoplasma og beta-hæmolytisk streptokokker i udviklingen af juvenil leddegigt er ikke anerkendt af de fleste reumatologer. Det er dog kendt, at disse infektioner er årsagen til reaktiv artritis, og at kun nogle patienter med reaktiv artritis ender med fuldstændig helbredelse. Dette sygdomsforløb er hovedsageligt karakteristisk for post-yersiniose reaktiv artritis og reaktiv artritis forbundet med campylobacter-infektion. Det er kendt, at de fleste patienter efter reaktiv artritis efterfølgende kan have tilbagevendende oligoartritis, og nogle udvikler kronisk artritis, der transformeres til juvenil spondyloartritis, juvenil leddegigt og endda psoriasisartropati (PSA). Dette afhænger af den ætiologiske faktor for reaktiv artritis og makroorganismens immunologiske karakteristika, især tilstedeværelsen af HLA B27-antigenet.

Forholdet mellem juvenil leddegigt og klamydial infektion er ikke tidligere blevet undersøgt. Der er dog i øjeblikket en stigning i prævalensen af klamydial infektion på verdensplan, og prævalensen af gigt af klamydial ætiologi blandt al reaktiv gigt. Det følger heraf, at klamydial infektions rolle i udviklingen og vedligeholdelsen af kronisk inflammation i leddene hos børn med juvenil leddegigt kræver en dybdegående undersøgelse. Ifølge vores data er omkring 80 % af patienter med juvenil leddegigt inficeret med klamydia (primært Cl. pneumoniae).

Børn med juvenil leddegigt har en forhøjet titer af antistoffer mod bakterielle peptidglykaner, hvilket indirekte kan indikere en rolle af bakteriel infektion i udviklingen af denne sygdom. Der er også tegn på en sammenhæng mellem juvenil leddegigt og infektion forårsaget af Mycoplasma pneumoniae.

Arvelig prædisposition for juvenil leddegigt bekræftes af familietilfælde af denne sygdom, studier af tvillingepar og immunogenetiske data.

Der findes en stor mængde information i verdenslitteraturen om sammenhængen mellem histokompatibilitetsantigener og juvenil leddegigt generelt og med individuelle former og varianter af sygdommen. Immunogenetiske markører for risikoen for at udvikle juvenil leddegigt og beskyttende histokompatibilitetsantigener er blevet identificeret, og disse findes hos patienter med juvenil leddegigt betydeligt sjældnere end i befolkningen. Immunogenetiske undersøgelser har bekræftet de grundlæggende forskelle mellem juvenil leddegigt og leddegigt hos voksne. De hyppigst nævnte markører for risikoen for at udvikle juvenil leddegigt er A2-, B27-, B35-, DR5- og DR8-antigener. Ifølge litteraturen har DR2-antigenet en beskyttende effekt.

Der findes en række hypoteser, der forklarer forholdet mellem infektiøse faktorer og histokompatibilitetsantigener med udviklingen af reumatiske sygdomme. Den mest almindelige er hypotesen om antigenefterligning.

Reaktiv arthritis og Bechterews sygdom passer højst sandsynligt til denne model. Det er kendt, at strukturen af HLA-B27-antigenet ligner nogle proteiner i cellemembranen hos en række mikroorganismer. Kryds-serologisk reaktivitet er blevet påvist mellem HLA-B27 og klamydia, yersinia, salmonella, mycoplasma, campylobacter, som er årsagen til reaktiv arthritis og Reiters syndrom, samt med Klebsiella, som tilskrives en mulig ætiologisk rolle i udviklingen af ankyloserende spondylitis. I tilfælde af infektion med disse mikroorganismer begynder immunsystemet hos HLA-B27-bæreren at producere antistoffer, der krydsreagerer med kroppens egne celler, der udtrykker et tilstrækkeligt stort antal HLA-B27-molekyler. Antistoffer produceret som reaktion på infektiøse antigener bliver til antistoffer med yderligere udvikling af en autoimmun inflammatorisk proces.

Ved krydsreaktion er det også muligt, at genkendelsen af fremmede mikroorganismer kan være forringet, med efterfølgende udvikling af en langvarig, vedvarende kronisk infektion. Som følge heraf forværres den indledende defekt i immunresponset yderligere.

Viral infektions rolle i udviklingen af kronisk gigt er mindre klar.

Det er kendt, at mere end 17 vira er i stand til at forårsage en infektion ledsaget af akut gigt (herunder røde hunde, hepatitis, Epstein-Barr, Coxsackie-virus osv.).

Viruss ætiologiske rolle i udviklingen af kronisk gigt er ikke blevet bevist. Imidlertid antages den mulige rolle af Coxsackie-, Epstein-Barr- og parvovirus i udviklingen af primær kronisk virusinfektion på baggrund af immunologiske defekter. Den artritogene effekt af virusinfektion er i dette tilfælde hypotetisk forbundet med klasse II histokompatibilitetsantigener, som præsenterer fremmede antigener, vira, for immunsystemet. Som et resultat af interaktionen mellem dets HLA-receptor og et viralt antigen dannes der imidlertid et neoantigen, som genkendes af immunsystemet som fremmed. Som følge heraf udvikles en autoimmun reaktion på dets eget, modificerede HLA. Denne mekanisme for forholdet mellem histokompatibilitetsantigener og en prædisponering for sygdomme betegnes som hypotesen om modifikation af HLA-antigener.

Arvelig prædisposition for juvenil leddegigt bekræftes af familietilfælde af denne sygdom, resultaterne af en undersøgelse af tvillingepar og immunogenetiske data. De hyppigst anvendte markører for risikoen for at udvikle juvenil leddegigt er antigenerne A2, B27 og sjældnere B35, DR5, DR8.