Hormonrefraktær prostatakræft - Behandling

Hormonrefraktær prostatakræft er en heterogen sygdom, der omfatter flere undergrupper af patienter med forskellig gennemsnitlig forventet levetid.

Omtrentlig forventet levetid for patienter med hormonrefraktær prostatakræft afhængigt af det kliniske billede

Klinisk billede	Patientens forventede levetid
Asymptomatisk PSA-forhøjelse
Ingen metastaser Minimumsmetastaser Et stort antal metastaser	24-27 måneder 16-18 måneder 9-12 måneder
Symptomatisk stigning i PSA
Minimumsmetastaser Et stort antal metastaser	14-16 måneder 9-12 måneder

Et stort antal termer er blevet brugt til at definere prostatakræft, der progredierer efter initialt effektiv behandling. Det er dog nødvendigt at skelne mellem androgenuafhængig, men hormonfølsom prostatakræft og ægte hormonrefraktær prostatakræft. I førstnævnte tilfælde har sekundære hormonelle manipulationer (seponering af antiandrogener, østrogener, glukokortikoider) normalt en anden effekt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Kriterier for hormonrefraktær prostatakræft

• Kastrationsniveau af testosteron i serum.
• To eller flere resultater med et PSA-niveau 50 % over nadir i tre på hinanden følgende tests med et interval på 2 uger.
• Seponering af antiandrogener i mindst 4 uger (nødvendigt for at bekræfte diagnosen hormonrefraktær prostatakræft).
• Forhøjet PSA trods sekundær hormonel manipulation (nødvendigt for at bekræfte diagnosen hormonrefraktær prostatakræft).
• Progression af metastaser i knogler eller blødt væv.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Evaluering af effektiviteten af behandling af patienter med hormonrefraktær prostatakræft

Selvom der ikke er en fuldstændig forståelse af, hvordan behandling påvirker PSA-niveauer, er denne markør en af de vigtigste indikatorer for patientens overlevelse. PSA-niveauer bør vurderes i forbindelse med kliniske data.

Således forudbestemmer et langvarigt (op til 8 uger) fald i mængden af PSA på mere end 50% under behandlingen som regel en betydeligt længere forventet levetid for patienterne.

Hos patienter med symptomatiske metastatiske knoglelæsioner kan et fald i smerteintensitet eller dets fuldstændige forsvinden tjene som parametre til vurdering af behandlingens effektivitet.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Androgenblokade hos patienter med hormonrefraktær prostatakræft

Progression af prostatakræft på baggrund af kastration betyder sygdommens overgang til en androgenrefraktær form. Før denne diagnose stilles, er det dog nødvendigt at sikre sig, at niveauet af testosteron i blodet svarer til kastrationsniveauet (mindre end 50 ng/dl).

Selvom prostatakræft er gået over i en hormonrefraktær form, skal androgenblokaden opretholdes. Dataene om, at opretholdelse af androgenblokade forlænger patienters levetid, er modstridende, men de fleste forskere er enige om dens nødvendighed.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Andenlinje hormonbehandling

For patienter med progression af prostatakræft på baggrund af androgenblokade er følgende terapeutiske muligheder mulige: seponering af antiandrogener, tilføjelse af antiandrogener til behandlingen, behandling med østrogener, adrenolytika og andre nye lægemidler, der i øjeblikket undersøges.

Uanset det initiale valg af hormonbehandling (medicinsk/kirurgisk kastration eller ionoterapi med antiandrogener), er det nødvendigt at skabe maksimal androgenblokade ved at tilføje henholdsvis antiandrogener eller LHRH-analoger til behandlingsregimet.

Hvis antiandrogenet flutamil i fremtiden anvendes til behandling af en patient, kan det erstattes med bicalutamid i en dosis på 150 mg, hvis effekt ses hos 25-40% af patienterne.

En obligatorisk betingelse for at påbegynde andenlinjebehandling med hormonbehandling er at bestemme mængden af testosteron i blodet og opretholde den på kastrationsniveauet.

I tilfælde af yderligere progression af sygdommen er en af de terapeutiske muligheder seponering af antiandrogen medicin. I dette tilfælde forekommer antiandrogen abstinenssyndrom (et fald i PSA-niveauet på mere end 50%) hos omkring en tredjedel af patienter med hormonrefraktær prostatakræft inden for 4-6 uger efter seponering af medicinen. Effektens varighed overstiger som regel ikke 4 måneder.

I betragtning af at omkring 10% af cirkulerende androgener syntetiseres af binyrerne, kan deres fjernelse fra blodet (bilateral adrenalektomi, lægemiddelablation) stoppe progressionen af hormonrefraktær prostatakræft, da nogle tumorceller som regel bevarer hormonel følsomhed. For at opnå dette mål anvendes ketoconazol og glukokortikoider; respons på behandling med disse lægemidler forekommer i gennemsnit hos 25% af patienterne (varighed ca. 4 måneder).

Som andenlinjebehandling er det også muligt at anvende høje doser østrogener, hvis effekt formodentlig opnås gennem en direkte cytotoksisk effekt på tumorceller. Den kliniske effekt, der opnås hos gennemsnitligt 40% af patienterne, ledsages ofte af komplikationer fra det kardiovaskulære system (dyb venetrombose i underekstremiteterne, myokardieinfarkt).

Ikke-hormonel behandling (cytotoksiske lægemidler)

I øjeblikket anvendes adskillige kemoterapiregimer til behandling af prostatakræft hos patienter med hormonrefraktær sygdom. Behandlingsregimer med docetaxel er lidt mere effektive (baseret på analysen af patientoverlevelse) sammenlignet med mitoxantron og kombinationer af sidstnævnte med prednisolon. Sværhedsgraden af bivirkninger varierer generelt ikke ved anvendelse af forskellige regimer. Den gennemsnitlige overlevelsestid for patienter behandlet med docetaxel er 15,6-18,9 måneder. Administrationstiden for kemoterapeutiske lægemidler bestemmes normalt individuelt; den potentielle fordel ved brug af kemoterapeutiske midler og mulige bivirkninger bør diskuteres med hver patient.

En af de mest effektive terapeutiske behandlinger på nuværende tidspunkt er brugen af docetaxel i en dosis på 75 mg/m2 hver 3. uge. Ved brug af docetaxel opstår der normalt bivirkninger: myelosuppression, ødem, træthed, neurotoksicitet, leverdysfunktion.

Før behandling kræves en dobbelt bekræftelse af den progressive stigning i PSA-niveauet på baggrund af hormonbehandlingen. For en korrekt fortolkning af effektiviteten af cytotoksisk behandling bør PSA-niveauet før behandlingsstart være mere end 5 ng/ml.

Kombinationer af docetaxel og calcitriol undersøges i øjeblikket, såvel som alternative kemoterapiregimer med pegyleret doxorubicin, estramustin, cisplatin, carboplatin og andre midler med opmuntrende resultater.