Hepatotoksicitet af paracetamol

Hos voksne udvikles levernekrose efter indtagelse af mindst 7,5-10 g af lægemidlet, men den faktiske dosis af lægemidlet er vanskelig at estimere, da opkastning udvikler sig hurtigt, og anamnesedata er upålidelige.

Alkohol øger, ved at inducere enzymer, paracetamols hepatotoksicitet, således at der hos patienter med alkoholisme kan udvikles leverskade ved et dagligt indtag på kun 4-8 g af lægemidlet, og i tilfælde af samtidig leversygdom - ved en endnu mindre dosis.

Paracetamols polære metabolit binder sig overvejende til glutathion i leveren. Når glutathionreserverne er udtømte, arylerer paracetamolmetabolitten nukleofile makromolekyler, der er essentielle for hepatocytfunktionen, hvilket forårsager levernekrose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Symptomer

Kvalme og opkastning opstår inden for få timer efter indtagelse af en toksisk dosis paracetamol. Bevidstheden er ikke nedsat. Der ses en tydelig forbedring efter ca. 48 timer; derefter, omkring den 3. eller 4. dag, forværres patientens tilstand, leversmerter og gulsot opstår. Transaminaseaktiviteten stiger, og protrombinniveauet falder. I mere alvorlige tilfælde forværres tilstanden hurtigt med udvikling af akut levernekrose. Uden behandling udvikles akut tubulær nekrose i 25-30% af tilfældene. Der observeres signifikant hypoglykæmi og myokardieskade.

Histologiske forandringer i leveren

Histologisk undersøgelse afslører zone 3-nekrose, tegn på fedtdegeneration og en mindre inflammatorisk reaktion. Massiv kollagennedbrydning kan observeres, men det fører ikke til cirrose.

Kronisk skade

Langvarig (ca. 1 år) brug af paracetamol (3-4 g/dag) kan føre til kronisk leverskade. Samtidige leversygdomme og alkoholisme øger paracetamols skadelige virkning.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandling

Der udføres maveskylning. Patienten indlægges. Da tegn på levernekrose optræder sent, bør klinisk forbedring ikke danne grundlag for en gunstig prognose.

Tvungen diurese og hæmodialyse øger ikke udskillelsen af paracetamol og dets metabolitter, der allerede er bundet til vævsproteiner.

Behandlingen sigter mod at genoprette glutathionreserver i hepatocytter. Desværre trænger glutathion dårligt ind i levercellerne. Derfor anvendes glutathionforløbere og stoffer med lignende virkninger. Behandlingen vurderes ud fra koncentrationen af paracetamol i plasma. Denne koncentration er afbildet på en semi-logaritmisk skala af koncentration versus tid og betragtes i forhold til segmentet af den rette linje, der forbinder de punkter, der svarer til 200 μg/ml efter 4 timer og 60 μg/ml efter 12 timer. Hvis patientens paracetamolkoncentration er under dette segment, er leverskaden mild, og behandling er muligvis ikke nødvendig.

Når det administreres intravenøst, hydrolyseres acetylcystein (mukomist, parvolex) hurtigt til cystein. Det administreres i en dosis på 150 mg/kg i 200 ml 5% glukoseopløsning i 15 minutter, derefter 50 mg/kg i 500 ml 5% glukoseopløsning i 4 timer og

100 mg/kg i 1 l 5% glukoseopløsning i de næste 16 timer (total dosis 300 mg/kg i 20 timer). Denne behandling gives til alle patienter med leverskade forårsaget af paracetamol, selvom der er gået mere end 15 timer siden administrationen. Den kan også være nyttig ved andre former for FPN.

Brugen af N-acetylcystein inden for 16 timer efter indtagelse af lægemidlet er så effektiv, at leverskader fra paracetamolforgiftning nu er sjældne.

I tilfælde af et fulminant forløb kan en levertransplantation være nødvendig. Overlevelsen er god, så psykologisk rehabilitering er ikke vanskelig at gennemføre.

Vejrudsigt

Blandt alle patienter indlagt på det almindelige hospital var dødeligheden 3,5 %. Sen indlæggelse, koma, øget fysioterapi, metabolisk acidose og nedsat nyrefunktion forværrer prognosen.

Sværhedsgraden af lægemiddelinduceret skade kan vurderes ved hjælp af nomogrammer, der tager højde for koncentrationen af paracetamol i blodet og tiden efter indtagelse af lægemidlet. Døden indtræffer på 4.-18. dag.

Hjerte-lunge- og nyresvigt, som ofte ses hos ældre mennesker, øger risikoen for leverskade, selv efter indtagelse af moderate doser paracetamol.

[ 17 ]