Hæmatopoietiske stamceller af knoglemarv og knoglemarvstransplantation

Cellular transplantation begyndte ikke med derivaterne af embryonale stamceller, men med transplantationen af knoglemarvsceller. De første undersøgelser af eksperimentel knoglemarvstransplantation næsten 50 år siden begyndte med en analyse af dyr overlevelse i deres samlede bestråling efterfulgt af infusion af hæmatopoietiske knoglemarvsceller. I klinikken, undersøgte effektiviteten af syngene knoglemarvstransplantation til behandling af refraktær akut leukæmi og radiokemoterapi blev først testet i stor skala, patienter med akutte former for leukæmi, der gennemgik knoglemarvstransplantation fra en HLA-identisk beslægtede donorer. Selv da i syv tilfælde af akut myeloid og seks - akut lymfoblastisk leukæmi som følge af knoglemarvstransplantation allograft opnået fuldstændig remission, som varede i 4,5 år uden vedligeholdelsesbehandling. Hos seks patienter med akut myeloblastisk leukæmi overstiger varigheden af sygdomsfri overlevelse efter en knoglemarvstransplantation over 10 år.

Efterfølgende blev en retrospektiv analyse af resultaterne af knoglemarv allotransplantation udført gentagne gange. I en undersøgelse fra University of California Los Angeles sammenlignede effekten af knoglemarven allografting og behandling med høje doser af cytosinarabinosid i akut myeloid leukæmi i remission I (alder af patienter mellem 15 og 45 år). Efter bone marrow allotransplantation blev en lavere tilbagefaldshastighed (40% versus 71%) noteret, men der var ingen signifikante intergroupforskelle i sygdomsfri og samlet overlevelse. Det blev senere fundet ud af, at sygdomsfasen på tidspunktet for knoglemarvstransplantation er et af de kritiske tegn, der bestemmer overlevelse efter transplantation. I undersøgelser af canadiske forskere har det vist sig, at knoglemarvstransplantation i den kroniske fase giver meget bedre resultater end under accelerationer eller med en blastkrise af kronisk myelogen leukæmi.

I en prospektiv, randomiseret undersøgelse J. Reiffers et al (1989) første demonstrative fordele knoglemarv før behandling allotransplantation hemoblastoses opnåedes kun med kemoterapeutiske lægemidler - tridtsatimesyachnaya PFS var 4 gange højere efter transplantationspatienter allogen knoglemarvstransplantation. Derefter blev data præsenteret på langvarig remission i 50% af patienter med akut myeloid leukæmi som følge af knoglemarvstransplantation allotransplantation, der tidligere var resistente over for mindst 2 cyklusser af induktion kemoterapi.

På samme tid var i næsten alle undersøgelser resultaterne af knoglemarv allotransplantation under kronisk krise af kronisk myelogen leukæmi negativ. Hos disse patienter tilbagefald overlevelse efter knoglemarvstransplantation allograft hurtigt og progressivt mindre og udgør i 100 dage, 1 år, og 3 år henholdsvis 43, 18 og 11%, hvorimod sandsynligheden for tilbagefald inden for 2 år og nåede 73%. Ikke desto mindre giver knoglemarv allotransplantation patienten, om end lille, men chancerne for livet, mens selv kombineret kemoterapi er fuldstændig ude af stand til at give patienterne langsigtet overlevelse i denne kategori. Senere blev det vist, at i nogle tilfælde ved at udføre kemoterapi med kronisk myelogen leukæmi i den blast-krise fase af lymfoid typen, kan en kortvarig remission opnås. Hvis i løbet af denne periode at udføre en allogen knoglemarvstransplantation, øges sandsynligheden for overlevelse efter transplantation til 44%.

En undersøgelse af faktorer, der påvirker overlevelse og hyppigheden af tilbagefald hos patienter med kronisk myeloid leukæmi efter transplantation af allogen knoglemarv i kronisk fase, førte til den konklusion, at patientens alder under 30 år, gennemførelse af en knoglemarvstransplantation inden for 2 år efter diagnose, samt kvinder patientens køn og donor er forbundet med de bedste resultater. Med sådanne før transplantation karakteristika 6-8-års sygdomsfri overlevelse sats når 75-80%, og sandsynligheden for tilbagefald af sygdommen ikke overstiger 10-20%. Men i tilfælde af allotransplantat knoglemarv under accelerationsfasen af post-transplantation overlevelse af patienter dramatisk reduceret, skyldes både stigningen i hyppigheden af tilbagefald og med en stigning i dødeligheden på grund af ikke tilbagefald hemoblastosis.

Den næste ret store randomiserede prospektive undersøgelse blev udført i 1995 af EORTC- og GIMEMA-grupperne. Formålet med den sammenlignende analyse var resultaterne af knoglemarv allotransplantation og konsolidering af højdosis kemoterapi med cytosin-arabinosid og daunorubicin. Før knoglemarvstransplantation blev myeloablativ konditionering udført i to versioner: cyclophosphamid + total bestråling og busulfan + cyclophosphamid. Fire års tilbagevendenfri overlevelse efter knoglemarv-allografting var 55% efter autotransplantation - 48% efter højdosis kemoterapi - 30%. Risikoen for gentagelser var signifikant lavere efter knoglemarv allotransplantation - både i forhold til dets autotransplantation og i sammenligning med kemoterapi (henholdsvis 24, 41 og 57%). Pålidelige intergroupforskelle i samlet overlevelse var fraværende, da i alle tilfælde af tilbagefald efter kemoterapi blev intensiv anti-tilbagefaldsbehandling udført, og når remission II blev opnået, blev autotransplantation af knoglemarvsceller opnået.

Forbedring af metoder til hæmoblastosebehandling fortsatte. Papiret A. Mitus et al (1995) rapporterede resultatet af behandling af voksne patienter med akut myeloid leukæmi, som gennemgik remissionsinduktion og konsolidering af højdosis cytosinarabinosid, og derefter - autotransplantation eller allogen knoglemarvstransplantation. Uanset transplantationstypen var den fireårige recidivfri overlevelsesrate 62%. Hyppigheden af tilbagefald var signifikant højere hos patienter, der gennemgik autotransplantation af knoglemarv.

Gradvist udvidet og mulighederne for anti-tilbagefald behandling. En generalisering af resultaterne af adoptiv immunterapi med knoglemarv donor lymfocytter har vist sin høje effektivitet ved kronisk myelogen leukæmi. Anvendelsen af adoptiv immunterapi mod en baggrund af cytogenetisk tilbagefald ført til fuldstændig remission i 88% af patienterne, og efter infusion af knoglemarv donorlymfocytter på baggrund af fuldstændig remission af hæmatologisk tilbagefald blev induceret i 72% af patienterne. Sandsynligheden for fem års overlevelse i tilfælde af adoptivbehandling var henholdsvis 79 og 55%.

I et udvidet studie af den europæiske knoglemarvstransplantationsgruppe blev posttransplantationsdynamikken af onkohematologiske sygdomme efter knoglemarv allo- og autotransplantation undersøgt hos 1114 voksne patienter. Generelt var der en højere sygdomsfri overlevelsesrate og en lavere risiko for tilbagefald efter knoglemarv allotransplantation. Endvidere blev en dybtgående retrospektiv analyse af effektiviteten af auto- og allotransplantation af knoglemarvsceller i hæmoblastoser udført. Afhængigt af cytogenetiske lidelser i blastceller blev patienterne opdelt i grupper med lav, standard og høj risiko for tilbagefald. Den tilbagevendende fri overlevelse hos patienterne i de undersøgte grupper efter knoglemarv allotransplantation var henholdsvis 67, 57 og 29%. Efter autotransplantation af knoglemarv, udført hos patienter med standard- og højrisikogrupper, var den recidivfrie overlevelse mindre - 48 og 21%. På baggrund af de opnåede data blev knoglemarv allotransplantation i løbet af remissionstiden hos patienter med standard- og højrisikogrupper anset for passende. Samtidig anbefaler forfatteren hos patienter med en prognostisk gunstig karyotype knoglemarvstransplantation at udsætte indtil begyndelsen af tilbagefald I eller remission II.

Men resultaterne af allotransplantat knoglemarv i akut myeloid leukæmi remission er jeg kan ikke betragtes som tilfredsstillende. Sandsynligheden for en treårig sygdomsfri overlevelse efter transplantation på baggrund af ubehandlet tilbagefald Jeg er kun 29-30%, og II i remission - 22-26%. Da kan opnås remission med kemoterapi i højst 59% af patienter med akut myeloid leukæmi, er i stand til at udføre en knoglemarvstransplantation allotransplantat i tidlig tilbagefald I, da dette trin stadig kan øge overlevelsesprocenten. For at være i stand til at udføre knoglemarv allotransplantation ved det første tegn på tilbagefald, skal du udføre HLA-skrive alle de patienter, der opnåede remission fra I. Mindre knoglemarv allotransplantat bruges til at konsolidere remission jeg i akut lymfatisk leukæmi. Ikke desto mindre kan effektiviteten af knoglemarv allograft til voksne patienter med akut lymfoblastisk leukæmi i tilfælde af en høj risiko for tilbagefald i baggrunden af kemoterapi øge tre- og fem-års sygdomsfri overlevelse på op til 34 og 62%.

Selv i tilfælde af en sådan ekstremt negativ udførelsesform hemoblastosis som Ph-positiv akut lymfocytisk leukæmi, hvor varigheden af den inducerede fritagelse for mindre end et år, brug af knoglemarv allografting som konsolidering remission I bidrager forbedre behandlingsresultatet markant: Mulighed for en tre-års sygdomsfri overlevelse forøges til 60% , og tilbagefaldshastigheden reduceres til 9%. Derfor, i patienter med akut lymfoblastisk leukæmi, kendetegnet ved ugunstige prognostiske tegn, indebærer en høj risiko for tilbagefald, er det tilrådeligt at udføre allotransplantation af knoglemarv under remission I. Meget værre var resultaterne af en knoglemarvstransplantation allotransplantat i voksne patienter med akut lymfoblastisk leukæmi i remission II eller begyndende tilbagefald : tre- og femårige sygdomsfri overlevelse sats var mindre end 10%, og en gentagelse nåede 65%.

Med tidlig tilbagefald af akut lymfoblastisk leukæmi, opstod på den baggrund af den løbende vedligeholdelse kemoterapi eller kort tid efter deres fjernelse, skal patienten straks foretage allotransplantation af knoglemarv, uden den anden kemoterapi (for at reducere ophobning af blod i cytotoxiner). I tilfælde af tilbagefald af akut lymfoblastisk leukæmi efter en lang remission skal rettes I bestræbelser på at inducere remission II, som vil give mulighed for at øge effektiviteten af efterfølgende allotransplantat.

Forøg effektiviteten af allogen knoglemarvstransplantation ved at optimere klimaanlægsteknikker. I. Demidov et al (2003) som forberedelse til knoglemarvstransplantation hos patienter med leukæmi condition anvendte, baseret på den sekventielle anvendelse af busulfan 8 mg / kg, som er dybt nok myelosuppression. De data, der er opnået af forfatterne, tyder på, at brugen af busulfan sikrer en vellykket engraftment af donorbenmarg hos de fleste patienter med hæmoblastose. Manglende engraftment blev kun observeret i to tilfælde. I den første af disse var inkonsekvensen af transplantationen forbundet med et lille antal transfuserede hæmatopoietiske stamceller (1,2 x 108 / kg). I det andet tilfælde blev anti-HLA antistoffer detekteret i en høj titer. I alle patienter afhang dynamikken af transplantation engraftment først og fremmest af tumorvolumenets indledende volumen. Gradvis afvisning af transplantationen blev observeret i de tilfælde, hvor mere end 20% blastceller blev påvist i knoglemarv hos recipienten.

Fremkomsten af nye lægemidler, der har evnen til svær immunosuppression uden en signifikant depression af hæmatopoiese (fx fludarabin) kan øge den terapeutiske effektivitet af allogen knoglemarvstransplantation ved at reducere den tidlige letalitet, som ofte anvendes på grund af høj toksicitet før transplantation uddannelse regimer.

Det skal understreges, at effektiviteten af knoglemarv allografting stærkt begrænset udviklingen af et tilbagefald af leukæmi, især hos patienter med fremskreden sygdom (anden og efterfølgende remission af akut leukæmi, accelereret fase af kronisk myeloid leukæmi). I denne forbindelse er stor opmærksomhed på at finde de mest effektive behandlinger for efter transplantationen tilbagefald. Det første trin i behandlingen af tidlig tilbagefald i modtagere af allogen knoglemarvstransplantation i fravær af alvorlig reaktion "transplantat versus vært" - pludselig afbrydelse af immunosuppressiv terapi ved at eliminere cyclosporin A. I nogle patienter med kronisk myeloid leukæmi og akut blodkræftsygdomme annullering immunsuppression kan forbedre forløbet af sygdommen, som et udviklende "Graft versus host" -reaktionen stopper udviklingen af leukæmi. Men i de fleste tilfælde tilbagefald nødvendiggør et samlet billede af den umiddelbare cytostatisk terapi. En vigtig faktor ved bestemmelse af resultaterne af kemoterapi, er intervallet mellem BMT og begyndelsen hemoblastosis tilbagefald.

Det mest intensive forsøg på udryddelse af tumorklonen er den anden knoglemarvstransplantation, der er udført for leukæmis tilbagefald. I dette tilfælde er behandlingens succes imidlertid meget afhængig af tidsintervallet mellem den første knoglemarvstransplantation og udseendet af tegn på tilbagefald af sygdommen. Desuden er intensiteten af tidligere kemoterapi, sygdomsfasen og patientens generelle tilstand af stor betydning. Ved den anden knoglemarvstransplantation, der udføres mindre end et år efter den første, er der en høj dødelighed, der er direkte forbundet med transplantation. I dette tilfælde overstiger den treårige recidivfri overlevelsesrate ikke over 20%. Patienter med recidiverende efter syngene eller autolog knoglemarvstransplantation undertiden med held overføres anden allogen knoglemarvstransplantation fra HLA-identiske søskende, men i disse tilfælde er der alvorlige toksiske komplikationer forbundet med den konditionerende behandling.

I den forbindelse udviklet måder at håndtere recidiverende blodkræftsygdomme, baseret på brugen af adoptiv immunterapi. Ifølge kliniske undersøgelser H. Kolb et al (1990), i patienter med hæmatologiske tilbagefald af kronisk myeloid leukæmi, udviklet efter knoglemarvstransplantation allografting, fuldstændige cytogenetiske remission transfunderet lymfocytter kan inducere knoglemarvsdonoren uden brug kemo- eller strålebehandling. Effekten af "graft-versus-leukæmi" lymfocyt transfusioner efter knoglemarvstransplantation donor og beskrevet i akut leukæmi.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Faktorer der påvirker knoglemarvstransplantation

Blandt negative prognostiske faktorer, der påvirker resultaterne af knoglemarven allograft i patienter med akut myeloid leukæmi, skal det bemærkes, patientens alder, høj leukocytose ved diagnosticering af sygdommen, tilstedeværelsen af M4-M6 (for udførelsesformer FAB-klassificering), en lang periode med sygdom forud for knoglemarvstransplantation, samt en langvarig fravær af eftergivelse. Ifølge de fleste eksperter, den mest lovende fremgangsmåde til behandling af post-transplantation tilbagefald er adoptiv immunterapi ved anvendelse af en knoglemarv donorlymfocytter, især i tilfælde af leukæmi tilbagefald i det første år efter knoglemarvstransplantation, da disse udtryk intensiv kemoterapi efterfulgt af en ekstremt høj dødelighed.

Hos patienter med tilbagefald, der fandt sted senere end et år efter knoglemarvstransplantation, kan gentagne gentagelser forekomme oftere. Disse behandlingsresultater kan imidlertid ikke betragtes som tilfredsstillende på grund af de kortvarige opnåede remissioner. Et retrospektivt studie af den europæiske knoglemarvstransplantationsgruppe viste, at standard kemoterapi kan opnå remission hos 40% af patienterne med akut leukæmi, men varigheden er ikke mere end 8-14 måneder. I alt har 3% af patienterne en fritagelsesperiode på mere end 2 år.

Når efter transplantation tilbagefald hos patienter med akut leukæmi og resultaterne forringes adoptiv immunterapi - kun 29% af patienter med akut myeloblastisk leukæmi og kun 5% af patienter med akut lymfoblastisk leukæmi muligt at inducere remission ved transfusion af donorlymfocytter. Sandsynligheden for en overlevelse af patienter med akut myeloid leukæmi femårig er 15%, og blandt patienter med akut lymfoblastær leukæmi, er kuren sats Leukæmi ikke overstige 2 år. Især svært at opnå remission i tilfælde af fornyet leukæmi inden for 100 dage efter knoglemarvstransplantation, som er altid ledsaget af ekstremt høj dødelighed fordi kemoterapi hos disse patienter forårsager alvorlige toksiske komplikationer på grund af præ-transplantation konditionering samt høj følsomhed nytransplanteret knoglemarv til cytostatiske lægemidler.

I princippet bør strategien for behandling af hæmoblastoser sigte mod at eliminere den patologiske klon, som desværre ikke altid er mulig. Navnlig til behandling af kronisk myeloid leukæmi i de for tiden anvendte tre forskellige taktiske fremgangsmåder: kemoterapi, interferon terapi eller Gleevec og allotransplantat knoglemarv. Kemoterapi kan kun reducere tumorens volumen. Rekombinant interferon og Imatinib kan begrænse mængden af leukæmiske klon (cytogenetisk forbedring blev observeret i 25-50% af patienterne) og endda helt fjerne den unormale klon på 5-15%, og ifølge nogle kilder markant - 30% af patienterne, hvilket bekræftes af både cytogenetisk så og molekylærbiologiske undersøgelser. Allotransplantation af knoglemarven i behandlingen af patienter med kronisk myelogen leukæmi blev først anvendt i 70'erne af det XX århundrede. I 1979, A. Fefer og kolleger rapporteret resultaterne af syngenisk knoglemarvstransplantation i 4 patienter i kronisk fase af kronisk myeloid leukæmi. Leukæmiklonen blev elimineret succesfuld hos alle patienter. I 1982, A. Fefer billede data om resultaterne af syngenisk knoglemarvstransplantation er allerede i 22 patienter, hvoraf 12 patienter transplantation blev udført i den kroniske fase af sygdommen. Fem af dem levede efter knoglemarvstransplantation uden tilbagefald af kronisk myeloid leukæmi fra 17 til 21 år (med rapporterne fra deres død i den videnskabelige litteratur stadig ikke vises). I en patient nåede sygdomsfri overlevelse 17,5 år efter den første og 8 år efter den anden, der blev udført for sygdommens tilbagefald, knoglemarvstransplantation.

Spørgsmålet om timingen af knoglemarv allotransplantation i kronisk myelogen leukæmi forbliver i dag ikke kun relevant, men også kontroversiel. Dette skyldes delvis, at randomiserede undersøgelser til vurdering af effektiviteten af knoglemarvstransplantation i sammenligning med kemoterapi eller terapi med interferon og glivec ikke blev udført. L. Mendeleeva (2003) bemærker, at kemoterapi giver komfortabel overlevelse for næsten alle patienter inden for 2-4 år. Behandling med interferon og glyvek (langt og dyrt) ledsaget af et vist ubehag (influenzalignende syndrom, depression osv.). Derudover er det indtil nu ikke blevet fastslået, om fuldstændig aflysning af stofferne er mulig efter den cytogenetiske effekt er opnået. Allograft knoglemarv er også dyr behandling, og ledsages også af en række alvorlige komplikationer. Transplantationen af allogen knoglemarv er imidlertid den eneste metode til behandling af kronisk myelogen leukæmi, * med hvilken man kan opnå biologisk kur ved at eliminere en klon af patologiske celler.

I nogle studier, en sammenlignende analyse af effektiviteten af knoglemarv allograft, kemoterapi og transplantation af autolog knoglemarv. I de fleste undersøgelser randomiseringen for knoglemarvstransplantation blev bestemt ved tilstedeværelsen af HLA-identisk donor. I fravær af sådanne patienter fik kemoterapi eller en knoglemarvstransplantation autotransplantation. I en prospektiv undersøgelse af resultaterne af omfattende behandling af akut lymfoblastisk leukæmi i remission I sandsynlighed fem sygdomsfri overlevelse efter knoglemarvstransplantation allografting ikke forskellig fra parametre i patienter, der modtager kemoterapi eller transplantation af autolog knoglemarv. Imidlertid diskriminant analyse af behandlingsresultater baseret på prognostiske faktorer (Rh-positiv akut lymfoblastisk leukæmi, alder over 35 år, leukocytose niveau ved diagnose og den nødvendige tid til at opnå remission), viste signifikante forskelle i fem-års overlevelse hos patienter behandlet med transplantation af allogene (44% ) eller autologe (20%) af knoglemarven, og patienter, der gennemgår kemoterapi (20%).

I N. Chao et al (1991) kriterier for allotransplantation af knoglemarv fra patienter med akut lymfoblastisk leukæmi i remission Jeg var også leukocytose og vnekostno-hjernelæsioner i sygdommens opståen - t (9, 22), t (4, 11 ), t (8,14), alder over 30 år og desuden ingen eftergivelse efter den første fase af induktionsforløbet af kemoterapi. De fleste patienter havde knoglemarv allotransplantation i de første 4 måneder efter, at remission var opnået. Ved næsten ni års gennemsnitlig opfølgning var sygdomsfri overlevelse efter transplantation 61% ved 10% tilbagefald.

Således er allogen knoglemarvstransplantation en ret effektiv metode til behandling af tumorsygdomme i blodsystemet. Ifølge forskellige forfattere er den langsigtede overlevelse hos patienter med hæmoblastose, der har gennemgået knoglemarvstransplantation, 29 til 67% afhængigt af risikogruppen. Terapien af denne art ikke kun har en kraftig cytostatisk (radiomimetiske) virkning på tumorceller, men forårsager også forløbet af reaktionen "transplantat versus leukæmi", som er baseret på er ikke særlig klar immunologisk mekanisme af forskydning af residual tumor klon. I de seneste år er dette fænomen blevet givet en ledende rolle i at tilvejebringe en antitumor effekt i knoglemarvstransplantation.

Resultaterne af nogle undersøgelser tyder på, at forbedring kan opnås ved anvendelse af allotransplantat knoglemarv selv i tilfælde, hvor det er umuligt at inducere remission af kemoterapi. Navnlig A Zander et al (1988) rapport om de positive resultater af behandling i tre af de ni patienter med akut myeloid leukæmi, knoglemarv allotransplantation der blev udført efter et mislykket remissionsinduktion. Det skal bemærkes, at holdningen over for bone marrow allotransplantation i akut myeloblastisk leukæmi i de senere år er ændret signifikant. Denne behandlingsmetode, der tidligere kun anvendes i patienter med refraktær leukæmi, flyttes til et område med intens konsolidering fuldstændig remission af akut myeloid leukæmi. Siden begyndelsen af 80'erne i alle de offentliggjorte kliniske undersøgelser viser, at knoglemarv allotransplantation er den mest effektive behandling for patienter med akut myeloid leukæmi i remission I (afhængig af tilgængelighed af HLA-identisk beslægtet donor og fraværet af kontraindikationer for knoglemarvstransplantationer). Ifølge forskellige forfattere, sygdomsfri overlevelse af recipienter observeret efter knoglemarv allografting mere end fem år er 46-62%, den samlede overlevelse overstiger 50%, og recidivraten når op på 18%.

Et problematisk spørgsmål forbliver brugen af knoglemarv allotransplantation i perioden med et detaljeret klinisk billede af leukæmi. Multivariat analyse rettet mod at finde prædiktorer for knoglemarv allografting i accelerationsfasen, indbefatter patientens alder, varighed af sygdom, beskaffenheden af kemoterapi tilstedeværelse leukocytose i sygdommens opståen, milten størrelse i diagnosen og før knoglemarvstransplantation, halvdelen af donoren og modtageren, conditioning regimer, og tilstedeværelsen af Ph-kromosom og andre cytogenetiske lidelser. Det blev konstateret, at de faktorer, der bidrager til øget overlevelse og reducerede ikke-tilbagefald dødelighed, er den unge alder af modtageren (op til 37 år), og fraværet af den karakteristisk for fase af accelerationen af hæmatologiske ændringer (i dette tilfælde diagnosen blev foretaget på grundlag af supplerende cytogenetiske forandringer).

Den akkumulerede erfaring i behandling af forskellige former for leukæmi, aplastisk anæmi og en række andre alvorlige sygdomme i blodsystemet af knoglemarvstransplantation viser, at transplantation af allogen knoglemarvstransplantation i mange tilfælde at opnå en radikal helbredelse. Samtidig er der i klinisk transplantologi et komplekst problem med at vælge en HLA-identisk knoglemarv donor. Adoptiv immunterapi af leukæmi tilbagefald har også sine begrænsninger, som manifesteret varierende effektivitet lymfocyt transfusioner knoglemarv donor afhængige leukæmiske cellekarakteristika.

Desuden leukæmiceller kendetegnet ved forskellig følsomhed over for de cytotoksiske virkninger af cytokiner, såsom tumornekrosefaktor, interferoner og IL-12. Derudover betragtes in vivo-overførslen af gener, som koder for syntesen af cytokiner, for tiden teoretisk. Ved behandling af hemoblastosis tsitokinovogennoy forbliver problematiske emner af resistens mod nedbrydning af genet, såvel som dens pakke, gør det muligt at nå selektivt målcellerne og integrere i genomet at udtrykke proteinprodukt, samtidig med at sikkerheden for de andre celler. Øjeblikket er fremgangsmåder udvikles kontrolleret ekspression af det terapeutiske gen i særdeleshed testes genafgivelse via ligander til en bestemt unikke receptorer på overfladen af målceller, såvel som vektorer specifik beskyttelse mod inaktivering i humant plasma. Retroviral vektorkonstruktioner er skabt, stabile i blodet, vævsspecifikke og selektivt at transducere ikke-delende eller delende celler.

Og alligevel er hovedproblemet med allogen knoglemarvstransplantation manglen på HLA-kompatible donorer. Trods det faktum, at i Europa, Amerika og Asien har længe eksisteret registre donor hæmatopoietiske celler, med mere end 7 millioner potentielle knoglemarvsdonorer for 2002 og stamceller navlestrengsblod for HLA-matchede bloddannende anmodninger celler selv for børn med sygdomme i blodet systemet er opfyldt kun med 30-60%. Hvis en sådan donor også er tilgængelig i de amerikanske eller europæiske registre, vil omkostningerne ved at finde og levere donorbenmargen til transplantationscentret ligge mellem $ 25.000 og $ 50.000.

Benmarvstransplantation efter hæmo- og immunosuppression af reduceret intensitet (lavdosisbehandling) anvendes i vid udstrækning over hele verden til behandling af en række sygdomme, fra hæmoblastose til systemiske bindevævssygdomme. Problemet med at vælge den optimale konditioneringsfunktion er imidlertid ikke blevet løst endnu. På trods af brugen af forskellige kombinationer af immunosuppressive midler, kemoterapi og små doser af stråling forbliver det et åbent spørgsmål for at opnå den kombinerede effekt af lav toksicitet og immunosuppression, der er tilstrækkelig til at sikre implantation af transplantatet.

Således knoglemarv allotransplantation er nu - den mest effektive behandling for leukæmi, ikke kun på grund af intens udsættelse for antineoplastisk pretransplantation condition, men også en stærk immun effekt 'graft-versus-leukæmi". Talrige forskningscentre fortsætter med at studere måder at forlænge tilbagefaldsfrit overlevelse af allogene knoglemarvsmodtagere. Problemerne med udvælgelse af patienter, timingen af knoglemarvstransplantation, overvågning og optimal behandling regime af minimal residual sygdom, som er årsag til post-transplantation tilbagefald af leukæmi. Knoglemarvstransplantation er blevet en praksis for behandling af mange ikke-maligne blodsygdomme og nogle medfødte sygdomme og akut stråling af knoglemarvslæsioner. Benmarvstransplantation giver ofte en radikal effekt i behandlingen af aplastisk anæmi og andre mielodepressive tilstande. I Europa og USA skabte registre HLA-typebestemt donorer, der ønsker til frivilligt at donere deres knoglemarv til behandling af patienter med behov for udskiftning og / eller genoprettelse af den hæmatopoietiske væv. På trods af det store antal potentielle knoglemarvsdonorer, dens anvendelse begrænset på grund af den høje forekomst af CMV-infektion blandt bloddonorer, søge efter den ønskede varighed af donoren (gennemsnit - 135 dage) og høje finansielle omkostninger. Hertil kommer, at for nogle etniske minoriteter er sandsynligheden for at vælge en HLA-identisk donor knoglemarv kun 40-60%. Hvert år, indspillet klinikken omkring 2.800 børn nyligt diagnosticeret med akut leukæmi, 30 til 60% er behov for en knoglemarvstransplantation. Imidlertid kan kun en tredjedel af disse patienter finde en immunologisk kompatibel donor. Der er stadig en høj forekomst af alvorlige reaktioner, "transplantat versus vært" i modtagere af knoglemarv rodschtvennogo, mens ubeslægtet transplantation denne komplikation forekommer i 60-90% af patienterne.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]