Hæmatopoietiske stamceller i knoglemarven og knoglemarvstransplantation

Celletransplantation begyndte ikke med embryonale stamcellederivater, men med knoglemarvscelletransplantationer. De første studier af eksperimentel knoglemarvstransplantation for næsten 50 år siden begyndte med en analyse af dyrenes overlevelse under total bestråling efterfulgt af infusion af hæmatopoietiske knoglemarvsceller. Klinikken undersøgte effektiviteten af syngenisk knoglemarvstransplantation i behandlingen af akut leukæmi, der var refraktær over for radiokemoterapi, og for første gang en storstilet undersøgelse af patienter med akutte former for leukæmi, der havde gennemgået knoglemarvstransplantation fra HLA-identiske beslægtede donorer. Selv dengang var det i syv tilfælde af akut myeloblastær leukæmi og i seks tilfælde af akut lymfoblastær leukæmi, som følge af knoglemarvsallotransplantation, muligt at opnå fuldstændig remission, som varede i 4,5 år uden brug af vedligeholdelsesbehandling. Hos seks patienter med akut myeloid leukæmi oversteg den sygdomsfri overlevelse efter én knoglemarvsallotransplantation 10 år.

Efterfølgende blev der gentagne gange udført retrospektiv analyse af resultaterne af knoglemarvstransplantation. En undersøgelse foretaget af University of California, Los Angeles, sammenlignede effektiviteten af knoglemarvstransplantation og højdosis cytosin-arabinosidbehandling ved akut myeloid leukæmi i remissionsfase I (patienter i alderen 15 til 45 år). Efter knoglemarvstransplantation blev der observeret en lavere tilbagefaldsrate (40 % versus 71 %), men der blev ikke registreret pålidelige forskelle mellem grupperne i tilbagefaldsfri og samlet overlevelse. Det blev senere konstateret, at sygdomsfasen på tidspunktet for knoglemarvstransplantation er et af de kritiske træk, der bestemmer overlevelse efter transplantation. Studier foretaget af canadiske forskere viste, at knoglemarvstransplantation i den kroniske fase giver meget bedre resultater end under accelerationsperioden eller blastkrisen ved kronisk myeloid leukæmi.

I et prospektivt randomiseret studie af J. Reiffers et al. (1989) blev de første evidensbaserede fordele ved knoglemarvsallotransplantation i forhold til behandling af hæmoblastoser udelukkende med kemoterapeutiske lægemidler opnået - 30 måneders tilbagefaldsfri overlevelse var 4 gange højere efter transplantation af allogen knoglemarv til patienter. Derefter blev data præsenteret om langtidsremission hos 50% af patienter med akut myeloblastisk leukæmi som følge af knoglemarvsallotransplantation, som tidligere havde været refraktære over for mindst 2 cyklusser af induktionskemoterapi.

Samtidig var resultaterne af knoglemarvstransplantation under blastkrisen ved kronisk myeloid leukæmi negative i næsten alle studier. Hos sådanne patienter faldt den tilbagefaldsfri overlevelse efter knoglemarvstransplantation hurtigt og progressivt og beløb sig til 43, 18 og 11% inden for henholdsvis 100 dage, 1 år og 3 år, mens sandsynligheden for tilbagefald af sygdommen inden for 2 år nåede 73%. Ikke desto mindre giver knoglemarvstransplantation patienten en, omend lille, chance for livet, mens selv kombineret kemoterapi slet ikke er i stand til at sikre langsigtet overlevelse for patienter i denne kategori. Det blev senere vist, at det nogle gange er muligt at opnå kortvarig remission ved at udføre kemoterapi for kronisk myeloid leukæmi i blastkrisefasen af den lymfoide type. Hvis en allogen knoglemarvstransplantation udføres i denne periode, stiger sandsynligheden for overlevelse efter transplantation til 44%.

En undersøgelse af faktorer, der påvirker overlevelse og tilbagefaldsrater hos patienter med kronisk myeloid leukæmi efter allogen knoglemarvstransplantation i den kroniske fase, har ført til den konklusion, at patientens alder under 30, knoglemarvstransplantation inden for 2 år efter diagnosen samt kvindelig patient og donor er forbundet med de bedste resultater. Med sådanne prætransplantationsegenskaber når den 6-8-årige tilbagefaldsfri overlevelse 75-80%, og sandsynligheden for sygdomstilbagefald overstiger ikke 10-20%. I tilfælde af knoglemarvsallotransplantation i accelerationsfasen falder patienternes overlevelse efter transplantation imidlertid kraftigt, hvilket er forbundet med både en stigning i tilbagefaldsraten og en stigning i dødeligheden, der ikke er forårsaget af et tilbagefald af hæmoblastose.

Det næste forholdsvis store randomiserede prospektive studie blev udført i 1995 af EORTC- og GIMEMA-grupperne. Resultaterne af knoglemarvsallotransplantation og konsolidering af højdosis-kemoterapi med cytosinarabinosid og daunorubicin tjente som genstand for sammenlignende analyse. Før knoglemarvstransplantation blev myeloablativ konditionering udført i to varianter: cyclophosphamid + total bestråling og busulfan + cyclophosphamid. Fire års tilbagefaldsfri overlevelse efter knoglemarvsallotransplantation var 55%, efter autotransplantation - 48%, efter højdosis-kemoterapi - 30%. Risikoen for tilbagefald var signifikant lavere efter knoglemarvsallotransplantation - både i forhold til autotransplantation og i sammenligning med kemoterapi (henholdsvis 24, 41 og 57%). Der var ingen signifikante forskelle mellem grupperne i den samlede overlevelse, da der i alle tilfælde af tilbagefald efter kemoterapi blev udført intensiv anti-tilbagefaldsbehandling, og ved opnåelse af remission II blev der udført autotransplantation af knoglemarvsceller.

Forbedringen af metoder til behandling af hæmoblastoser fortsatte. A. Mitus et al. (1995) rapporterede om resultaterne af behandling af voksne patienter med akut myeloblastisk leukæmi, der gennemgik induktion og konsolidering af remission med høje doser cytosin-arabinosid og derefter allo- eller autotransplantation af knoglemarv. Uanset transplantationstype var den fireårige tilbagefaldsfri overlevelse 62%. Samtidig var hyppigheden af tilbagefald signifikant højere hos patienter, der gennemgik autotransplantation af knoglemarv.

Mulighederne for behandling mod tilbagefald blev også gradvist udvidet. Generalisering af resultaterne af adoptiv immunterapi med knoglemarvsdonorlymfocytter viste dens høje effektivitet ved kronisk myeloid leukæmi. Brugen af adoptiv immunterapi på baggrund af cytogenetisk tilbagefald førte til fuldstændig remission hos 88% af patienterne, og efter infusion af knoglemarvsdonorlymfocytter på baggrund af hæmatologisk tilbagefald blev fuldstændig remission induceret hos 72% af patienterne. Sandsynligheden for femårsoverlevelse i tilfælde af adoptiv terapi var henholdsvis 79 og 55%.

I et udvidet studie af European Bone Marrow Transplantation Group blev dynamikken i onkohæmatologiske sygdomme efter allo- og autotransplantation af knoglemarv undersøgt hos 1114 voksne patienter. Generelt blev der fundet en højere tilbagefaldsfri overlevelse og en lavere risiko for tilbagefald efter allotransplantation af knoglemarv. Efterfølgende blev der udført en dybdegående retrospektiv analyse af effektiviteten af auto- og allotransplantation af knoglemarvsceller ved hæmoblastoser. Afhængigt af de cytogenetiske abnormiteter i blastcellerne blev patienterne opdelt i grupper med lav, standard og høj risiko for tilbagefald. Tilbagefaldsfri overlevelse hos patienter i de undersøgte grupper efter allotransplantation af knoglemarv var henholdsvis 67, 57 og 29%. Efter autotransplantation af knoglemarv, udført på patienter i standard- og højrisikogrupperne, var den tilbagefaldsfri overlevelse lavere - 48 og 21%. Baseret på de opnåede data anses det for passende at udføre knoglemarvsallotransplantation under remission I hos patienter i standard- og højrisikogrupperne. Samtidig anbefaler forfatteren hos patienter med en prognostisk gunstig karyotype at udsætte knoglemarvstransplantation indtil tilbagefald I eller opnåelse af remission II.

Resultaterne af knoglemarvstransplantation ved akut myeloid leukæmi uden for remission I kan dog ikke betragtes som tilfredsstillende. Sandsynligheden for tre års tilbagefaldsfri overlevelse efter transplantation på baggrund af ubehandlet tilbagefald I er kun 29-30%, og under remission II - 22-26%. Da remission med kemoterapi kan opnås hos højst 59% af patienter med akut myeloid leukæmi, er knoglemarvstransplantation tilladt i tidligt tilbagefald I, da dette trin stadig kan forbedre overlevelsesraterne. For at kunne udføre knoglemarvstransplantation ved de første tegn på tilbagefald er det nødvendigt at udføre HLA-typning hos alle patienter umiddelbart efter opnåelse af remission I. Mindre ofte anvendes knoglemarvstransplantation til at konsolidere remission I ved akut lymfoblastisk leukæmi. Imidlertid kan allogen knoglemarvstransplantation hos voksne patienter med akut lymfoblastisk leukæmi i tilfælde af høj risiko for tilbagefald under kemoterapi øge tre- og femårig tilbagefaldsfri overlevelse til 34 og 62%.

Selv i tilfælde af en så ekstremt ugunstig variant af hæmoblastose som Ph-positiv akut lymfoblastisk leukæmi, hvor varigheden af den inducerede remission ikke overstiger et år, bidrager brugen af knoglemarvsallotransplantation som konsolidering af remission I til en betydelig forbedring af behandlingsresultaterne: sandsynligheden for treårig tilbagefaldsfri overlevelse stiger til 60%, og tilbagefaldsraten falder til 9%. Derfor er det hos patienter med akut lymfoblastisk leukæmi, der er karakteriseret ved ugunstige prognostiske tegn, der tyder på en høj risiko for tilbagefald, tilrådeligt at udføre knoglemarvsallotransplantation under remission I. Resultaterne af knoglemarvsallotransplantation hos voksne patienter med akut lymfoblastisk leukæmi under remission II eller ved tilbagefaldets begyndelse var signifikant dårligere: tre- og femårig tilbagefaldsfri overlevelse var mindre end 10%, og tilbagefaldsraten nåede 65%.

Ved tidligt tilbagefald af akut lymfatisk leukæmi, der opstår under igangværende vedligeholdelseskemoterapi eller kort efter seponering, bør patienterne straks gennemgå knoglemarvstransplantation uden at ty til andenlinjekemoterapi (for at reducere ophobningen af cytotoksiner i blodet). Ved tilbagefald af akut lymfatisk leukæmi efter forlænget remission I bør indsatsen rettes mod at inducere remission II, hvilket vil gøre det muligt at øge effektiviteten af efterfølgende allotransplantation.

Effektiviteten af allogen knoglemarvstransplantation kan øges ved at optimere konditioneringsmetoder. I. Demidova et al. (2003) anvendte konditionering baseret på sekventiel brug af busulfan i en dosis på 8 mg/kg, hvilket forårsager tilstrækkelig dyb myelosuppression, når patienter med leukæmi forberedes til knoglemarvstransplantation. De data, som forfatterne har opnået, indikerer, at brugen af busulfan sikrer vellykket engraftment af donorknoglemarv hos de fleste patienter med hæmoblastoser. Manglende engraftment blev kun observeret i to tilfælde. I det første tilfælde var transplantatsvigt forbundet med et lille antal transfunderede hæmatopoietiske progenitorceller (1,2 x 108/kg). I det andet tilfælde blev anti-HLA-antistoffer påvist i høj titer. Hos alle patienter afhang dynamikken i transplantat-engraftment primært af tumormassens initiale volumen. Gradvis transplantatafstødning blev observeret i tilfælde, hvor mere end 20% blastceller blev påvist i recipientens knoglemarv.

Fremkomsten af nye lægemidler, der har evnen til at udøve betydelig immunsuppression uden signifikant undertrykkelse af hæmatopoiesen (for eksempel fludarabin), muliggør en betydelig stigning i den terapeutiske effektivitet af allogen knoglemarvstransplantation ved at reducere tidlig dødelighed, hvilket ofte skyldes den høje toksicitet af de anvendte prætransplantationspræparater.

Det skal understreges, at effektiviteten af knoglemarvstransplantation er betydeligt begrænset af udviklingen af leukæmi-tilbagefald, især hos patienter med sene stadier af sygdommen (anden og efterfølgende remission af akut leukæmi, accelerationsfase af kronisk myeloid leukæmi). I denne henseende lægges der stor vægt på at finde de mest effektive metoder til behandling af tilbagefald efter transplantation. Det første skridt i behandling af tidligt tilbagefald hos allogene knoglemarvsmodtagere, forudsat at der ikke er nogen alvorlig graft-versus-host-reaktion, er pludselig ophør af immunsuppressiv behandling ved at seponere cyclosporin A. Hos nogle patienter med kronisk myeloid leukæmi og akutte hæmoblastoser kan seponering af immunsuppression forbedre sygdomsforløbet, da den udviklende graft-versus-host-reaktion stopper leukæmiens progression. I de fleste tilfælde dikterer det fulde billede af sygdomstilbagefaldet dog behovet for øjeblikkelig cytostatisk behandling. I dette tilfælde er en vigtig faktor, der bestemmer resultaterne af kemoterapi, intervallet mellem knoglemarvstransplantation og starten af tilbagefald af hæmoblastose.

Det mest intensive forsøg på at udrydde en tumorklon er en anden knoglemarvstransplantation udført i tilfælde af et tilbagefald af leukæmi. Men selv i dette tilfælde afhænger behandlingens succes i høj grad af tidsintervallet mellem den første knoglemarvstransplantation og forekomsten af tegn på tilbagefald. Derudover er intensiteten af den tidligere kemoterapi, sygdommens fase og patientens generelle tilstand af stor betydning. En anden knoglemarvstransplantation udført mindre end et år efter den første har en høj dødelighed, der er direkte relateret til transplantationen. Samtidig overstiger den treårige tilbagefaldsfri overlevelsesrate ikke 20%. Patienter med et tilbagefald efter syngen eller autolog knoglemarvstransplantation gennemgår undertiden med succes en anden allogen knoglemarvstransplantation fra en HLA-identisk søskende, men selv i disse tilfælde observeres alvorlige toksiske komplikationer forbundet med konditioneringsregimet.

I denne henseende udvikles metoder til bekæmpelse af tilbagefald af hæmoblastoser baseret på brugen af adoptiv immunterapi. Ifølge den kliniske undersøgelse foretaget af H. Kolb et al. (1990) kan fuldstændig cytogenetisk remission induceres ved transfusioner af donorknoglemarvslymfocytter uden brug af kemo- eller strålebehandling hos patienter med hæmatologisk tilbagefald af kronisk myeloid leukæmi, der udviklede sig efter allotransplantation af knoglemarv. "Graft versus leukæmi"-effekten efter transfusioner af donorknoglemarvslymfocytter er også blevet beskrevet ved akut leukæmi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Faktorer der påvirker knoglemarvstransplantation

Blandt de negative prognostiske faktorer, der påvirker resultaterne af knoglemarvstransplantation hos patienter med akut myeloid leukæmi, er det nødvendigt at bemærke patientens alder, høj leukocytose på tidspunktet for sygdommens diagnose, tilstedeværelsen af M4-M6 (ifølge FAB-klassifikationsvarianterne), en lang periode med sygdommen før knoglemarvstransplantation samt en lang fraværsfrihed af remission. Ifølge de fleste specialisters estimater er den mest lovende metode til behandling af tilbagefald efter transplantation adoptiv immunterapi med knoglemarvsdonorlymfocytter, især i tilfælde af leukæmitilbagefald i det første år efter knoglemarvstransplantation, da intensiv kemoterapi i denne periode ledsages af en ekstremt høj dødelighed.

Hos patienter med tilbagefald senere end et år efter knoglemarvstransplantation kan gentagne remissioner induceres oftere. Disse behandlingsresultater kan dog ikke betragtes som tilfredsstillende på grund af den korte varighed af de opnåede remissioner. Et retrospektivt studie foretaget af European Bone Marrow Transplantation Group viste, at standardkemoterapi muliggør opnåelse af gentagen remission hos 40 % af patienter med akut leukæmi, men dens varighed er ikke mere end 8-14 måneder. Kun 3 % af patienterne oplever en remissionsperiode på over 2 år.

Ved tilbagefald efter transplantation hos patienter med akut leukæmi forværres resultaterne af adoptiv immunterapi også - kun hos 29% af patienterne med akut myeloblastisk leukæmi og kun hos 5% af patienterne med akut lymfoblastisk leukæmi er det muligt at inducere remission ved transfusion af donorlymfocytter. Samtidig er sandsynligheden for femårsoverlevelse for patienter med akut myeloblastisk leukæmi 15%, og blandt patienter med akut lymfoblastisk leukæmi overstiger denne indikator for effektiviteten af behandlingen af hæmoblastoser ikke 2 år. Det er især vanskeligt at opnå remission ved leukæmi-tilbagefald inden for 100 dage efter knoglemarvstransplantation, hvilket altid ledsages af en ekstremt høj dødelighed, da kemoterapi hos sådanne patienter forårsager alvorlige toksiske komplikationer på grund af prætransplantationskonditionering, samt høj følsomhed hos nyligt transplanteret knoglemarv over for cytostatiske lægemidler.

I princippet bør strategien til behandling af hæmoblastoser sigte mod at eliminere den patologiske klon, hvilket desværre ikke altid er muligt. Især anvendes der i øjeblikket tre forskellige taktiske tilgange til behandling af kronisk myeloid leukæmi: kemoterapi, interferon- eller gleevec-behandling og knoglemarvsallotransplantation. Kemoterapi kan kun reducere tumorvolumen. Rekombinant interferon og gleevec kan betydeligt begrænse størrelsen af den leukæmiske klon (cytogenetisk forbedring observeres hos 25-50% af patienterne) og endda fuldstændigt eliminere den patologiske klon hos 5-15%, og ifølge nogle data - hos 30% af patienterne, hvilket bekræftes af resultaterne af både cytogenetiske og molekylærbiologiske undersøgelser. Knoglemarvsallotransplantation til behandling af patienter med kronisk myeloid leukæmi blev først anvendt i 1970'erne. I 1979 rapporterede A. Fefer og medforfattere resultaterne af syngenisk knoglemarvstransplantation hos 4 patienter i den kroniske fase af kronisk myeloid leukæmi. Den leukæmiske klon blev med succes elimineret hos alle patienter. I 1982 fremlagde A. Fefer data om resultaterne af syngenisk knoglemarvstransplantation hos 22 patienter, hvoraf 12 patienter gennemgik transplantation i sygdommens kroniske fase. Fem af dem overlevede fra 17 til 21 år efter knoglemarvstransplantation uden tilbagefald af kronisk myeloid leukæmi (der er dog hidtil ikke rapporteret om deres død i den videnskabelige litteratur). Hos én patient nåede den tilbagefaldsfri overlevelse 17,5 år efter den første og yderligere 8 år efter den anden knoglemarvstransplantation, udført på grund af et tilbagefald af sygdommen.

Spørgsmålet om tidspunktet for knoglemarvstransplantation ved kronisk myeloid leukæmi er fortsat ikke kun relevant, men også kontroversielt. Dette skyldes delvist, at der ikke er udført randomiserede studier, der evaluerer effektiviteten af knoglemarvstransplantation i sammenligning med kemoterapi eller interferon- og Gleevec-behandling. L. Mendeleyeva (2003) bemærker, at kemoterapi giver en komfortabel overlevelse for næsten alle patienter i 2-4 år. Behandling med interferon og Gleevec (langvarig og dyr) ledsages af visse gener (influenzalignende syndrom, depression osv.). Derudover er det endnu ikke afklaret, om det er muligt helt at seponere lægemidlerne efter at have opnået en cytogenetisk effekt. Knoglemarvstransplantation er også en dyr behandling og ledsages også af en række alvorlige komplikationer. Allogen knoglemarvstransplantation er dog i øjeblikket den eneste metode til behandling af kronisk myeloid leukæmi*, hvorved det er muligt at opnå en biologisk helbredelse ved at eliminere klonen af patologiske celler.

Adskillige studier har sammenlignet effekten af allotransplantation, kemoterapi og autolog knoglemarvstransplantation. I de fleste studier blev randomisering til knoglemarvstransplantation bestemt af tilgængeligheden af en HLA-identisk donor. I fravær af en sådan donor modtog patienterne kemoterapi eller autolog knoglemarvstransplantation. I et prospektivt, stort studie af behandlingsresultaterne for akut lymfatisk leukæmi i remission I adskilte sandsynligheden for fem års tilbagefaldsfri overlevelse efter allotransplantation af knoglemarv sig ikke fra sandsynligheden hos patienter, der modtog kemoterapi eller autolog knoglemarvstransplantation. Diskriminantanalyse af behandlingsresultater, der tog hensyn til prognostiske faktorer (Rh-positiv akut lymfatisk leukæmi, alder over 35 år, leukocytoseniveau ved diagnose og tid, der kræves for at opnå remission), viste imidlertid signifikante forskelle i femårs overlevelse mellem patienter, der modtog allogen (44%) eller autolog (20%) knoglemarvstransplantation, og patienter, der modtog kemoterapi (20%).

I N. Chao et al.s arbejde (1991) var kriterierne for udførelse af knoglemarvsallotransplantation hos patienter med akut lymfoblastisk leukæmi i remissionsfase I også leukocytose og ekstramedullære læsioner ved sygdommens debut - t (9, 22), t (4, 11), t (8,14), alder over 30 år og derudover fravær af remission efter den første fase af induktionsforløbet af kemoterapi. De fleste patienter gennemgik knoglemarvsallotransplantation i de første 4 måneder efter opnåelse af remission. Med en gennemsnitlig observationsperiode på næsten ni år var den tilbagefaldsfri overlevelse efter transplantation 61% med 10% tilbagefald.

Allogen knoglemarvstransplantation er således en ret effektiv metode til behandling af tumorsygdomme i blodsystemet. Ifølge forskellige forfattere er den langsigtede overlevelse for patienter med hæmoblastoser, der har gennemgået knoglemarvstransplantation, afhængigt af risikogruppen, fra 29 til 67%. Denne type terapi har ikke kun en kraftig cytostatisk (radiomimetisk) effekt på tumorceller, men forårsager også udviklingen af en "graft versus leukæmi"-reaktion, som er baseret på en stadig uklar mekanisme for immunologisk fortrængning af den resterende tumorklon. I de senere år har dette fænomen fået en ledende rolle i at sikre antitumoreffekten ved knoglemarvstransplantation.

Resultaterne af nogle undersøgelser tyder på, at knoglemarvstransplantation kan opnå forbedring, selv i tilfælde, hvor remission ikke kan induceres ved kemoterapi. Især rapporterede A. Zander et al. (1988) positive behandlingsresultater hos tre ud af ni patienter med akut myeloid leukæmi, som gennemgik knoglemarvstransplantation efter mislykket remissionsinduktion. Det skal bemærkes, at holdningen til knoglemarvstransplantation ved akut myeloid leukæmi har ændret sig betydeligt i de senere år. Denne behandlingsmetode, der tidligere kun blev brugt hos patienter med refraktær leukæmi, har bevæget sig ind i området intensiv konsolidering af fuldstændig remission af akut myeloid leukæmi. Siden begyndelsen af 1980'erne har alle offentliggjorte kliniske undersøgelser vist, at knoglemarvstransplantation er den mest effektive behandling for patienter med akut myeloid leukæmi i remission I (forudsat at der er en HLA-identisk relateret donor og ingen kontraindikationer for knoglemarvstransplantation). Ifølge forskellige forfattere er den tilbagefaldsfri overlevelse hos modtagere observeret efter knoglemarvstransplantation i mere end fem år 46-62%, den samlede overlevelse overstiger 50%, og tilbagefaldsraten når ikke op på 18%.

Brugen af knoglemarvsallotransplantation under det fuldt udviklede kliniske billede af leukæmi er fortsat et problematisk emne. Multivariat analyse med det formål at finde prognostiske faktorer for knoglemarvsallotransplantation i accelerationsfasen omfattede patientens alder, sygdomsvarighed, type af tidligere kemoterapi, tilstedeværelse af leukocytose ved sygdommens debut, miltstørrelse ved diagnose og før knoglemarvstransplantation, donor- og recipientkøn, konditioneringsregimer samt tilstedeværelsen af Ph-kromosomet og andre cytogenetiske abnormiteter. Det blev fastslået, at faktorer, der bidrager til øget overlevelse og nedsat ikke-tilbagefaldsdødelighed, er recipientens unge alder (op til 37 år) og fraværet af hæmatologiske ændringer, der er karakteristiske for accelerationsfasen (diagnosen i dette tilfælde blev stillet på baggrund af yderligere cytogenetiske ændringer).

Den akkumulerede erfaring med behandling af forskellige former for leukæmi, aplastisk anæmi og en række andre alvorlige blodsygdomme ved knoglemarvstransplantation beviser, at allogen knoglemarvstransplantation i mange tilfælde muliggør radikal helbredelse. Samtidig står klinisk transplantologi over for det komplekse problem med at udvælge en HLA-identisk knoglemarvsdonor. Adoptiv immunterapi af recidiverende leukæmi har også sine begrænsninger, hvilket manifesterer sig ved den varierende effektivitet af knoglemarvsdonorlymfocyttransfusioner, afhængigt af leukæmicellernes karakteristika.

Derudover har leukæmiceller forskellig følsomhed over for de cytotoksiske virkninger af cytokiner såsom tumornekrosefaktor, interferoner og IL-12. Derudover betragtes in vivo-overførsel af gener, der koder for cytokinsyntese, i øjeblikket primært teoretisk. Inden for cytokinbaseret terapi af hæmoblastoser er spørgsmålene om genresistens over for nedbrydning og dens pakning, som gør det muligt selektivt at nå målcellen, integrere den i genomet og udtrykke proteinproduktet, samtidig med at sikkerheden for andre celler i kroppen sikres, fortsat problematiske. Metoder til reguleret ekspression af et terapeutisk gen er i øjeblikket under udvikling, især testes genlevering ved hjælp af ligander til bestemte unikke receptorer på overfladen af målcellen, samt specifik beskyttelse af vektorer mod inaktivering i humant blodplasma. Der skabes retrovirale vektorkonstruktioner, som er stabile i blodet, vævsspecifikke og selektivt transducerende delende eller ikke-delende celler.

Og alligevel er hovedproblemet ved allogen knoglemarvstransplantation manglen på HLA-kompatible donorer. Til trods for at der i Europa, Amerika og Asien længe har eksisteret registre over donorer af hæmatopoietiske celler, som i 2002 talte mere end 7 millioner potentielle donorer af knoglemarv og navlestrengsblodstamceller, bliver anmodninger om HLA-kompatible hæmatopoietiske celler, selv for børn med blodsygdomme, kun imødekommet med 30-60%. Derudover, hvis en sådan donor er tilgængelig i de amerikanske eller europæiske registre, vil omkostningerne ved at søge efter og levere donorknoglemarv til transplantationscentret beløbe sig til mellem 25.000 og 50.000 amerikanske dollars.

Knoglemarvstransplantation efter lavintensiv hæmo- og immunsuppression (lavdosiskonditionering) anvendes i vid udstrækning verden over i behandlingen af forskellige sygdomme, fra hæmoblastoser til systemiske bindevævssygdomme. Problemet med at vælge det optimale konditioneringsregime er dog endnu ikke løst. På trods af brugen af forskellige kombinationer af immunsuppressive midler, kemoterapi og lave doser stråling er spørgsmålet om at opnå en kombineret effekt af lav toksicitet og immunsuppression, der er tilstrækkelig til at sikre transplantatindlejring, stadig åbent.

Knoglemarvstransplantation er således i øjeblikket den mest effektive metode til behandling af hæmoblastoser, hvilket ikke kun skyldes den intensive antitumoreffekt af prætransplantationskonditionering, men også den kraftige immuneffekt af "graft versus leukæmi". Talrige forskningscentre fortsætter med at studere metoder til at forlænge tilbagefaldsfri overlevelse hos allogene knoglemarvsmodtagere. Problemerne med patientudvælgelse, timing af knoglemarvstransplantation, overvågning og optimal behandlingsregime for minimal residualsygdom, som er årsagen til tilbagefald af leukæmi efter transplantation, diskuteres. Knoglemarvstransplantation er blevet en del af praksis med behandling af mange ikke-onkologiske blodsygdomme og nogle medfødte sygdomme, samt akutte stråleskader af knoglemarven. Knoglemarvstransplantation giver ofte en radikal effekt i behandlingen af aplastisk anæmi og andre myelosuppressive tilstande. I Europa og Amerika er der blevet oprettet registre over HLA-typede donorer, der er villige til frivilligt at donere deres knoglemarv til behandling af patienter, der har brug for udskiftning og/eller restaurering af hæmatopoietisk væv. Trods det store antal potentielle knoglemarvsdonorer er brugen dog begrænset på grund af den betydelige forekomst af cytomegalovirusinfektion blandt donorer, længden af søgningen efter den rette donor (135 dage i gennemsnit) og høje økonomiske omkostninger. Derudover er sandsynligheden for at vælge en HLA-identisk donorknoglemarv for nogle etniske minoriteter kun 40-60%. Hvert år registrerer klinikker omkring 2.800 børn, der for nylig er diagnosticeret med akut leukæmi, hvoraf 30 til 60% har brug for en knoglemarvstransplantation. En immunologisk kompatibel donor kan dog kun findes for en tredjedel af sådanne patienter. Der er fortsat en høj forekomst af alvorlig graft-versus-host-sygdom hos modtagere af relateret knoglemarv, mens denne komplikation observeres hos 60-90% af patienterne ved ikke-relaterede transplantationer.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]