Gennemførelse af kliniske forsøg med osteoartritis: OMERACT III

Forskellige reumatologiske og ikke-reumatologiske organisationer (f.eks. EULAR, FDA, SADOA, ORS) har offentliggjort retningslinjer for design af slidgigtforsøg. I øjeblikket er de mest anvendte retningslinjer Outcome Measures in Arthritis Clinical Trials (OMERAC III) og Osteoarthritis Research Society (ORS) retningslinjer for design og udførelse af kliniske forsøg inden for slidgigt.

Anbefalinger til design af kliniske forsøg inden for slidgigt (ifølge Bellamy N., 1995)

Anbefalinger	Indikator
EULAR 1	Slidgigts sværhedsgradsindeks i knæ- og hofteleddene (Lekena) Generel vurdering af patientens tilstand foretaget af forskeren Smerte ifølge DIG Generel vurdering af patientens tilstand foretaget af patienten selv Tid til at tilbagelægge en vis afstand (i tilfælde af gonartrose - tid til at gå op ad én trappe)
FDA 2	Hævelse Rødme i huden over leddet Smerter ved palpation Smerter i hvile eller ved bevægelse Bevægelsesområde Den tid det tager at gå en bestemt distance eller bestige én trappe Vurdering af patientens tilstand foretaget af forskeren på besøgsdagen Patientens vurdering af sin tilstand på besøgsdagen
SADOA 3	DINE Funktionelt indeks (W0MAC eller Lequesne) Doyle-indekset Nedsat ledmobilitet Den tid det tager at gå en bestemt distance eller bestige én trappe Indtagelse af smertestillende midler og/eller NSAID'er Antal eksacerbationer over en given tidsperiode (især tilstedeværelsen af effusion i knæleddet) Samlet vurdering af behandlingens effektivitet foretaget af patienter Samlet vurdering af behandlingens effektivitet foretaget af investigator Livskvalitet

Bemærk. ¹ EULAR - Den Europæiske Liga mod Reumatisme. ² FDA - Fødevare- og Lægemiddelstyrelsen. ³ SADOA - Langsomtvirkende lægemiddel mod slidgigt.

Hovedresultatet af den første OMERACT-konference (OMERACT I), som fandt sted i 1992, var udviklingen af anbefalinger til udførelse af kliniske forsøg inden for leddegigt. Disse anbefalinger dannede grundlag for de kriterier for forbedring af leddegigt, der senere fremkom. Under den næste konference, OMERACT II, blev spørgsmål om måling af toksiciteten af lægemidler, der anvendes i behandlingen af reumatiske sygdomme, vurdering af livskvaliteten for patienter med en reumatisk profil og farmakoøkonomiske spørgsmål behandlet. Den tredje OMERACT-konference (1996) resulterede i udviklingen af anbefalinger til udførelse af kliniske forsøg inden for slidgigt og osteoporose.

Ud fra alt ovenstående er det tydeligt, at OMERACT-bevægelsen har udvidet sig ud over studiet af leddegigt, hvilket oprindeligt afspejledes i dens navn. Derfor blev det foreslået at omdøbe den til OMR (Outcome Measures in Rheumatology), og efter inkluderingen af osteoporose - til OMMSCT (Outcome Measures in Musculoskeletal Clinical Trials). Hovedsageligt på grund af den første forkortelses velklingende klang blev det besluttet at beholde navnet OMERACT.

Allerede før konferencen blev deltagerne bedt om at udfylde spørgeskemaer for at bestemme de parametre, der potentielt kunne tjene som præstationskriterier i kliniske forsøg med slidgigt. Derefter blev der tilbudt et andet spørgeskema, hvor deltagerne blev bedt om at rangere parametrene efter vigtighed afhængigt af lokaliseringen af slidgigt (knæ, hofte, håndled og generaliseret slidgigt), den undersøgte lægemiddelklasse (symptomatisk eller modificerende bruskstruktur) og parameterklassen (kliniske, instrumentelle og biologiske markører). Den anden opgave viste sig at være vanskelig, da kun 15 udfyldte spørgeskemaer blev returneret til konferencens sekretariat.

Allerede under OMERACT III skulle konferencedeltagerne foreslå en liste over indikatorer til inkludering i:

• hovedlisten over effektivitetskriterier (obligatorisk for fase III kliniske forsøg med patienter med slidgigt i knæ-, hofte- og håndled);
• en yderligere liste over præstationskriterier (dvs. dem, der kan indgå i hovedlisten i fremtiden);
• en liste over kriterier, der ikke vil blive inkluderet i hverken hovedkriterierne eller de yderligere kriterier.

Efter at afstemningsresultaterne blev offentliggjort, opstod der flere vigtige spørgsmål, der skulle behandles:

1. Er generaliseret slidgigt et separat objekt fra andre former for sygdommen for klinisk forskning? (Løsning - generaliseret slidgigt skal ikke betragtes som et objekt for klinisk forskning i fremtiden).
2. Afgør tidspunktet for virkningsstart af det undersøgte lægemiddel behovet for forskellige effektkriterier? (Opløsning - tidspunktet for virkningsstart afgør, hvornår der skal testes, snarere end hvad der skal testes.)
3. Kræver studier af effektiviteten af "simple" smertestillende midler og NSAID'er forskellige kriterier? (Opløsning - grupperne af kriterier er de samme, men metoderne til at bestemme dem kan variere).
4. Bør effektkriterierne være forskellige for symptommodificerende lægemidler og strukturmodificerende lægemidler? (Løsning - grupperne af indikatorer, der er inkluderet i kernelisten, bør være de samme).
5. Det forventes, at biologiske markører vil være en vigtig del af den kliniske forsøgsprotokol for slidgigt i fremtiden, men på nuværende tidspunkt er der ikke tilstrækkelige overbevisende data om vigtigheden af biologiske markører i vurderingen af behandlingens effektivitet hos patienter, samt deres prognostiske værdi for slidgigt.
6. Det blev anerkendt, at ingen af de eksisterende metoder til vurdering af livskvalitet viste fordele i forhold til andre. Vigtigheden af at vurdere livskvaliteten i forbindelse med kliniske forsøg inden for slidgigt blev bemærket. (Beslutning - ikke at inkludere vurdering af livskvalitet i hovedlisten over effektivitetskriterier, men at anbefale dens anvendelse i forbindelse med fase III-forsøg af mindst 6 måneders varighed; i de næste 3-5 år skal livskvalitetsindikatorens rolle i forbindelse med kliniske forsøg fastlægges).
7. Det blev bemærket, at det ikke kan udelukkes, at kriterier, der ikke var inkluderet i hoved- og tillægslisterne, anvendes i fremtiden, når man undersøger effektiviteten af nyoprettede lægemidler.
8. Skal symptomet stivhed inkluderes i nogen af listerne over præstationskriterier; tilhører smerte og stivhed den samme gruppe af indikatorer; forstår patienter med slidgigt begrebet stivhed; i hvilken grad er eksisterende metoder i stand til at vurdere stivhed? (Resolution - WOMAC eller Lequesne-indekset bør anvendes til at vurdere stivhed hos patienter med slidgigt i knæ eller hofte).
9. Spørgsmålet om informativiteten af indikatoren "lægens samlede vurdering" i kliniske forsøg med patienter med slidgigt blev diskuteret (et lignende problem blev diskuteret under OMERACT I i forbindelse med leddegigt); på trods af at kun 52 % af konferencedeltagerne talte for at inkludere den i kernelisten over effektivitetskriterier, blev indikatoren ikke udelukket.

OMERACT III-deltagernes præferencer for effektkriterier for fase III kliniske forsøg hos patienter med gonartrose, coxartrose og slidgigt i håndleddene (ifølge Bellamy N. et al., 1997)

Indikator	Antal personer, der stemte "for" inkludering, %		Antal personer, der stemte "imod" optagelse på begge lister, %	Samlet antal vælgere
	Til hovedlisten	Til den ekstra liste
Smerte	100	0	0	75
Fysisk funktion	97	1	1	76
Visualisering*	92	7	1	76
Samlet vurdering af patienten	91	1	1	75
Samlet vurdering af lægen	52	21	27	73
Livskvalitet	36	58	6	69
Morgenstivhed	14	61	25	72
Andre**	13	69	19	16
Betændelse	8	70	22	74

Noter: "standard radiografi; efter at have demonstreret fordele i forhold til radiografi - andre metoder (MR, ultralyd osv.). "For eksempel smerter ved palpation, aktive og passive bevægelser; antal eksacerbationer, biologiske markører.

Ved udarbejdelsen af kriterielisten blev det besluttet at inkludere ikke selve indikatorerne, men deres grupper, og overlade det endelige valg af evalueringsmetode til forskeren. Mere end 90 % af deltagerne i OMERACT III-konferencen talte for at inkludere følgende indikatorer (eller deres grupper) i hovedlisten:

• smerte,
• fysisk funktion,
• generel vurdering af patienten,
• visualiseringsmetoder (til studier af 1 års varighed eller mere som kriterium for effektiviteten og sikkerheden af lægemidler, der
  ændrer bruskstrukturen).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]