Gastroøsofageal reflukssygdom (GERD) - Patogenese

Hos raske individer kan gastroøsofageal refluks hovedsageligt forekomme i løbet af dagen efter måltider (postprandialt), mellem måltider (interprandialt) og meget sjældnere om natten (i vandret position), men i disse tilfælde falder den intraøsofageale pH til under 4,0 i højst 5% af den samlede tid med overvågning af øsofageal pH.

Resultaterne af intraøsofageal pH-måling i løbet af dagen hos raske frivillige viste, at der ikke er mere end 50 episoder med gastroøsofageal refluks med en samlet varighed på højst 1 time. Under normale forhold er pH-værdien i den nederste tredjedel af spiserøret 6,0. Under gastroøsofageal refluks falder pH-værdien enten til 4,0 - når surt maveindhold kommer ind i spiserøret, eller stiger til 7,0 - når duodenalindhold blandet med galde og bugspytkirtelsaft kommer ind i spiserøret.

Normalt aktiveres følgende beskyttelsesmekanismer for at forhindre skade på slimhinden i spiserøret:

1. Antirefluksbarrierefunktion af den gastroøsofageale overgang og den nedre øsofageale lukkemuskel.
2. Spiserørsrensning (clearance).
3. Resistens i spiserørsslimhinden.
4. Rettidig fjernelse af maveindhold.
5. Kontrol af mavens syredannende funktion.

Forstyrrelser i koordineringen af de første tre mekanismer er af største betydning i udviklingen af reflukssygdom.

De mest almindelige årsager til en nedsat antirefluksbarrierefunktion er følgende:

1. Brok i spiserørets åbning af mellemgulvet (mere end 94% af patienter med refluksøsofagitis har en hiatal brok).
2. Øget hyppighed af spontane afslapninger.
3. Nedsat tryk i den nedre øsofaguslukkemuskel.

Antirefluksmekanismens virkning sikres af følgende faktorer:

• længden af spiserørets abdominale del;
• His-vinkel (den spidse vinkel, hvor spiserøret går ind i maven; normalt varierer dens dimensioner fra 20 til 90 grader, afhængigt af personens konstitution);
• mellemgulvets ben;
• Gubarevs fold, dannet af cardias slimroset.

Morozov-Savvin-ligamentet (phrenic-esophageal ligament) spiller en vigtig rolle i at fiksere spiserøret i mellemgulvets øsofageale åbning. Det modstår hjertesektionens opadgående trækkraft og tillader bevægelser i spiserøret under synkning, hoste og opkastning. Bughinden bidrager også til fiksering af spiserøret: til højre holdes spiserørets abdominale del af to peritoneale lag, der danner det hepatogastriske ligament, og bagved - af peritoneums gastropankreatiske fold. Det perigastriske fedtvæv, mavesækkens gasboble og venstre leverlap bidrager også til fiksering af spiserøret. Atrofi af muskelfibre i området omkring mellemgulvets øsofageale åbning, og frem for alt Morozov-Savvin-ligamentet, som opstår med alderen eller af andre årsager, fører til udvidelse af mellemgulvets øsofageale åbning, dannelse af en "hernial åbning", øget mobilitet i spiserøret og prædisponerer for udvikling af en brok i mellemgulvets øsofageale åbning.

En brok i spiserørets mellemgulvsåbning (HED) er en kronisk tilbagevendende sygdom forbundet med forskydning af den abdominale spiserør, bukspyttkjertelen, den øvre del af maven og undertiden tarmslynger gennem spiserørets mellemgulvsåbning ind i brysthulen (posterior mediastinum). De første beskrivelser af HED tilhører den franske kirurg Pare Ambroise (1579) og den italienske anatom G. Morgagni (1769). Hyppigheden af påvisning af HED varierer fra 3% til 33%, og hos ældre op til 50%. Brok i spiserørets mellemgulvsåbning tegner sig for 98% af alle mellemgulvsbrok. Det er vigtigt at bemærke, at det hos 50% af patienterne ikke forårsager nogen kliniske manifestationer og derfor ikke diagnosticeres.

Der findes medfødte brok, hvis dannelse er forbundet med ujævn udvikling af musklerne og åbningerne i mellemgulvet, ufuldstændig nedstigning af maven i bughulen, udslettelse af luft-tarm-lommerne, svaghed i bindevævet i mellemgulvets spiserørs- og aortaåbninger. De fleste GERD hos voksne er erhvervede og dannes som følge af den kombinerede effekt af forskellige faktorer, hvoraf hovedrollen tilskrives svaghed i bindevævsstrukturerne og atrofi af muskelfibrene, der danner mellemgulvets spiserørsåbning, øget intraabdominalt tryk og opadgående trækkraft i spiserøret ved dyskinesi i fordøjelseskanalen og sygdomme i spiserøret.

Ifølge H. Bellmann et al. (1972) er GERD et almindeligt symptom på generaliseret svaghed i bindevævet (mindre kollagenose). Det antages, at patogenesen skyldes utilstrækkelig absorption af ascorbinsyre og nedsat kollagensyntese. Observationer, der indikerer hyppige kombinationer af GERD med brok på andre lokalisationer: lyskebrok, navlebrok, linea alba, åreknuder i underekstremiteterne, divertikulose i mave-tarmkanalen, bekræfter denne hypotese.

Øget intra-abdominalt tryk observeres med udtalt luft i maven, vedvarende forstoppelse, graviditet, især gentagen, ukontrollerbar opkastning, kraftig og vedvarende hoste (det er kendt, at 50% af patienter med kronisk obstruktiv bronkitis med en lang historie med sygdommen har GERD), ascites, i nærvær af store tumorer i bughulen og svær fedme. Brok dannes ofte efter kraftig fysisk anstrengelse, især hos utrænede personer. Denne mekanisme for brokudvikling observeres hos unge mennesker. Nogle forfattere lægger også vægt på skader, abdominale operationer, især gastrisk resektion, i patogenesen af brokdannelse.

Funktionelle forstyrrelser (dyskinesi) i spiserøret forekommer ofte ved mavesår og sår på tolvfingertarmen, kronisk kolecystitis, kronisk pankreatitis og andre sygdomme i fordøjelsessystemet. Ved hypermotorisk dyskinesi i spiserøret forårsager dens longitudinelle sammentrækninger, at spiserøret trækkes opad og bidrager til udviklingen af GERD. Kasten-triaden (GERD, kronisk kolecystitis, sår på tolvfingertarmen) og Saint-triaden (GERD, kronisk kolecystitis, tyktarmsdivertikulose) er kendte. AL Grebenev fandt kronisk kolecystitis og kolelithiasis hos patienter med GERD i 12% af tilfældene og sår på tolvfingertarmen - i 23%.

Der findes ingen enkelt klassificering af GERD. Ifølge klassificeringen baseret på de anatomiske træk ved GERD skelnes der mellem glidende (aksial) brok, der er kendetegnet ved, at den abdominale del af spiserøret, cardia og fundusdelen af maven frit kan trænge ind i brysthulen gennem den udvidede spiserørsåbning i mellemgulvet og vende tilbage til bughulen. Og også paraøsofageal, hvor den terminale del af spiserøret og cardia forbliver under mellemgulvet, og en del af den fundusdel af maven trænger ind i brysthulen og er placeret ved siden af den thorakale del af spiserøret. I den blandede variant af GERD observeres en kombination af aksiale og paraøsofageale brok.

Baseret på radiologiske fund skelner IL Tager og AA Lipko (1965) mellem tre grader af GERD, afhængigt af størrelsen af mavesækkens prolaps (eventration) ind i brysthulen.

Ved grad I GERD er den abdominale spiserør placeret i brysthulen over mellemgulvet, cardia er placeret i niveau med mellemgulvet, og mavesækken er hævet under mellemgulvet. Overdreven forskydning af abdominale segmentet betragtes som en initial brok (lodret forskydning overstiger normalt ikke 3-4 cm). Ved grad II GERD ligger vestibulen og cardia under mellemgulvet, og folder i maveslimhinden er synlige i mellemgulvsåbningen. Ved grad III GERD falder en del af mavesækken (krop, antrum) ned i brysthulen sammen med det abdominale segment af spiserøret og cardia.

Ifølge kliniske klassifikationer af GERD (V.Kh. Vasilenko og AL Grebenev, 1978, BV Petrovsky og NN Kanshin, 1962) skelnes der mellem fikserede og ikke-fikserede brok. Ifølge NN Kanshin forårsages fiksering af en brok i mediastinum ikke af en adhæsiv proces, men af negativt intrathorakal tryk. Fiksering og størrelse af GERD er omvendt proportionale - jo mindre brokken er, desto større er dens mobilitet og tendens til at vokse, og omvendt, jo større brokken er, desto oftere er den fikseret og stabil i størrelse. Brok er opdelt afhængigt af de organer, der er inkluderet i broksækken (øsofagus, hjerte, fundus, antral, subtotal og total gastrisk, intestinal, omental), og der skelnes mellem en medfødt kort spiserør (thorakal mave). Derudover er der en klassifikation af brok afhængigt af de komplikationer, der opstår som følge af tilstedeværelsen af en brok, hvoraf den første er refluksøsofagitis. En ond cirkel opstår, når GERD fører til refluksøsofagitis, og sidstnævnte bidrager til en forøgelse af brokken på grund af trækmekanismen samt forkortelse af spiserøret som følge af den ardannelsesinflammatoriske proces.

Hovedrollen i mekanismen for kardialukning tildeles den nedre øsofageale lukkemuskel (LES). LES er en glat muskulaturfortykkelse placeret ved overgangen mellem spiserøret og den kardiale del af maven, 3-4 cm lang, med specifik autonom motorisk aktivitet, sin egen innervation og blodforsyning. Disse træk gør det muligt at skelne den nedre øsofageale lukkemuskel som en separat morfofunktionel formation. Afslapning af den nedre øsofageale lukkemuskel stimuleres af vagusnerven gennem præganglionære kolinerge fibre og postganglionære ikke-kolinerge og ikke-adrenerge nervefibre. Sympatiske impulser øger tonus i den nedre øsofageale lukkemuskel. Derudover påvirkes de myogene egenskaber af den glatte muskulatur i den nedre øsofaguslukkemuskel af forskellige humorale faktorer: gastrin, motilin, histamin, bombesin, vasopressin, prostaglandin F2a _,alfa -adrenerge agonister, beta-adrenerge blokkere - øger tonus i den nedre øsofaguslukkemuskel, og sekretin, glukagon, cholecystokinin, neurotensin, gastrisk hæmmende polypeptid, progesteron, prostaglandin, alfa-adrenerge blokkere, beta-adrenerge agonister, dopamin - mindsker tonus i den nedre øsofaguslukkemuskel. I hvile er spiserørets muskelfibre i en tonisk konstriktion, derfor er spiserøret lukket under hvile hos en rask person, mens der skabes et tryk på 10 til 30 mm Hg i den nedre øsofaguslukkemuskel (afhængigt af vejrtrækningsfasen). Minimumstrykket i den nedre øsofaguslukkemuskel bestemmes efter at have spist, maksimumtrykket om natten. Under synkebevægelser falder tonus i musklerne i den nedre øsofaguslukkemuskel, og efter at maden er kommet ind i maven, lukker lumen i den nedre del af spiserøret sig. Ved GERD er der hypotension eller endda atoni i den nedre øsofaguslukkemuskel, trykket i den nedre øsofaguslukkemuskel når sjældent 10 mm Hg.

De patofysiologiske mekanismer bag spontan (eller forbigående) afslapning af den nedre øsofagussfinkter er endnu ikke fuldt ud forstået. Det kan skyldes en forstyrrelse af den kolinerge effekt eller en stigning i den hæmmende effekt af nitrogenoxid. Normalt varer afslapning af den nedre øsofagussfinkter 5-30 sekunder. De fleste patienter med GERD oplever gentagne episoder med spontan afslapning af den nedre øsofagussfinkter, som ikke kan kontrolleres tilstrækkeligt. Forbigående afslapninger af den nedre øsofagussfinkter kan være en reaktion på ufuldstændig synkning, oppustethed, så refluksepisoder opstår ofte efter måltider.

Afslapning af den nedre øsofaguslukkemuskel kan være forbundet med synkning, hvilket observeres i 5-10% af refluksepisoderne, hvis årsag er nedsat øsofageal peristaltik. Det skal bemærkes, at moderne prokinetika ikke er effektive nok til at reducere antallet af episoder med afslapning af den nedre øsofageale lukkemuskel. I fremtiden er det stadig nødvendigt at afkode mekanismerne til regulering af den nedre øsofageale lukkemuskels funktion og introducere nye prokinetiske lægemidler i klinisk praksis.

Årsager, der fører til øget hyppighed af episoder med spontan afslapning (afslapning) af den nedre øsofagussfinkter:

• forstyrrelse af øsofageal peristaltik (øsofageal dyskinesi), hvilket fører til udglatning af den øsofagogastriske vinkel, reduktion af trykket på den nedre del af spiserøret i brystet. Dette fremmes ofte af patientens neurotiske tilstand eller sygdomme som systemisk sklerodermi, diafragmabrok;
• hastig, hurtig og rigelig spisning, hvorunder en stor mængde luft sluges, hvilket fører til en stigning i det intragastriske tryk, afslapning af den nedre øsofaguslukkemuskel (overvindelse af dens modstand) og tilbagesvaling af maveindhold i spiserøret;
• Veterinærtjeneste;
• mavesår (især med lokalisering af såret i tolvfingertarmen), med gastroøsofageal refluks observeret hos 1/2 af patienterne;
• duodenostase af enhver ætiologi;
• overdreven indtagelse af fedtet kød, ildfaste fedtstoffer (smuld), melprodukter (pasta, vermicelli, kager, brød), stærke krydderier, stegte fødevarer (disse typer mad bidrager til langvarig madretention i maven og øget intraabdominalt tryk).

Ovenstående faktorer forårsager refluks af mave- eller tolvfingertarmsrefluks, der indeholder aggressive faktorer - saltsyre, pepsin, galdesyrer, hvilket forårsager skade på spiserørets slimhinde. Sådanne skader udvikles ved tilstrækkelig langvarig kontakt af refluksvæsken (mere end 1 time om dagen) med spiserørets slimhinde, samt ved utilstrækkelig funktion af beskyttelsesmekanismerne.

Den anden faktor i patogenesen af GERD er et fald i spiserørets clearance, bestående af en kemisk faktor - et fald i indholdet af kulbrinte i spyt og et fald i spytproduktionen som sådan, og en volumetrisk faktor - hæmning af sekundær peristaltik og et fald i tonen i væggen i den thorakale spiserør.

Spiserøret renses kontinuerligt ved at synke spyt, spise og drikke, sekreter fra kirtlerne i spiserørets submukosa og tyngdekraften. Ved GERD er der en langvarig kontakt (eksponering) af aggressive faktorer fra maveindholdet med spiserørets slimhinde, et fald i aktiviteten af øsofageal clearance og en stigning i dens tid (normalt er det i gennemsnit 400 sekunder, ved gastroøsofageal reflukssygdom 600-800 sekunder, dvs. det er næsten dobbelt så lang). Dette sker som følge af øsofageal dysmotilitet (øsofageal dyskinesi, systemisk sklerodermi og andre sygdomme) og dysfunktion af spytkirtlerne (mængden og sammensætningen af spyt hos raske mennesker reguleres af øsofageal-livære refleks, som er nedsat hos ældre og ved øsofagitis). Utilstrækkelig spytproduktion er mulig ved organiske og funktionelle sygdomme i centralnervesystemet, endokrine sygdomme (diabetes mellitus, toksisk struma, hypothyroidisme), sklerodermi, Sjögrens syndrom, spytkirtlesygdomme, under strålebehandling af tumorer i hoved- og halsområdet og under behandling med antikolinergika.

Spiserørets slimhindes modstandskraft bestemmes af et forsvarssystem, der består af tre hoveddele:

• præepitelial beskyttelse (spytkirtler, kirtler i spiserørets submucosa), inklusive mucin, ikke-mucinproteiner, bicarbonater, prostaglandin E2 _, epidermal vækstfaktor;
• epitelbeskyttelse - normal regenerering af spiserørets slimhinde, som kan opdeles i strukturel (cellemembraner, intercellulære forbindelseskomplekser) og funktionel (epiteltransport af Na ⁺ /H ⁺, Na ⁺ -afhængig transport af CI-/HCO3; intracellulære og ekstracellulære buffersystemer; celleproliferation og -differentiering);
• postepitelial beskyttelse (normal blodgennemstrømning og normal syre-basebalance i vævet).

Baseret på ovenstående kan det konstateres, at GERD opstår, når der er en ubalance mellem maveindholdets aggressive faktorer og de beskyttende faktorer med en klar overvægt af aggressive faktorer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]