Galdestenssygdom - Patogenese

Sammensætning af galde

I galde findes kolesterol i en fri, ikke-esterificeret form. Koncentrationen afhænger ikke af serumkolesterolniveauet. Den påvirkes let af mængden af galdesyrer og deres udskillelseshastighed.

Galdefosfolipiderer uopløselige i vand og indeholder lecithin (90%) og en lille mængde lysolecithin (3%) og phosphatidylethanolamin (1%). Fosfolipider hydrolyseres i tarmen og er ikke involveret i den enterohepatiske cirkulation. Galdesyrer regulerer deres udskillelse og stimulerer syntesen. Galdesyrerer trihydroxycholsyrer og dihydroxychenodeoxycholsyrer. De binder sig til glycin og taurin og nedbrydes under påvirkning af tarmfloraen til sekundære galdesyrer - deoxycholsyre og lithocholsyre. Cholsyre, chenocholsyre og deoxycholsyre absorberes og gennemgår enterohepatisk cirkulation (op til 6-10 gange om dagen). Lithocholsyre absorberes dårligt og er derfor til stede i galden i små mængder. Puljen af galdesyrer er normalt 2,5 g, og den daglige produktion af cholsyre og chenodeoxycholsyre er i gennemsnit henholdsvis omkring 330 og 280 mg.

Regulering af galdesyresyntese er kompleks og kan ske via en negativ feedbackmekanisme med mængden af galdesalte og kolesterol, der kommer ind i leveren fra tarmen. Galdesyresyntesen undertrykkes af indtagelsen af deres salte og forstærkes ved afbrydelse af den enterohepatiske cirkulation.

Faktorer der påvirker dannelsen af kolesterolsten:

Dannelsen af kolesterolsten påvirkes af tre hovedfaktorer: overmætning af levergalde med kolesterol, udfældning af kolesterolmonohydrat i form af krystaller og dysfunktion af galdeblæren.

Ændringer i sammensætningen af levergalde

Galde består af 85-95% vand. Kolesterol, som er uopløseligt i vand og normalt opløses i galde, udskilles af den kanalikulære membran i form af enkeltlagede fosfolipidvesikler. I levergalde, som ikke er mættet med kolesterol og indeholder en tilstrækkelig mængde galdesyrer, opløses vesiklerne og danner lipidmiceller med en blandet sammensætning. Sidstnævnte har en hydrofil ydre overflade og en hydrofob indre overflade, der indeholder kolesterol. Med tilsætning af fosfolipider i micellernes vægge sker deres vækst. Disse blandede miceller er i stand til at holde på kolesterol i en termodynamisk stabil tilstand. Denne tilstand er karakteriseret ved et lavt kolesterolmætningsindeks, som beregnes ud fra molforholdet mellem kolesterol, galdesyrer og fosfolipider.

Ved et højt kolesterolmætningsindeks (med galdeovermætning med kolesterol eller et fald i koncentrationen af galdesyrer) kan kolesterol ikke transporteres i form af blandede miceller. Overskuddet transporteres i fosfolipidvesikler, som er ustabile og kan aggregere. I dette tilfælde dannes store flerlagsvesikler, hvorfra kolesterolmonohydratkrystaller udfældes.

Processen med aggregering og fusion af bobler og de faktorer, der påvirker den, samt kolesterolkrystallisering, er fortsat uklar. Vigtigheden af disse processer understreges af, at den nødvendige betingelse for dannelsen af galdesten - overmætning af galde med kolesterol - ikke er det eneste led i patogenesen. Galde er ofte overmættet med kolesterol, selv i fravær af kolesterolsten.

I vestlige lande har næsten alle patienter med kolelithiasis imidlertid overmætning af galdekolesterol på grund af en stigning i kolesterol/galdesyre-forholdet. Hos de fleste patienter er den primære lidelse et fald i leverens galdesyresekretion, hvilket skyldes et fald i deres samlede pulje. En mere intensiv enterohepatisk cirkulation af galdesyrer undertrykker deres syntese.

Ursodeoxycholsyre reducerer ikke kun mætningen af galde med kolesterol, men øger også sedimentationstiden, hvilket kan bruges til at forhindre tilbagefald af galdestenssygdom.

Bilirubin er placeret i midten af kolesterolsten, hvilket giver os mulighed for at tænke over muligheden for aflejring af kolesterolkrystaller i galdeblæren på protein-pigmentkomplekser.

Udfældning af kolesterol

Udfældning af kolesterolmonohydratkrystaller fra flerlagede vesikler er et centralt led i dannelsen af galdesten. Galdens evne til at aktivere eller undertrykke udfældning spiller en større rolle end dens overmætning med kolesterol. Den tid, der kræves til udfældning (udfældningstid) hos patienter med galdesten, er betydeligt kortere end i fravær af galdesten, og med flere sten er den kortere end med enkeltsten. Samspillet mellem faktorer, der fører til kolesteroludfældning, er komplekst. Litogen galde har en øget proteinkoncentration.

Proteiner, der accelererer sedimentation (pronukleatorer), omfatter galdeblæremucin, N-aminopeptidase, surt ot1-glykoprotein, immunoglobulin og fosfolipase C. Aspirin reducerer slimproduktionen i galdeblæren, så det hæmmer, ligesom andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, dannelsen af galdesten.

Faktorer, der bremser udfældning (inhibitorer), omfatter apolipoproteinerne AI og A2 og et glykoprotein med en molekylvægt på 120 kDa. Rollen af interaktionen mellem pH og calciumionkoncentration i stendannelse in vivo er endnu ikke fastslået.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]