Metode til forberedelse af endometriet til implantation hos kvinder med endokrin infertilitet

En af endometriets hovedfunktioner er at sikre implantation og nidation af embryoet. En vigtig rolle i denne proces spilles af endometriets modenhed og dets synkronisering med den hormonelle baggrund gennem hele menstruationscyklussen. Det vigtigste diagnostiske kriterium for vurdering af endometriets tilstand til implantation er dets tykkelse, hvis optimale parametre for graviditetens begyndelse er 9-12 mm. Forstyrrelser i endometriets modning er hovedsageligt forbundet med dyshormonale tilstande, ændringer i blodforsyningen til livmoderen og dens hypoplasi, traumer på endometriet som følge af overdreven aktiv curettage osv. Apoptose, som er ansvarlig for at opretholde homeostase i kroppens væv, spiller en vigtig rolle i processen med vækst og differentiering af endometriet.

Endometrierehabilitering forstås som terapi, der sigter mod at genoprette dens funktioner. For at forbedre proliferation i alle endometriestrukturer anvendes i øjeblikket cyklisk hormonbehandling med naturlige østrogener i kombination med gestagener i øgede doser. Litteraturen indeholder data om den høje effektivitet af at bruge eksogent nitrogenoxid (NO) i den komplekse behandling af endokrin infertilitet. Den terapeutiske effekt af NO i behandlingen af hormonelle forstyrrelser er baseret på det faktum, at hypofysen modtager en bredt forgrenet NO-erg innervation fra hypothalamus og modulerer udskillelsen af de vigtigste hypofysehormoner, der påvirker æggestokkene og sikrer vækst og udvikling af follikler og endometrium.

I betragtning af NO's vigtige rolle i reguleringen af hormonsyntese, korrektion af endotelrelaksationsforstyrrelser, samt NO's positive effekt på den centrale hæmodynamik, kan det bruges til at forbedre modningen og trofismen af endometriet.

Undersøgelsen involverede 75 kvinder i den reproduktive alder, opdelt i 2 grupper. Kontrolgruppen (Gruppe 1) omfattede 15 raske, potentielt fertile kvinder. Hovedgruppen (Gruppe 2) omfattede 60 kvinder med endokrin infertilitet, der havde varet fra 2 til 5 år. Årsagen til infertiliteten hos de undersøgte patienter var nedsat endometriemodning på baggrund af anovulatorisk menstruationscyklus (MC) og lutealfasedefekt, bekræftet ved ultralydsundersøgelser, dynamikken i ændringer i serumhormonkoncentrationer i forskellige faser af menstruationscyklussen og funktionelle diagnostiske tests (FDT). Diagnosen blev stillet efter udelukkelse af immunologiske og mandlige faktorer for infertilitet (detaljeret spermogram af manden), fravær af anatomiske ændringer i livmoderen og æggeledere samt tubal-peritoneal faktor for infertilitet (ifølge hysterosalpingografi). Kliniske symptomer på "utilstrækkeligt" endometrium omfattede forskellige menstruationscyklusforstyrrelser (amenoré, hypomenoré, menometrorrhagi), spontan abort, mislykkede IVF-forsøg, fravær af graviditet efter laparoskopi for polycystisk ovariesyndrom (PCOS), uterin leiomyom osv.

Undersøgelsen af kvinderne blev udført planmæssigt i 3-5 måneder i overensstemmelse med den samlede protokol, der blev godkendt ved bekendtgørelse fra Ukraines Sundhedsministerium dateret 28.12.2002 nr. 503 “Om forbedring af obstetrisk og gynækologisk pleje i Ukraine”.

Endometriets tilstand i forskellige faser af menstruationscyklussen hos patienter med endokrin infertilitet blev bestemt ved transabdominal ekkografi ved hjælp af et Medison 128 BW-apparat og en standardteknik. I henhold til den anvendte behandlingsmetode blev patienterne i gruppe 2 opdelt i tre undergrupper: undergruppe 2-a - 20 kvinder med endokrin infertilitet, hvis endometriemodningskorrektion (EMC) blev udført ved hjælp af duphaston (dydrogesteron); undergruppe 2-6 - 20 kvinder med endokrin infertilitet, hvis EMC blev udført ved hjælp af NO; undergruppe 2-b - 20 kvinder med endokrin infertilitet, hvis EMC blev udført ved hjælp af en kombination af duphaston og NO.

Lægemidlet duphaston er et unikt gestagen, hvis molekylære struktur er næsten identisk med naturligt progesteron. Duphaston blev ordineret fra den 12. til den 25. dag i menstruationscyklussen i en daglig dosis på 60 mg.

NO-eksponeringen blev udført ved hjælp af Plazon-apparatet (registreringscertifikat i Ukraine nr. 5392/2006 dateret 04.08.2006), som genererer eksogen gasformig NO fra atmosfærisk luft. Vaginal irrigation med gasformig NO blev udført på 5., 7., 9. og 11. dag i menstruationscyklussen ved hjælp af en speciel vaginalspids forbundet til apparatet, som blev indsat i vagina vinkelret på overfladen af den posteriore fornix i 10 minutter.
Hormonniveauer blev bestemt ved hjælp af radioimmunoassay-metoden ved hjælp af testkit med reagenser (Ungarn). Niveauet af follikelstimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH) og østradiol blev bestemt på 8.-10. dag i cyklussen, progesteron - på 20.-21. dag.

Hos raske kvinder i kontrolgruppen øges tykkelsen af det proliferative endometrium i diameter med 2-3 mm på cyklussens 14.-15. dag, mens dets trelagsstruktur opretholdes og når 9-10 mm før ægløsning. Samtidig øges tætheden af epitelets funktionelle lag, især ved grænsen til basallaget, og slimhindens generelle struktur forbliver trelags. På cyklussens 15.-17. dag nåede endometriumtykkelsen 10,5 ± 0,85 mm, hvilket opretholder en trelagsstruktur. Efter ægløsning når endometriumtykkelsen hos raske kvinder 11-13 mm. Endometriumets ekkotæthed øges jævnt, og ved begyndelsen af det midterste stadie af sekretion er livmoderslimhinden et homogent væv med en gennemsnitlig ekkotæthed. I det midterste stadie af sekretion (20.-26. dag af cyklussen) når diameteren af livmoderslimhinden 12-15 mm. I den sene fase af sekretionen (27.-30. cyklusdag) falder den samlede ekkotæthed af endometriet en smule. Enkelte små områder med nedsat ekkotæthed bliver synlige i strukturen. En ekkonegativ afstødningskant fremkommer omkring slimhinden.

Hos kvinder i den 2. gruppe blev der observeret hæmning af follikelvækst, kortvarig polymikrofollikulær reaktion, forsinket forekomst af den dominerende follikel (DF) og forkortelse af den luteale fase af menstruationscyklussen hos 49 (54,4%), hvilket er typisk for lutealfasedefekt (LPD). Hos 34 (37,8%) var der ingen ægløsning, hvilket indirekte bekræfter tilstedeværelsen eller prædisponeringen af denne patientkategori for PCOS.

Ekkotætheden af slimhinden steg jævnt med forsvinden af trelagsstrukturen, og ved begyndelsen af stadiet med gennemsnitlig sekretion var endometriet hos 39 (43,3%) patienter et homogent væv med gennemsnitlig ekkotæthed - sekretorisk endometrium. Efter behandling med duphaston (undergruppe 2-a) steg endometriets tykkelse signifikant (p < 0,05): før behandling i den periovulatoriske periode var den 5,5 ± 0,42 mm, efter behandling - 6,4 ± 0,54 mm. I stadiet med gennemsnitlig sekretion - 7,0 ± 0,5 mm og 7,2 ± 0,62 mm (henholdsvis) med bevarelse af 3-lineært M-ekko i 93,3% af observationerne. I undergruppe 2-a kan stigningen i endometriets tykkelse ved midten af sekretionsstadiet indikere en positiv effekt af duphaston på endometriets tilstand.

I undergrupperne 2-6 og 2-b var endometrietykkelsen i den periovulatoriske periode, på baggrund af NO-brug, henholdsvis 9,0 ± 0,4 mm og 9,25 ± 0,72 mm, og den var signifikant større (p < 0,05) sammenlignet med gruppe 2 (patienter før behandling) - 5,5 ± 0,42 mm og undergruppe 2-a - 6,4 ± 0,54 mm, og der var heller ingen signifikante forskelle sammenlignet med kontrolgruppen (10,5 ± 0,85 mm).

Ved midten af sekretionsstadiet var endometrietykkelsen i undergrupperne 2-6 og 2-c henholdsvis 10,0+0,16 mm og 10,5±0,32 mm (Tabel 1). Værdierne for endometrietykkelse i disse undergrupper adskilte sig ikke signifikant, men var signifikant lavere (p < 0,05) sammenlignet med kontrolgruppen af kvinder (12,0±0,23 mm). Brugen af NO bidrog til transformationen af det 3-lineære endometrium i M-ekkoet i midterste sekretionsstadium til et homogent, ekkopositivt M-ekko i 13,4±3,2% af tilfældene i undergruppe 2-6 og i 26,7±1,7% af tilfældene i undergruppe 2-c.

Den foreslåede komplekse behandlingsmetode med duphaston og NO fremmer således i en større procentdel af tilfældene (p < 0,05) sekretoriske transformationer af endometriet (26,7 ± 1,7 %) ifølge ultralydsdata end den isolerede anvendelse af NO (13,4 ± 3,2 %) og duphaston (6,6 ± 2,2 %).

Hormonprofildataene for de undersøgte patienter er præsenteret i tabel 2, hvor FSH-niveauet ikke afveg signifikant. Hos patienter med endokrin infertilitet (gruppe 2) i den naturlige cyklus var LH-indholdet (5,8 ± 0,3 IE/ml) signifikant (p < 0,05) lavere sammenlignet med patienter i den 1. (kontrol) gruppe (11,6 + 0,5 IE/ml). Stimulering af endometrievækst med duphaston bidrog til en signifikant (p < 0,05) stigning i LH hos patienter i undergruppe 2-a (6,9 ± 0,3 IE/ml) sammenlignet med gruppe 2 (5,8 ± 0,3 IE/ml). Sammenlignet med patienter i gruppe 1 (11,6 + 0,5 IE/ml) var denne indikator dog signifikant (p < 0,05) lavere.

LH-niveauet på grund af brugen af NO hos patienter i undergruppe 2-6 (10,9 ± 0,6 IE/ml) nærmede sig indikatorerne for gruppe 1, hvilket resulterede i, at det blev pålideligt (p < 0,05) højere sammenlignet med gruppe 2 før behandling (5,8 ± 0,3 IE/ml) og patienter i undergruppe 2-a (6,9 ± 0,3 IE/ml). LH-indholdet hos patienter i undergruppe 2-b (14,4 ± 0,4 IE/ml) var pålideligt (p < 0,05) højere sammenlignet med patienter i gruppe 1, 2 og undergrupperne 2-a, 2-6.

Indholdet af østradiol varierede signifikant (p < 0,05) i alle undersøgte grupper og undergrupper og havde en multidirektionel karakter: i den 2. gruppe (76 ± 5,4 nmol/l) og i undergruppe 2-6 (98,0 ± 2,3 nmol/l) var koncentrationen af østradiol lavere, i undergrupperne 2-a (149 ± 14 nmol/l) og 2-b (172,0 ± 2,3 nmol/l) var den højere i sammenligning med den 1. gruppe (116 + 7,2 nmol/l).

Ved at analysere ændringerne i østradiolindholdet afhængigt af den anvendte ægløsningsstimulation kan det konkluderes, at østradiolniveauet (98,0 ± 2,3 nmol/l) på baggrund af NO (undergruppe 2-6) var signifikant (p < 0,05) lavere i sammenligning med undergrupperne 2-a og 2-b, og på baggrund af stimulering med duphaston i kombination med NO (undergruppe 2-b) - 172,0 ± 2,3 nmol/l, hvilket er signifikant (p < 0,05) højere i sammenligning med isoleret stimulering med duphaston hos patienter i undergruppe 2-a - 149 ± 14 nmol/l.

Hos kvinder i den 2. gruppe med endokrin infertilitet før behandling (6,7+1,1 ng/ml), samt hos kvinder i undergruppe 2-a (8,3±0,6 ng/ml) med stimulering af endometrievækst med duphaston, var progesteronindholdet signifikant (p < 0,05) lavere sammenlignet med den 1. gruppe (17,3+1,2 ng/ml).

Brugen af NO hos kvinder i undergrupperne 2-6 (16,2 ± 0,7 ng/ml) og 2-b (26,3 ± 4,8 ng/ml) bidrog til en pålidelig (p < 0,05) stigning i progesteronkoncentrationen sammenlignet med den 2. gruppe før behandling (6,7 + 1,1 ng/ml) og undergruppe 2-a (8,3 ± 0,6 ng/ml). Hos patienter i undergruppe 2-6 (16,2 ± 0,7 ng/ml) og gruppe 1 (7,3 ± 1,2 ng/ml) adskilte disse indikatorer sig ikke signifikant. Den foreslåede komplekse metode til stimulering af endometrievækst bidrog i større grad til produktionen af progesteron, hvilket manifesterede sig ved en pålidelig stigning i progesteronniveauet i undergruppe 2-b sammenlignet med undergruppe 2-6, hvor NO blev anvendt alene.

Brugen af NO på baggrund af stimulering af endometrievækst med duphaston (undergruppe 2-c) bidrog således til korrektion af den hormonelle status hos patienter med endokrin infertilitet og manifesterede sig ved normalisering af FSH-niveauet, en pålidelig (p < 0,05) stigning i indholdet af LH, progesteron og østradiol sammenlignet med kontrolgruppens indikatorer. Den foreslåede komplekse metode til stimulering af endometrievækst med duphaston sammen med NO bidrog til en mere signifikant korrektion af den hormonelle baggrund sammenlignet med isoleret stimulering med duphaston og NO, hvilket manifesterede sig ved en signifikant større (p < 0,05) stigning i niveauet af LH, østradiol og progesteron.

Prof. I. Yu. Kuzmina, PhD OV Tkacheva, Prof. NA Shcherbina, DSc IN Shcherbina, Prof. OP Lipko, PhD OA Kuzmina. Metode til forberedelse af endometriet til implantation hos kvinder med endokrin infertilitet // International Medical Journal nr. 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]