Fotodynamisk behandling af kræft

I de senere år er der i behandlingen af onkologiske sygdomme blevet lagt stigende vægt på udviklingen af metoder som fotodynamisk kræftbehandling. Metodens essens ligger i den selektive akkumulering af en fotosensibilisator efter intravenøs eller lokal administration, efterfulgt af bestråling af tumoren med en laser- eller ikke-laserlyskilde med en bølgelængde svarende til sensibilisatorens absorptionsspektrum. I nærvær af opløst ilt i væv forekommer en fotokemisk reaktion med dannelse af singlet-ilt, som beskadiger tumorcellernes membraner og organeller og forårsager deres død.

Fotodynamisk kræftbehandling forstyrrer, udover den direkte fototoksiske effekt på tumorceller, også blodforsyningen til tumorvæv på grund af skader på endotelet i blodkarrene i lysområdet, cytokinreaktioner forårsaget af stimulering af produktionen af tumornekrosefaktor, aktivering af makrofager, leukocytter og lymfocytter.

Fotodynamisk kræftbehandling har en fordel i forhold til traditionelle behandlingsmetoder på grund af dens selektive destruktion af maligne tumorer, muligheden for at udføre flere behandlingsforløb, fraværet af toksiske reaktioner, immunsuppressive effekter, lokale og systemiske komplikationer og muligheden for at udføre behandling ambulant.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Hvordan udføres fotodynamisk terapi mod kræft?

Fotodynamisk kræftbehandling udføres ved hjælp af sensibilisatorer, som udover høj effektivitet også har andre egenskaber: et passende spektralområde og en høj absorptionskoefficient for sensibilisatoren, fluorescerende egenskaber, fotostabilitet over for virkningerne af stråling, der anvendes til at udføre en sådan behandlingsmetode som fotodynamisk kræftbehandling.

Valget af spektralområde er relateret til dybden af den terapeutiske effekt på neoplasmen. Den største effektdybde kan opnås af sensibilisatorer med en bølgelængde af det spektrale maksimum, der overstiger 770 nm. Sensibilisatorens fluorescerende egenskaber spiller en vigtig rolle i udviklingen af behandlingstaktikker, vurdering af lægemidlets biodistribution og overvågning af resultaterne.

De vigtigste krav til fotosensibilisatorer kan formuleres som følger:

• høj selektivitet for kræftceller og svag retention i normalt væv;
• lav toksicitet og nem eliminering fra kroppen;
• svag ophobning i huden;
• stabilitet under opbevaring og administration i kroppen;
• god luminescens til pålidelig tumordiagnostik;
• højt kvanteudbytte af triplettilstanden med en energi på mindst 94 kJ/mol;
• Intens absorptionsmaksimum i området 660-900 nm.

Første generations fotosensibilisatorer, der tilhører hæmatoporphyrin-klassen (photofrin-1, photofrin-2, photohem osv.), er de mest almindelige lægemidler til PDT i onkologi. I lægepraksis anvendes hæmatoporphyrin-derivater kaldet photofrin i USA og Canada, photosan i Tyskland, NrD i Kina og photohem i Rusland i vid udstrækning over hele verden.

Fotodynamisk terapi af kræft er effektiv ved brug af disse lægemidler i følgende nosologiske former: obstruktiv malign neoplasme i spiserøret, blæretumorer, tidlige stadier af lungetumor, Barretts øsofagus. Tilfredsstillende resultater er blevet rapporteret i behandlingen af tidlige stadier af maligne neoplasmer i hoved- og halsregionen, især larynx, mund- og næsehuler samt nasopharynx. Photofrin har dog også en række ulemper: ineffektiv omdannelse af lysenergi til cytotoksiske produkter; utilstrækkelig selektivitet af akkumulering i tumorer; lys med den nødvendige bølgelængde trænger ikke særlig dybt ind i vævet (maksimalt 1 cm); kutan fotosensibilisering observeres normalt, hvilket kan vare i flere uger.

I Rusland blev den første sensibilisator til hjemmebrug, Photohem, udviklet, som gennemgik klinisk afprøvning mellem 1992 og 1995 og blev godkendt til medicinsk brug i 1996.

Forsøg på at omgå de problemer, der opstod ved brug af Photofrin, førte til udviklingen og studiet af anden- og tredjegenerations fotosensibilisatorer.

En af repræsentanterne for anden generation af fotosensibilisatorer er phthalocyaniner - syntetiske porphyriner med et absorptionsbånd i området 670-700 nm. De kan danne chelatforbindelser med mange metaller, hovedsageligt med aluminium og zink, og disse diamagnetiske metaller forstærker fototoxiciteten.

På grund af den meget høje ekstinktionskoefficient i det røde spektrum synes phthalocyaniner at være meget lovende fotosensibilisatorer, men betydelige ulemper ved deres anvendelse er en lang periode med hudfototoksicitet (op til 6-9 måneder), behovet for nøje at overholde lysregimet, tilstedeværelsen af en vis toksicitet samt langsigtede komplikationer efter behandling.

I 1994 begyndte kliniske forsøg med lægemidlet photosens-aluminium-sulfophthalocyanin, udviklet af et forfatterteam ledet af korresponderende medlem af det russiske videnskabsakademi (RAS) GN Vorozhtsov. Dette var den første anvendelse af phthalocyaniner i behandling som fotodynamisk kræftterapi.

Repræsentanter for anden generation af sensibilisatorer er også chloriner og chlorinlignende sensibilisatorer. Strukturelt er chlorin en porphyrin, men har én dobbeltbinding mindre. Dette fører til betydeligt større absorption ved bølgelængder, der er forskudt længere ind i det røde spektrum sammenlignet med porphyriner, hvilket til en vis grad øger dybden af lysindtrængning i vævet.

Fotodynamisk kræftbehandling udføres ved hjælp af flere chloriner. Deres derivater omfatter et nyt sensibiliserende fotolon. Det indeholder et kompleks af trinatriumsalte af chlorin E-6 og dets derivater med lavmolekylær medicinsk polyvinylpyrrolidon. Photolon akkumuleres selektivt i maligne tumorer, og når det lokalt udsættes for monokromatisk lys med en bølgelængde på 666-670 nm, giver det en fotosepsibiliserende effekt, hvilket fører til skade på tumorvæv.

Photolon er også et yderst informativt diagnostisk værktøj til spektrofluorescensforskning.

Bakteriochlorophyllid serin er en tredjegenerations sensibilisator, en af de få kendte vandopløselige sensibilisatorer med en driftsbølgelængde på over 770 nm. Bakteriochlorophyllid serin giver et tilstrækkeligt højt kvanteudbytte af singlet oxygen og har et acceptabelt kvanteudbytte af fluorescens i det nære infrarøde område. Ved hjælp af dette stof blev der udført vellykket fotodynamisk behandling af melanom og nogle andre neoplasmer på forsøgsdyr.

Hvad er komplikationerne ved fotodynamisk terapi for kræft?

Fotodynamisk kræftbehandling kompliceres ofte af fotodermatose. Deres udvikling skyldes ophobning af fotosensibilisatoren (ud over tumoren) i huden, hvilket fører til en patologisk reaktion under påvirkning af dagslys. Derfor skal patienter efter PDT overholde lysregimet (beskyttelsesbriller, tøj, der beskytter åbne dele af kroppen). Varigheden af lysregimet afhænger af typen af fotosensibilisator. Ved brug af en førstegenerations fotosensibilisator (hæmatoporphyrinderivater) kan denne periode være op til en måned, ved brug af en andengenerations fotosensibilisator af phthalocyaniner - op til seks måneder, og ved brug af klor - op til flere dage.

Ud over hud og slimhinder kan sensibilisatoren ophobes i organer med høj metabolisk aktivitet, især i nyrerne og leveren, hvilket påvirker disse organers funktionelle kapacitet. Dette problem kan løses ved at anvende en lokal (intravævs) metode til at introducere sensibilisatoren i tumorvævet. Det eliminerer ophobning af lægemidlet i organer med høj metabolisk aktivitet, gør det muligt at øge koncentrationen af fotosensibilisatoren og fritager patienter fra behovet for at overholde lysregimet. Ved lokal administration af fotosensibilisatoren reduceres forbruget af lægemidlet og behandlingsomkostningerne.

Ansøgningsmuligheder

I øjeblikket anvendes fotodynamisk kræftterapi i vid udstrækning i onkologisk praksis. Der er rapporter i den videnskabelige litteratur om, at fotodynamisk kræftterapi er blevet anvendt til Barretts sygdom og andre præcancerøse processer i mave-tarm-slimhinden. Ifølge endoskopiske undersøgelser blev der ikke observeret nogen resterende ændringer i slimhinden og underliggende væv hos alle patienter med epitelial dysplasi i spiserørsslimhinden og Barretts sygdom efter PDT. Fuldstændig ablation af tumoren blev observeret hos alle patienter, der modtog PDT, med tumorvækst begrænset til maveslimhinden. Samtidig muliggjorde effektiv behandling af overfladiske tumorer med PDT optimering af laserteknologi til palliativ behandling af obstruktive processer i spiserøret, galdevejene og kolorektal patologi, samt efterfølgende stentinstallation i denne patientkategori.

Den videnskabelige litteratur beskriver positive resultater efter PDT ved brug af den nye fotosensibilisator fotoditazin. Ved lungetumorer kan fotodynamisk kræftterapi blive den foretrukne metode i tilfælde af bilateral bronkialskade, hvor kirurgisk operation på den modsatte lunge er umulig. Der udføres undersøgelser af brugen af PDT ved maligne neoplasmer i huden, blødt væv, mave-tarmkanalen, metastaser af maligne neoplasmer i brystkirtlen osv. Der er opnået opmuntrende resultater fra intraoperativ brug af PDT ved neoplasmer i bughulen.

Da der blev fundet en stigning i apoptose af transformerede celler under PDT i kombination med hypertermi, hyperglykæmi, bioterapi eller kemoterapi, synes en bredere anvendelse af sådanne kombinerede tilgange i klinisk onkologi berettiget.

Fotodynamisk kræftbehandling kan være den foretrukne metode til behandling af patienter med svær samtidig patologi, funktionel inoperabilitet af tumorer med flere læsioner, ineffektivitet af behandling med traditionelle metoder og palliative interventioner.

Forbedring af lasermedicinsk teknologi gennem udvikling af nye fotosensibilisatorer og midler til transport af lysstrømme, optimering af metoder vil forbedre resultaterne af PDT af tumorer i forskellige lokalisationer.