Forstyrrelse af hormonernes virkningsmekanisme

Ændringer i vævsreaktioner på et bestemt hormon kan være forbundet med produktionen af et unormalt hormonmolekyle, en mangel på receptorer eller enzymer, der reagerer på hormonel stimulering. Der er identificeret kliniske former for endokrine sygdomme, hvor ændringer i hormon-receptor-interaktioner er årsagen til patologien (lipoatrofisk diabetes, nogle former for insulinresistens, testikelfeminisering, neurogen diabetes insipidus).

Fællestræk ved virkningen af ethvert hormon er en kaskadeforstærkning af effekten i målcellen; regulering af hastigheden af eksisterende reaktioner snarere end initiering af nye; forholdsvis langsigtet (fra et minut til en dag) bevarelse af effekten af nervøs regulering (hurtig - fra et millisekund til et sekund).

For alle hormoner gælder det indledende virkningsstadium binding til en specifik cellulær receptor, som initierer en kaskade af reaktioner, der fører til ændringer i mængden eller aktiviteten af en række enzymer, hvilket danner cellens fysiologiske respons. Alle hormonreceptorer er proteiner, der ikke-kovalent binder hormoner. Da ethvert forsøg på at præsentere dette problem i detaljer kræver en grundig dækning af de grundlæggende problemstillinger inden for biokemi og molekylærbiologi, vil der her kun blive givet en kort opsummering af de relevante problemstillinger.

Først og fremmest skal det bemærkes, at hormoner er i stand til at påvirke funktionen af individuelle grupper af celler (væv og organer), ikke kun gennem en særlig effekt på cellulær aktivitet, men også på en mere generel måde ved at stimulere en stigning i antallet af celler (som ofte kaldes den trofiske effekt), samt ændre blodgennemstrømningen gennem organet (adrenokortikotropisk hormon - ACTH, for eksempel, stimulerer ikke kun den biosyntetiske og sekretoriske aktivitet af binyrebarkceller, men øger også blodgennemstrømningen i de steroidproducerende kirtler).

På individuelt celleniveau styrer hormoner typisk et eller flere hastighedsbegrænsende trin i cellulære metaboliske reaktioner. Næsten altid involverer en sådan kontrol øget syntese eller aktivering af specifikke proteinenzymer. Den specifikke mekanisme for denne påvirkning afhænger af hormonets kemiske natur.

Hydrofile hormoner (peptid eller amin) menes ikke at trænge ind i cellen. Deres kontakt er begrænset til receptorer placeret på cellemembranens ydre overflade. Selvom der i de senere år er blevet fundet overbevisende beviser for "internalisering" af peptidhormoner (især insulin), er forbindelsen mellem denne proces og induktionen af den hormonelle effekt stadig uklar. Hormonets binding til receptoren initierer en række intramembrane processer, der fører til spaltning af den aktive katalytiske enhed fra enzymet adenylatcyklase, der er placeret på cellemembranens indre overflade. I nærvær af magnesiumioner omdanner det aktive enzym adenosintrifosfat (ATP) til cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP). Sidstnævnte aktiverer en eller flere cAMP-afhængige proteinkinaser, der er til stede i cellecytosolen, som fremmer fosforyleringen af en række enzymer, hvilket forårsager deres aktivering eller (nogle gange) inaktivering, og kan også ændre konfigurationen og egenskaberne af andre specifikke proteiner (f.eks. strukturelle og membranproteiner), hvilket resulterer i, at proteinsyntesen på ribosomniveau forbedres, transmembrane overførselsprocesser ændres osv., dvs. hormonets cellulære virkninger manifesteres. Nøglerollen i denne kaskade af reaktioner spilles af cAMP, hvis niveau i cellen bestemmer intensiteten af den udviklende effekt. Enzymet, der ødelægger intracellulær cAMP, dvs. omdanner det til en inaktiv forbindelse (5'-AMP), er fosfodiesterase. Ovenstående skema er essensen af det såkaldte second messenger-koncept, der først blev foreslået i 1961 af EV Sutherland et al. baseret på analysen af hormoners effekt på nedbrydningen af glykogen i leverceller. Den første messenger betragtes som selve hormonet, der nærmer sig cellen udefra. Virkningerne af nogle forbindelser kan også være forbundet med et fald i niveauet af cAMP i cellen (gennem hæmning af adenylatcyklaseaktivitet eller en stigning i fosfodiesteraseaktivitet). Det skal understreges, at cAMP ikke er den eneste kendte second messenger. Denne rolle kan også spilles af andre cykliske nukleotider, såsom cyklisk guanosinmonofosfat (cGMP), calciumioner, metabolitter af phosphatidylinositol og muligvis prostaglandiner dannet som følge af hormonets virkning på cellemembranens fosfolipider. Under alle omstændigheder er den vigtigste virkningsmekanisme for second messengers fosforylering af intracellulære proteiner.

En anden mekanisme postuleres for virkningen af lipofile hormoner (steroid og skjoldbruskkirtel), hvis receptorer ikke er lokaliseret på celleoverfladen, men inde i cellerne. Selvom spørgsmålet om metoderne til penetration af disse hormoner ind i cellen i øjeblikket stadig er diskutabelt, er den klassiske ordning baseret på deres frie penetration som lipofile forbindelser. Når de først er i cellen, når steroid- og skjoldbruskkirtelhormoner imidlertid genstanden for deres virkning - cellekernen - på forskellige måder. Førstnævnte interagerer med cytosoliske proteiner (receptorer), og det resulterende kompleks - steroidreceptor - translokeres ind i kernen, hvor det reversibelt binder sig til DNA, fungerer som en genaktivator og ændrer transkriptionsprocesser. Som et resultat fremkommer specifikt mRNA, som forlader kernen og forårsager syntesen af specifikke proteiner og enzymer på ribosomer (translation). Skjoldbruskkirtelhormoner, der kommer ind i cellen, opfører sig forskelligt og binder sig direkte til cellekernens kromatin, hvorimod cytosolisk binding ikke kun ikke fremmer, men endda hæmmer den nukleare interaktion mellem disse hormoner. I de senere år er der fremkommet data om den grundlæggende lighed mellem mekanismerne for cellulær virkning af steroid- og skjoldbruskkirtelhormoner, og at de beskrevne uoverensstemmelser mellem dem kan være forbundet med fejl i forskningsmetoden.

Der lægges også særlig vægt på den mulige rolle, som et specifikt calciumbindende protein (calmodulin) spiller i moduleringen af cellulær metabolisme efter eksponering for hormoner. Koncentrationen af calciumioner i cellen regulerer mange cellulære funktioner, herunder metabolismen af cykliske nukleotider i sig selv, mobiliteten af cellen og dens individuelle organeller, endo- og exocytose, axonal flow og frigivelsen af neurotransmittere. Tilstedeværelsen af calmodulin i cytoplasmaet i stort set alle celler antyder dets betydelige rolle i reguleringen af mange cellulære aktiviteter. Tilgængelige data indikerer, at calmodulin kan fungere som en calciumionreceptor, dvs. sidstnævnte opnår først fysiologisk aktivitet efter binding til calmodulin (eller lignende proteiner).

Resistens over for et hormon afhænger af tilstanden af det komplekse hormon-receptor-kompleks eller af dets post-receptor-virkningsveje. Cellulær resistens over for hormoner kan være forårsaget af ændringer i cellemembranreceptorer eller forstyrrelse af forbindelsen med intracellulære proteiner. Disse lidelser er forårsaget af dannelsen af unormale receptorer og enzymer (normalt medfødt patologi). Erhvervet resistens er forbundet med udviklingen af antistoffer mod receptorer. Selektiv resistens i individuelle organer over for skjoldbruskkirtelhormoner er mulig. Ved selektiv resistens i hypofysen udvikles for eksempel hypertyreose og struma, som vender tilbage efter kirurgisk behandling. Resistens over for kortison blev først beskrevet af ASM Vingerhoeds et al. i 1976. På trods af det øgede indhold af kortisol i blodet havde patienterne ikke symptomer på Itsenko-Cushings sygdom, hypertension og hypokaliæmi blev observeret.

Sjældne arvelige sygdomme omfatter tilfælde af pseudohypoparathyroidisme, klinisk manifesteret ved tegn på biskjoldbruskkirtelinsufficiens (tetani, hypocalcæmi, hyperfosfatæmi) med forhøjede eller normale niveauer af parathyroidhormon i blodet.

Insulinresistens er et af de vigtige led i patogenesen af type II diabetes mellitus. Denne proces er baseret på forstyrrelsen af insulinbinding til receptoren og signaloverførslen gennem membranen ind i cellen. Insulinreceptorkinase spiller en væsentlig rolle i dette.

Insulinresistens er baseret på nedsat glukoseoptagelse i væv og dermed hyperglykæmi, hvilket fører til hyperinsulinæmi. Forhøjede insulinniveauer øger glukoseoptagelsen i perifert væv, reducerer glukoseproduktionen i leveren, hvilket kan føre til normale blodsukkerniveauer. Når bugspytkirtelens beta-cellefunktion falder, forringes glukosetolerancen, og diabetes mellitus udvikles.

Som det har vist sig i de senere år, er insulinresistens i kombination med hyperlipidæmi og arteriel hypertension en vigtig faktor i patogenesen af ikke kun diabetes mellitus, men også mange andre sygdomme, såsom åreforkalkning, hypertension og fedme. Dette blev først påpeget af Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607], og han kaldte dette symptomkompleks metabolisk syndrom "X".

Komplekse endokrine-metaboliske lidelser i væv kan afhænge af lokale processer.

Cellulære hormoner og neurotransmittere fungerede i starten som vævsfaktorer, stoffer der stimulerer cellevækst, deres bevægelse i rummet, styrker eller bremser visse biokemiske og fysiologiske processer i kroppen. Først efter dannelsen af endokrine kirtler opstod en fin hormonregulering. Mange pattedyrshormoner er også vævsfaktorer. Således virker insulin og glukagon lokalt som vævsfaktorer på celler inde i øerne. Følgelig spiller det hormonelle reguleringssystem under visse forhold en ledende rolle i livsprocesser for at opretholde homeostase i kroppen på et normalt niveau.

I 1968 fremsatte den fremtrædende engelske patolog og histokemiker E. Pearce en teori om eksistensen i kroppen af et specialiseret, højt organiseret neuroendokrint cellulært system, hvis primære specifikke egenskab er dets bestanddeles evne til at producere biogene aminer og polypeptidhormoner (APUD-systemet). Cellerne, der er inkluderet i APUD-systemet, kaldes apudocytter. Systemets biologisk aktive stoffer kan på grund af deres funktion opdeles i to grupper: forbindelser, der udfører strengt definerede specifikke funktioner (insulin, glukagon, ACTH, STH, melatonin osv.), og forbindelser med en række forskellige funktioner (serotonin, katekolaminer osv.).

Disse stoffer produceres i næsten alle organer. Apudocytter fungerer som homeostaseregulatorer på vævsniveau og kontrollerer metaboliske processer. Følgelig udvikles der i tilfælde af patologi (apudomer, der optræder i visse organer), symptomer på en endokrin sygdom, svarende til profilen af udskilte hormoner. Diagnosen af apudomer præsenterer betydelige vanskeligheder og er generelt baseret på bestemmelse af hormonindholdet i blodet.

Måling af hormonkoncentrationer i blod og urin er det vigtigste middel til at vurdere endokrine funktioner. Urinprøver er mere praktiske i nogle tilfælde, men niveauet af hormoner i blodet afspejler mere præcist hastigheden af deres udskillelse. Der findes biologiske, kemiske og mætningsmetoder til bestemmelse af hormoner. Biologiske metoder er normalt arbejdskrævende og har lav specificitet. De samme ulemper er forbundet med mange kemiske metoder. De mest anvendte er mætningsmetoder baseret på fortrængning af det mærkede hormon fra en specifik binding med bærerproteiner, receptorer eller antistoffer af det naturlige hormon, der er indeholdt i den analyserede prøve. Sådanne bestemmelser afspejler dog kun hormonernes fysisk-kemiske eller antigene egenskaber og ikke deres biologiske aktivitet, som ikke altid stemmer overens. I nogle tilfælde udføres hormonbestemmelser under specifikke belastninger, hvilket giver os mulighed for at vurdere reservekapaciteten af en bestemt kirtel eller integriteten af feedbackmekanismer. En forudsætning for at studere et hormon er kendskab til de fysiologiske rytmer i dets udskillelse. Et vigtigt princip for vurdering af hormonindhold er den samtidige bestemmelse af den regulerede parameter (f.eks. insulin og glykæmi). I andre tilfælde sammenlignes hormonniveauet med indholdet af dets fysiologiske regulator (for eksempel ved bestemmelse af thyroxin og thyreoideastimulerende hormon - TSH). Dette letter differentialdiagnostik af nært beslægtede patologiske tilstande (primær og sekundær hypothyroidisme).

Moderne diagnostiske metoder tillader ikke kun at identificere en endokrin sygdom, men også at bestemme det primære led i dens patogenese og dermed oprindelsen af dannelsen af endokrin patologi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]