Forstyrrelse af virkningsmekanismen af hormoner

Ændring af vævsreaktioner på en bestemt hormon kan være forbundet med unormal produktion af hormonmolekyler deficiente receptorer eller enzymer, der reagerer på hormonal stimulation. Afslørede kliniske former af endokrine sygdomme, hvori gormonretseptornogo interaktion skift er årsagen til patologi (lipoatrofichesky diabetes, visse former for insulinresistens, testikelcancer feminisering, danner neurogen diabetes insipidus).

Fælles træk ved virkningen af hormoner er kaskadeforøgelse af effekten i målcellen; regulering af hastigheden af allerede eksisterende reaktioner og ikke indledningen af nye forholdsvis lang (fra minut til dag) bevarelse af effekten af nervøs regulering (hurtigt - fra millisekunder til et sekund).

For alle hormoner er den første fase af action at binde til en specifik cellulær receptor, som udløser en reaktionskaskade, der fører til en ændring i mængden eller aktiviteten af et antal enzymer, hvilket danner cellens fysiologiske respons. Alle hormonelle receptorer er proteiner, som ikke-kovalent binder hormoner. Da ethvert forsøg på en mere eller mindre detaljeret beskrivelse af dette problem forudsætter behovet for en dyb dækning af de grundlæggende spørgsmål om biokemi og molekylærbiologi, vil der kun blive givet et kort resumé af de relevante spørgsmål her.

Først og fremmest skal det bemærkes, at hormoner kan påvirke funktionen af de individuelle grupper af celler (væv og organer), ikke blot fra den særlige virkning på celleaktivitet, men en mere generel måde, stimulerer en stigning i celleantal (der ofte kaldes trofiske virkning), samt ændre blodgennemstrømningen gennem kroppen (adrenocorticotropt hormon - ACTH, fx stimulerer ikke kun sekretorisk og biosyntetiske aktivitet af de adrenale cortexceller, men også øger blodgennemstrømningen i steroidprodutsiruyuschih kirtler).

På niveauet med en enkelt celle har hormoner tendens til at kontrollere et eller flere af de hastighedsbegrænsende stadier af cellulære metabolismereaktioner. Næsten altid indebærer sådan kontrol forbedring af syntesen eller aktiveringen af specifikke enzymproteiner. Den specifikke mekanisme af denne indflydelse afhænger af hormonets kemiske natur.

Det menes at hydrofile hormoner (peptider eller aminer) ikke trænger ind i cellen. Deres kontakt er begrænset til receptorer placeret på den ydre overflade af cellemembranen. Selv om der i de senere år har givet klare beviser "internalisering" peptidhormoner (for eksempel insulin), forholdet af processen med induktion af hormon virkning er uklar. Binding af hormon-receptor udløser en serie intramembran processer, der fører til fjernelse af en indre overflade placeret på cellemembranen af enzymet adenylatcyclase aktiv katalytiske enhed. I nærvær af magnesiumioner omdanner det aktive enzym adenosintrifosfat (ATP) til cyclisk adenosinmonophosphat (cAMP). Sidste aktiverer en eller flere af de tilstedeværende i cytosolen af celler af cAMP-afhængige proteinkinaser, der fremmer phosphorylering af en række enzymer, der er ansvarlig for deres aktivering eller (undertiden) inaktivering, og kan også ændre konfigurationen og egenskaberne af andre specifikke proteiner (fx strukturelle og membran), hvorved proteinsyntese stiger på niveauet af ribosomer, processerne af transmembranoverførsel osv. Osv., dvs. De hormonelle cellulære virkninger fremkommer. Hovedrollen i denne reaktionskaskade spilles af cAMP, hvis niveau i cellen bestemmer intensiteten af den udviklende virkning. Et enzym, der ødelægger intracellulært cAMP, dvs. Omdannelse af det til en inaktiv forbindelse (5'-AMP), er phosphodiesterase. Ovennævnte ordning er essensen af det såkaldte koncept for den anden mediator, der først blev foreslået i 1961. E. V. Sutherland et al. På grundlag af analysen af hormons virkning på nedbrydningen af glycogen i leverenes celler. Den første mediator er selve hormonet, der passer til cellen udenfor. Virkningerne af nogle af forbindelserne kan være forbundet med reducerede niveauer af cAMP i cellen (via inhibering af adenylatcyklaseaktivitet eller forøgelse af phosphodiesterase-aktivitet). Det skal understreges, at cAMP ikke er den eneste anden mediator, der indtil nu er kendt. Denne rolle kan også udføre andre cykliske nukleotider, såsom cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP), calciumioner og metabolitter phosphatidylinositol og eventuelt Prostaglandiner genereres af virkningen af hormonet på celle membranphospholipider. Under alle omstændigheder er den vigtigste virkningsmekanisme for de anden formidlere phosphoryleringen af intracellulære proteiner.

En anden mekanisme er postuleret vedrørende effekten af lipofile hormoner (steroid og skjoldbruskkirtlen), hvis receptorer er lokaliserede ikke på celleoverfladen, men inde i cellerne. Selvom spørgsmålet om, hvordan disse hormoner indtræder i cellen for øjeblikket, forbliver kontroversielle, er den klassiske ordning baseret på deres fri penetration som lipofile forbindelser. Men efter at komme ind i cellen, kommer steroid- og thyroidhormoner til genstand for deres handling - cellekernen - på forskellige måder. Først interagere med cytosoliske proteiner (receptorer), og den resulterende kompleks - steroid receptor - translokerer til kernen, hvor det binder reversibelt til DNA virker som en genaktivatorprotein og ændring transskription processer. Som et resultat fremkommer der et specifikt mRNA, hvilket efterlader kernen og forårsager syntese af specifikke proteiner og enzymer på ribosomerne (translation). De skjoldbruskkirtelhormoner, der direkte indtaster kromatin i cellekernen opfører sig på en anden måde, mens cytosolisk binding ikke alene fremmer, men forhindrer endda den nukleare interaktion af disse hormoner. I de seneste år har der været rapporter om en grundlæggende lighed i mekanismerne for den steroid- og thyroidhormones cellulære virkning, og at disse uoverensstemmelser mellem dem kan relateres til fejlene i undersøgelsesmetoden.

Der lægges særlig vægt på den mulige rolle et specifikt calciumbindende protein (calmodulin) i moduleringen af cellulær metabolisme efter eksponering for hormoner. Koncentrationen af calciumioner i cellen regulerer mange cellulære funktioner, herunder metabolisme af cykliske nukleotider selv, cellemotilitet og dens individuelle organeller endo- og exocytose, aksonalnyi aktuelle valg og neurotransmittere. Tilstedeværelsen i cytoplasmaet af næsten alle celler af calmodulin tillader at antage sin afgørende rolle i reguleringen af mange cellulære aktiviteter. De tilgængelige data indikerer, at calmodulin kan spille rollen som en calciumionreceptor, dvs. Sidstnævnte erhverver kun fysiologisk aktivitet efter binding af dem med calmodulin (eller lignende proteiner).

Modstandsdygtigheden over for hormonet afhænger af tilstanden af det komplekse hormon-receptor-kompleks eller på vejen for dets post-receptor-virkning. Mobil modstandsdygtighed over for hormoner kan skyldes ændringer i receptorer af cellemembraner eller en krænkelse af forbindelsen med intracellulære proteiner. Disse lidelser er forårsaget af dannelsen af unormale receptorer og enzymer (oftere - medfødt patologi). Erhvervet resistens er forbundet med forekomsten af antistoffer mod receptorer. Mulig selektiv resistens for individuelle organer i forhold til skjoldbruskkirtelhormoner. Med hypofysenes selektive modstand udvikles for eksempel hyperthyroidisme og goiter, tilbagevendende efter kirurgisk behandling. Modstandsdygtighed over for kortison blev først beskrevet af A. S. M. Vingerhoeds et al. I 1976. På trods af en stigning i indholdet af cortisol i blodet var symptomer på Itenko-Cushings sygdom fraværende hos patienter, blev hypertension og hypokalæmi noteret.

De sjældne tilfælde af arvelige sygdomme indbefatter pseudohypoparathyreosis klinisk manifesteret sygdomssymptomer biskjoldbruskkirtlerne (tetani, hypocalcæmi, hyperphosphatæmi) ved normale eller forhøjede blodniveauer af parathyreoideahormon.

Insulinresistens er en af de vigtige forbindelser i patogenesen af type II diabetes mellitus. Kernen i denne proces er en overtrædelse af bindingen af insulin til receptoren og transmissionen af signalet gennem membranen i cellen. En vigtig rolle i dette er givet til insulinreceptorens kinase.

Basis for insulinresistens er et fald i absorptionen af glucose ved væv og dermed hyperglykæmi, hvilket fører til hyperinsulinæmi. Forøget insulin øger absorptionen af glucose ved perifere væv, reducerer dannelsen af glucose i leveren, som kan føre til normal glukose i blodet. Med et fald i funktionen af pancreas beta celler, svækkes glucosetolerancen, og diabetes mellitus udvikler sig.

Da det viste sig, i de seneste år, insulinresistens kombineret med hyperlipidæmi, hypertension er en vigtig faktor i patogenesen af ikke kun diabetes, men også mange andre sygdomme, såsom atherosklerose, hypertension, fedme. Dette blev først påpeget af Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] og kaldte dette symptom komplekse metaboliske syndrom "X".

Komplekse hormonforstyrrelser i væv kan afhænge af lokale processer.

Cellulære hormoner og neurotransmittere virket først som vævsfaktorer, stoffer, som stimulerer cellernes vækst, deres bevægelse i rummet, styrkelse eller afmatning af visse biokemiske og fysiologiske processer i kroppen. Først efter dannelsen af endokrine kirtler optrådte en tynd hormonel regulering. Mange hormoner hos pattedyr er også vævsfaktorer. Således virker insulin og glucagon lokalt som vævsfaktorer på celler i øerne. Følgelig spiller systemet for hormonregulering under visse forhold en ledende rolle i processerne med vital aktivitet for at opretholde homeostase i kroppen på et normalt niveau.

I 1968, større engelsk patolog og histokemikere E. Pierce var avanceret teori om eksistensen af et legeme af højt specialiseret celle neuroendokrine system, det vigtigste træk er den specifikke kapacitet af dets konstituerende celler til at udvikle biogene aminer og polypeptidhormoner (Apud-system). Cellerne, der kom ind i APUD-systemet, blev kaldt apudocytter. Af naturen af funktionen biologisk aktivt stof systemet kan inddeles i to grupper: (. Serotonin, catecholamin et al) en forbindelse med drift strengt visse specifikke funktioner (insulin, glucagon, ACTH, væksthormon, melatonin, etc.) og forbindelser med flere funktioner.

Disse stoffer fremstilles i stort set alle organer. Apodocytter virker på vævsniveau som regulatorer af homeostase og kontrol metaboliske processer. Følgelig udvikler symptomerne på endokrine sygdomme, der svarer til profilen af udskillede hormoner, med patologi (udseendet af en abort i visse organer). Diagnose med en bøjle er en betydelig udfordring og er baseret på en generel definition af blodhormoner.

Måling af hormonkoncentrationer i blod og urin er det vigtigste middel til at evaluere endokrine funktioner. Analyser af urin er i nogle tilfælde mere praktiske, men niveauet af hormoner i blodet afspejler mere præcist deres udskillelseshastighed. Der er biologiske, kemiske og carboneringsmetoder til bestemmelse af hormoner. Biologiske metoder er som regel arbejdskrævende og af lille specificitet. De samme mangler er iboende i mange kemiske metoder. De mest anvendte er carboneringsmetoderne baseret på forskydningen af det mærkede hormon fra en specifik binding med bærerproteinerne, receptorer eller antistoffer med det naturlige hormon indeholdt i den analyserede prøve. Sådanne definitioner afspejler imidlertid kun de fysisk-kemiske eller antigene egenskaber hos hormoner, og ikke deres biologiske aktivitet, som ikke altid falder sammen. I en række tilfælde udføres bestemmelsen af hormoner under betingelser med specifikke belastninger, hvilket gør det muligt at vurdere reservekapacitet hos en bestemt kirtel eller sikkerheden ved feedbackmekanismer. En obligatorisk forudsætning for studiet af et hormon skal være kendskabet til de fysiologiske rytmer af dets sekretion. Et vigtigt princip for vurdering af hormonindholdet er samtidig bestemmelse af en reguleret parameter (for eksempel insulin og glykæmi). I andre tilfælde sammenlignes hormonets niveau med indholdet af dets fysiologiske regulator (for eksempel ved bestemmelse af thyroxin og thyrotrop hormon - TSH). Dette bidrager til differentiel diagnose af tætte patologiske tilstande (primær og sekundær hypothyroidisme).

Moderne diagnostiske metoder tillader ikke kun at identificere endokrin sygdom, men også at bestemme den primære forbindelse af dens patogenese og følgelig oprindelsen af dannelsen af endokrin patologi.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]