Forstyrrelse i metabolismen af forgrenede aminosyrer

Valin, leucin og isoleucin er forgrenede aminosyrer; mangel på de enzymer, der er involveret i deres metabolisme, fører til ophobning af organiske syrer med alvorlig metabolisk acidose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Ahornsirup sygdom

Disse er en gruppe af autosomalt recessive lidelser forårsaget af mangel på en eller flere underenheder af den decarboxylase, der er aktiv i det andet trin af katabolismen af forgrenede aminosyrer. Selvom de er relativt sjældne, har de en betydelig forekomst blandt Amish-folket og Mennonitterne (sandsynligvis 1/200 fødsler).

Symptomerne omfatter en karakteristisk ahornsiruplignende kropslugt (især stærk i ørevoks) og en alvorlig sygdom i de første par dage af livet, der begynder med opkastning og sløvhed og udvikler sig til anfald, koma og død, hvis den ikke behandles. Patienter med milde former af sygdommen kan kun udvikle symptomer, når de er stressede (f.eks. infektion, operation).

Biokemiske forandringer omfatter markant ketonæmi og acidæmi. Diagnosen er baseret på forhøjede plasmaniveauer af forgrenede aminosyrer (især leucin).

I den akutte fase kan peritonealdialyse eller hæmodialyse med samtidig intravenøs hydrering og ernæring (inklusive højdosis glukose) være nødvendig. Langtidsbehandling involverer kostbegrænsning af forgrenede aminosyrer; små mængder er dog nødvendige for normal metabolisme. Thiamin er en cofaktor for decarboxylering, og nogle patienter reagerer på højdosis thiamin (op til 200 mg oralt én gang dagligt).

Isovalerisk acidæmi

Det tredje trin i leucinmetabolismen er omdannelsen af isovaleryl-CoA til 3-methylcrotonyl-CoA, dehydrogeneringstrinnet. Mangel på denne dehydrogenase fører til forhøjede niveauer af isovalerinsyre, det såkaldte "svedfødder"-syndrom, da den akkumulerede isovalerinsyre lugter af sved.

Symptomer i den akutte form udvikler sig i de første levedage og omfatter lavt fødeindtag, opkastning og respirationssvigt, der opstår, når patienten udvikler dyb aniongab metabolisk acidose, hypoglykæmi og hyperammonæmi. Knoglemarvssuppression udvikler sig ofte. Den kroniske intermitterende form manifesterer sig muligvis ikke i måneder eller endda år.

Diagnosen stilles på baggrund af forhøjede niveauer af isovaleriansyre og dens metabolitter i blod eller urin. I den akutte form omfatter behandlingen intravenøs rehydrering og parenteral ernæring (inklusive højdosis glukose) samt foranstaltninger til at øge udskillelsen af isovaleriansyre; glycin og carnitin kan øge dens udskillelse. Hvis disse foranstaltninger er utilstrækkelige, kan udskiftningstransfusion og peritonealdialyse være nødvendig. Langtidsbehandling omfatter begrænsning af leucin i kosten og fortsat tilskud med glycin og carnitin. Prognosen er fremragende med behandling.

Propionsyreæmi

Mangel på propionyl-CoA-carboxylase, enzymet der er ansvarligt for at omdanne propionsyre til methylmalonat, fører til ophobning af propionsyre. Symptomer opstår i de første dage til uger af livet og omfatter dårlig appetit, opkastning og respirationssvigt på grund af metabolisk acidose med et dybt aniongab, hypoglykæmi og hyperammonæmi. Kramper kan forekomme, og knoglemarvssuppression er almindelig. Fysiologisk stress kan udløse gentagne anfald. Patienter kan senere udvikle mental retardering og neurologisk dysfunktion. Propionsyreæmi kan også være en del af lidelsen multipel carboxylasemangel, biotinmangel eller biotinidasemangel.

Diagnosen stilles ved forhøjede niveauer af propionsyremetabolitter, herunder methylcitrat og tiglat, og deres glycinkonjugater i urin og blod og bekræftes ved at måle propionyl-CoA-carboxylaseaktivitet i leukocytter eller dyrkede fibroblaster. Akut behandling omfatter intravenøs hydrering (inklusive højdosis glukose) og parenteral ernæring; carnitin kan være nyttig. Hvis disse foranstaltninger er utilstrækkelige, kan peritonealdialyse eller hæmodialyse være nødvendig. Langtidsbehandling omfatter kostbegrænsning af precursoraminosyrer og forlængelseskædefedtsyrer og muligvis fortsat carnitintilskud. Nogle patienter reagerer på høje doser biotin, da det er en cofaktor for propionyl-CoA og andre carboxylaser.

Methylmalonsyreæmi

Denne lidelse skyldes mangel på methylmalonyl-CoA-mutase, som omdanner methylmalonyl-CoA (et produkt af carboxyleringen af propionyl-CoA) til succinyl-CoA. Adenosylcobalamin, en metabolit af vitamin B12, er en cofaktor; mangel på den kan også forårsage methylmalonsyreæmi (samt homocystinuri og megaloblastisk anæmi). Ophobning af methylmalonsyre forekommer. Debutalder, kliniske manifestationer og behandling ligner dem ved propionsyreæmi, bortset fra at cobalamin i stedet for biotin kan være effektivt hos nogle patienter.