Sertican

Certican har en immunsuppressiv effekt. Dets aktive ingrediens er everolimus, en hæmmer af proliferativ signalaktivitet.

Everolimus har immunsuppressiv aktivitet, der bremser processen med T-celleproliferation, som har en antigenaktiveret natur, og sammen med dette klonal ekspansion, som udvikles under påvirkning af specielle IL T-celler (for eksempel IL-2 med IL-15). Stoffet bremser signalets bevægelse inde i cellerne, hvilket normalt forårsager celleproliferation, som udvikles under syntesen af vækstfaktorer i disse T-celler med passende endinger. Når dette signal blokeres af everolimus, stopper celledelingen i G1-stadiet af cellecyklussen.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikationer Serticana

Det bruges til at forhindre mulig afstødning af et transplanteret hjerte eller en transplanteret nyre hos personer med moderat eller lav immunologisk risiko, som er i grundlæggende immunsuppressiv behandling med cyclosporin-mikroemulsion og GCS.

Udgivelsesformular

Komponenten frigives i tabletter på 0,25, 0,5 og 0,75 eller 1 mg - 10 stk. i en celleplade. I en æske - 5, 6 og 10 eller 25 plader.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmakodynamik

På molekylært niveau danner everolimus en forbindelse med et cytoplasmatisk protein (FKBP-12). Everolimus bremser fosforyleringen af den vækstfaktorstimulerede kinase-p70 S6. Da denne proces er under kontrol af FRAP-elementet (kaldet m-TOR), tyder denne information på, at everolimus-FKBP-12-forbindelsen syntetiseres med FRAP-elementet.

FRAP-komponenten er et centralt regulatorisk protein, der kontrollerer cellevækst, proliferation og metabolisme; forstyrrelse af FRAP kan forklare den cellecyklusarrest, der induceres af everolimus. Dette tyder på, at everolimus har en anden virkningsmekanisme end cyclosporin. I prækliniske allograftmodeller blev everolimus fundet mere effektivt i kombination med cyclosporin end med begge dele alene.

Everolimus er ikke begrænset til T-celleaktivitet. Det hæmmer vækstfaktorstimuleret celleproliferation, både hæmatopoietisk og ikke-hæmatopoietisk (f.eks. glatte muskelceller). Vækstfaktorstimuleret proliferation af intravaskulære glatte muskelceller, udløst af endotelcelleskade og fører til dannelse af neointima, er et nøgleelement i patogenesen af kronisk afstødning.

Eksperimentelle tests viste en afmatning i dannelsen af neointima hos rotter, der havde gennemgået aorta-allotransplantation.

[ 5 ]

Farmakokinetik

Absorption.

Ved oral administration observeres Cmax-niveauet efter 1-2 timer. Hos personer efter transplantation er blodværdierne for everolimus proportionale med dosis i dosisområdet 0,25-15 mg. Under hensyntagen til AUC-niveauet er den relative biotilgængelighed af dispergible tabletter 90% sammenlignet med konventionelle tabletter.

Stoffets Cmax- og AUC-værdier faldt med henholdsvis 60 % og 16 %, når lægemidlet blev taget sammen med meget fedtholdig mad. For at minimere variationen i disse parametre anbefales det at bruge Certican enten med eller uden mad.

Distributionsprocesser.

Forholdet mellem blod- og plasmaværdier af everolimus ligger i intervallet 17-73% og bestemmes af værdier i intervallet 5-5000 ng/ml.

Hos frivillige og personer med moderat leverinsufficiens er plasmaproteinsyntesen cirka 74 %. Den endelige VSS hos nyretransplantationspatienter, der gennemgår vedligeholdelsesprocedurer, er 342 ± 107 l.

Udvekslingsprocesser.

Everolimus er et substrat for CYP3A4-komponenten sammen med P-glykoprotein. De vigtigste metaboliske veje er monohydroxylering og O-dealkylering. De vigtigste metaboliske enheder (der er 2 af dem) dannes under hydrolyse af den cykliske lakton. De har ikke en mærkbar immunsuppressiv effekt. Everolimus findes hovedsageligt i kredsløbssystemet.

Udskillelse.

Da en enkelt dosis radiomærket everolimus blev administreret til transplantationspatienter, der fik cyclosporin, blev det meste af radioaktiviteten (80 %) genfundet i fæces, med kun 5 % udskilt i urinen. Der blev ikke påvist uændret everolimus i hverken urin eller fæces.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dosering og indgivelse

Lægemidlet anvendes oralt - enten konstant med mad eller konstant uden det.

I starten bør personer med en transplanteret nyre eller et hjerte bruge 0,75 mg af lægemidlet 2 gange dagligt. Du bør begynde at bruge det så hurtigt som muligt efter transplantationen. Den daglige dosis af lægemidlet er altid opdelt i 2 doser. Lægemidlet bør tages samtidig med cyclosporin-mikroemulsion.

Det kan være nødvendigt at ændre lægemidlets doseringsregime under hensyntagen til de opnåede plasmaparametre, personlig respons på behandlingen, tolerance samt ændringer i samtidig lægemiddelbehandling og klinisk billede. Ændring af doseringsregimet er tilladt med intervaller på 4-5 dage.

Personer, der repræsenterer den negroide race.

Forekomsten af akut afstødning bekræftet ved biopsi er højere i denne patientgruppe (sammenlignet med andre). Baseret på den begrænsede information, der i øjeblikket er tilgængelig, kan negroide patienter have brug for en øget dosis Certican for at opnå en effekt, der ligner den, der ses hos andre patienter, der tager lægemidlet i standarddoser til voksne. Den nuværende information om lægemidlets sikkerhed og virkning giver ikke mulighed for specifikke anbefalinger for brugen af everolimus hos negroide patienter.

Bruges ved problemer med leverfunktionen.

Hos patienter med mangel bør basale everolimusniveauer i fuldblod overvåges nøje.

I moderate eller milde tilfælde af insufficiens bør lægemiddeldosis reduceres med cirka halvdelen i forhold til den gennemsnitlige dosis i situationer, hvor en kombination af 2 af følgende parametre anvendes: bilirubin er >34 μmol/L (eller >2 mg/dl); albumin er <35 g/L (eller <3,5 g/dl); INR-værdien er >1,3 (PT-forlængelse >4 sekunder). Efterfølgende titrering af dosis udføres under hensyntagen til information fra lægemiddelmonitorering.

Der er ingen studier af everolimus hos personer med alvorlig sygdom.

Medicinsk overvågning.

Everolimusniveauer i fuldblod bør overvåges kontinuerligt. Analyser af eksponering for effekt og eksponering for sikkerhed viste, at personer med C0-værdier >3 ng/ml har mindre sandsynlighed for at få akut hjerte- eller nyreafstødning diagnosticeret ved biopsi end personer med C0-værdier <3 ng/ml. Det anbefales, at lægemiddelniveauet af everolimus ikke er højere end 8 ng/ml. Niveauer over 12 ng/ml er ikke blevet undersøgt. Everolimusniveauer blev målt ved kromatografi.

Det er vigtigt at overvåge everolimus-blodniveauer hos patienter med nedsat leverfunktion, når det administreres samtidigt med potente CYP3A4-induktorer eller -hæmmere, når der skiftes til en anden terapeutisk formulering, eller når cyclosporindosis reduceres signifikant.

Everolimus-blodniveauerne er en smule lavere under administration af dispergerbare tabletter end efter administration af konventionelle tabletter. Det anbefales at justere dosis baseret på everolimus C0-værdier registreret mere end 4-5 dage efter den forrige justering. Da cyclosporin interagerer med everolimus, kan niveauet af sidstnævnte falde i tilfælde af et signifikant fald i cyclosporinniveauerne (C0 < 50 ng/ml).

Doseringsregimer for cyclosporin i kombination med Certican hos personer efter nyretransplantation.

Det er forbudt at bruge lægemidlet i fuld dosis sammen med cyclosporin i lang tid. Reduktion af cyclosporindosis hos patienter efter nyretransplantation, der har brugt Certican, resulterede i en forbedring af nyrefunktionen. Det er nødvendigt at reducere dosis af cyclosporin umiddelbart efter transplantation. I dette tilfælde er de anbefalede restværdier af cyclosporin i blodplasma 12 timer efter lægemidlets administration (C0-observation) lig med:

• i perioden op til 1 måned – 100-200 ng/ml;
• op til 2-3 måneder – 75-150 ng/ml;
• op til 4-5 måneder – 50-100 ng/ml;
• op til 0,5-1 år – 25-50 ng/ml.

Før en dosisreduktion af cyclosporin udføres, er det nødvendigt at bekræfte, at steady-state blodniveauerne af Certican (C0) er ≥3 ng/ml.

Passende doseringsregimer for cyclosporin ved administration sammen med Certican til mennesker efter hjertetransplantation.

Hos patienter, der har fået foretaget en hjertetransplantation, bør dosis af cyclosporin reduceres 1 måned efter transplantationsdatoen i vedligeholdelsesfasen for at forbedre nyrefunktionen. Hvis nyredysfunktion forværres, eller hvis de beregnede Cl-kreatininværdier er <60 ml pr. minut, bør behandlingsregimet ændres.

Data fra kliniske forsøg tyder på, at når everolimus anvendes til denne patientgruppe, bør målplasmaniveauerne af cyclosporin baseret på C0-observationer være:

• 200-300 ng/ml i den første måned efter transplantation;
• 150-250 ng/ml – efter 2 måneder;
• 100-200 ng/ml – efter 3-4 måneder;
• 75-150 ng/ml – efter 5-6 måneder;
• 50-100 ng/ml – efter 7-12 måneder.

Før dosis af cyclosporin reduceres, er det nødvendigt at sikre, at steady-state blodniveauet af everolimus (C0) er 3 ng/ml eller højere.

I tilfælde af hjertetransplantation er der begrænset information om lægemiddeldosering ved cyclosporin C0-værdier på 50-100 ng/mg 1 år efter transplantation.

Ordninger til brug af tabletformen af lægemidlet.

Tabletterne tages hele, uden at knuse, og medicinen skylles ned med almindeligt vand (1 glas).

Administration via 10 ml oral sprøjte.

Ved administration af dispergerbar tabletform er det tilladt at bruge en oral sprøjte – medicinen placeres i den. For at forberede en dispersion med et væskevolumen på 10 ml i sprøjten (dette er dens fulde kapacitet) kan der maksimalt anvendes 1,25 mg af medicinen.

Efter tabletten er indsat, tilsættes vand til sprøjten op til et niveau på 5 ml, og vent derefter 1,5 minutter, mens sprøjten rystes let. Når dispersionen er dannet, injiceres stoffet fra sprøjten direkte i munden. Derefter skylles sprøjten, 5 ml almindeligt vand suges op i den, og det injiceres i munden. Derefter skal du drikke yderligere 10-100 ml almindeligt vand.

Brug gennem en plastikkop.

En plastikkop kan også bruges til at tage dispergerbare tabletter. Med denne metode placeres tabletterne i en kop, hvori der er hældt 25 ml almindeligt vand. Med denne væskemængde må mængden af det lægemiddel, som dispersionen er lavet af, ikke overstige 1,5 mg. Koppen med vand og tabletter lades stå i cirka 120 sekunder for at danne en dispersion; før indtagelse skal væsken i koppen rystes for at opløse stoffet. Derefter skylles koppen, yderligere 25 ml almindeligt vand hældes i den, og derefter drikkes den.

Bruges med en nasogastrisk sonde.

Dispergerbare tabletter kan også administreres gennem en nasogastrisk sonde. Medicinen placeres i en lille medicinsk kop, hvori 10 ml almindeligt vand hældes. Vent derefter 1,5 minutter, og ryst koppen let. Derefter trækkes dispersionen op i en sprøjte og administreres ved lav hastighed (i 40 sekunder) gennem en nasogastrisk sonde. Sprøjten med koppen skylles 3 gange, hver gang der trækkes 5 ml almindeligt vand, og føres derefter ind gennem sonden. Derefter vaskes sonden med 10 ml væske. Efter brug af medicinen skal den nasogastriske sonde lukkes i mindst en halv time.

Når cyclosporin-mikroemulsion administreres via en nasogastrisk sonde, skal denne procedure udføres før brug af Certican. Disse lægemidler må ikke blandes.

[ 12 ]

Brug Serticana under graviditet

Der er ingen information om brugen af Certican til gravide kvinder.

Under eksperimentelle forsøg blev der observeret toksiske virkninger på reproduktionen (føtal- og embryotoksicitet). Der er ingen information om, hvorvidt der er en risiko for den menneskelige krop. Det er forbudt at bruge lægemidlet i den angivne periode, undtagen i situationer, hvor den sandsynlige fordel ved behandlingen er større end risikoen for negative konsekvenser for fosteret.

Patienter i den reproduktive alder skal bruge pålidelig prævention i den aktive fase af Certican-behandlingen og i 2 måneder efter dens afslutning.

Det vides ikke, om everolimus udskilles i modermælk.

I eksperimentelle forsøg blev det konstateret, at everolimus eller dets metaboliske komponenter hurtigt udskilles i rottemælken. Af denne grund er amning forbudt under behandling.

Kontraindikationer

Kontraindiceret til brug i tilfælde af svær intolerance over for sirolimus sammen med everolimus eller andre komponenter i lægemidlet.

Forsigtighed er påkrævet ved brug i følgende situationer:

• alvorlig leversvigt (fordi everolimus' effekt og sikkerhed hos personer med leversvigt ikke er undersøgt, bør plasmaniveauerne overvåges nøje);
• sjældne arvelige lidelser – galaktosæmi, svær laktoseintolerans eller glukose-galaktosemalabsorption;
• en kombination af medicin med andre lægemidler, der har en negativ indvirkning på nyrefunktionen.

Alle patienter, der er i behandling, bør have deres nyrefunktion overvåget kontinuerligt. Hvis serumkreatininniveauet stiger, bør den immunsuppressive behandling ændres, f.eks. ved at reducere cyclosporindosis.

[ 11 ]

Bivirkninger Serticana

Bivirkninger omfatter:

• Læsioner af infektiøs natur: ofte infektioner af bakteriel, viral eller svampeagtig oprindelse. Nogle gange udvikles sårlæsioner;
• ^{Lidelser forbundet med lymfe- og hæmatopoietisk funktion: leukopeni 1} er mest almindelig. Koagulopati er ret almindelig, såvel som anæmi ¹ med trombocytopeni ¹, TTP eller HUS. Nogle gange udvikles hæmolyse;
• endokrine lidelser: nogle gange oplever mænd hypogonadisme (øgede LH-niveauer og nedsatte testosteronniveauer);
• problemer med metabolisk funktion: primært hyperlipidæmi eller kolesterolæmi udvikles. Hypertriglyceridæmi er også ret almindelig;
• vaskulære lidelser: venøs trombose, forhøjet blodtryk eller lymfocele observeres ofte ³;
• Skade på åndedrætssystemet: lungebetændelse observeres ofte. Derudover kan interstitiel lungepatologi eller alveolær proteinose i lungerne undertiden forekomme;
• symptomer fra fordøjelsesfunktionen: opkastning, diarré, smerter i maveområdet, pankreatitis og kvalme optræder ofte;
• tegn forbundet med hepatobiliær aktivitet: undertiden observeres hepatitis, gulsot, leverdysfunktion og en stigning i ASAT med ALT- og GGT-værdier;
• Lidelser i det subkutane væv og epidermis: akne, angioødem ^og komplikationer i det kirurgiske arområde observeres ofte. Udslæt forekommer undertiden;
• lidelser i muskuloskeletale struktur: muskelsmerter observeres undertiden;
• Læsioner, der påvirker urinvejene: infektioner, der påvirker urinvejene, forekommer ofte. Nogle gange observeres pyelonefritis eller nekrose af nyretubuli;
• andre: smerte eller hævelse ses ofte.

^1. tilstedeværelse af en dosisafhængig effekt; eller en sådan effekt blev oftest observeret hos personer, der brugte lægemidlet i en dosis på 3 mg pr. dag.

² hos personer med hjertetransplantationer.

³ hos personer med nyretransplantationer.

⁴ primært hos personer, der kombinerer Certican med ACE-hæmmere.

Overdosis

Everolimus har vist sig at have et lavt potentiale for akut toksicitet i eksperimentelle studier. Der blev ikke observeret død eller alvorlig toksicitet hos rotter eller mus efter en enkelt oral dosis på 2000 mg/kg.

Information om forgiftning hos mennesker er yderst begrænset. Der er en enkelt rapport om et 2-årigt barn, der ved et uheld slugte 1,5 mg af lægemidlet, men der forekom ingen bivirkninger. Efter en enkelt oral administration af op til 25 mg blev der observeret normal tolerance for lægemidlet hos transplantationspatienter.

I tilfælde af overdosis er generelle støttende foranstaltninger nødvendige.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Interaktioner med andre lægemidler

Everolimus metaboliseres primært intrahepatisk; en del af processen forekommer også i tarmvæggen via CYP3A4-isoenzymet. Derudover fungerer stoffet som et substrat for det protein, der bærer P-glykoprotein. Derfor kan absorptionen og den efterfølgende eliminering af denne komponent påvirkes af lægemidler, der interagerer med CYP3A4-elementet eller P-glykoproteinet. Det er forbudt at kombinere Certican med potente induktorer eller hæmmere af CYP3A4-komponenten. Midler, der hæmmer P-glykoprotein, kan svække processen med at frigive lægemiddelkomponenten fra tarmceller samt øge dens serumniveauer.

Ved in vitro-brug var everolimus-komponenten et kompetitivt stof, der hæmmede aktiviteten af CYP3A4 med CYP2D6, hvilket potentielt øgede plasmaniveauerne af lægemidler udskilt af disse enzymer. Derfor er det nødvendigt at være meget forsigtig, når man kombinerer lægemidler med substrater af CYP3A4 og CYP2D6-komponenter, der har et smalt lægemiddelindeks. Alle in vivo-interaktionstests blev udført uden kombination med cyclosporin.

Cyclosporin, som hæmmer aktiviteten af CYP3A4 eller P-glykoprotein.

Biotilgængeligheden af everolimus øges signifikant, når det administreres sammen med cyclosporin. Ved test af en enkelt dosis cyclosporin-mikroemulsion hos frivillige øgedes AUC-værdierne for everolimus med 168 % (fra 46 % til 365 %) og samtidig Cmax-værdierne med 82 % (fra 25 % til 158 %) sammenlignet med administration af Certican alene. I tilfælde af korrektion af cyclosporindosisregimet kan det være nødvendigt at ændre doseringsværdierne for everolimus.

Den terapeutiske betydning af lægemidlets effekt på cyclosporins farmakokinetiske egenskaber hos personer med nyre- eller hjertetransplantationer, der bruger sidstnævntes mikroemulsion, er minimal.

Rifampicin, som er en induktor af aktiviteten af CYP3A4-elementet.

Hos frivillige, der tidligere havde brugt rifampicin i flere doser, blev der med efterfølgende brug af Certican i en enkelt dosis observeret en næsten tredobling af Cl everolimus-værdierne, samt et fald i AUC på 63 % og Cmax på 58 %. Derfor er kombination af lægemidlet med rifampicin forbudt.

Personer, der bruger stoffer, der hæmmer HMG-CoA-reduktaseaktivitet, bør overvåges for forekomst af rhabdomyolyse og andre bivirkninger i overensstemmelse med anbefalingerne for de ovenfor beskrevne lægemidler.

Andre mulige terapeutiske interaktioner.

Stoffer, der moderat hæmmer virkningen af CYP3A4 med P-glykoprotein, kan øge blodniveauet af everolimus (f.eks. svampemidler - fluconazol; makrolidantibiotika - erythromycin; og også CCB'er - nicardipin med verapamil og diltiazem; proteasehæmmere - indinavir med nelfinavir og amprenavir).

Elementer, der inducerer CYP3A4-aktivitet, er i stand til at forstærke everolimus' metaboliske processer og reducere dets blodniveau (blandt disse er perikon, antikonvulsiva (phenobarbital med carbamazepin og phenytoin) og lægemidler, der anvendes mod HIV (nevirapin med efavirenz)).

Grapefrugtjuice og grapefrugt i sig selv påvirker aktiviteten af hæmoprotein P450, såvel som P-glykoprotein, hvorfor det er nødvendigt at stoppe med at tage dem under behandling med Certican.

Vaccination.

Immunsuppressive midler kan påvirke kroppens reaktion på vacciner, så når man bruger medicin, kan effekten af vaccination svækkes. Det er nødvendigt at afvise administration af levende vacciner.

[ 17 ], [ 18 ]

Opbevaringsforhold

Certican skal opbevares mørkt og tørt, utilgængeligt for små børn. Temperaturen bør ikke overstige 25 °C.

[ 19 ]

Holdbarhed

Certican er godkendt til brug i en periode på 36 måneder fra salgsdatoen af medicinen.

[ 20 ]

Brug hos børn

Der er meget lidt information om brugen af lægemidlet i pædiatri, så det anbefales normalt ikke til denne patientgruppe. Der er dog begrænset information om administration af lægemidlet til børn under nyretransplantation.

Analoger

Lægemidlets analoger er Arava, Myfortic, Xeljanz og Baxmun med Mofilet og Zenapax, samt Panimun, Imusporin, Remicade og Imufet med Neolem og Lifemun. På listen er også Lefno, Cycloral, Mifenax, Cellcept med Ekvoral og Raptiva med Tysabri.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]