Epstein-Barr virus viral hepatitis

Epstein-Barr viral hepatitis - udtrykket, hvormed menes ikke involverer leveren i den patologiske proces i almindelighed, såsom i infektiøs mononukleose og selvstændigt Epstein-Barr virusinfektioner, hvori leverskader er opstået i isolation og ikke er ledsaget af et klinisk billede af infektiøs mononukleose.

Denne form for Epstein-Barr-virusinfektion forekommer, hvis Epstein-Barr-viruset har tropisme ikke til epitel i galdevejen, men direkte til hepatocytterne. På trods af at Epstein-Barr- viruset inficerede op til 90% af befolkningen, fortsætter Epstein-Barr-virus-hepatitis som en sjælden manifestation af infektion.

[1], [2]

Epidemisk Epstein-Barr Virus Hepatitis

Epstein-Barr-viruset er allestedsnærværende blandt den menneskelige befolkning, det påvirker 80-100% af verdens befolkning. Det første møde med en virus afhænger af sociale forhold. I udviklingslande og socialt dårligt stillede familier er de fleste børn smittet med 3 år og hele befolkningen efter alder. I udviklet med korn og socialt fordelagtige familier kan der ikke forekomme et møde med Epstein-Barr-viruset før ungdommen.

Kilden til infektion er syg og virusekstrakter. Den primære vej til transmissionen af patogenet er luftbåret, ofte forekommer infektion gennem smittet spyt. Mulig hæmotransfusion og genital overførsel af Epstein-Barr-virus. Tilfælde af vertikal transmission af denne virus fra moder til foster beskrives, og det foreslås at Epstein-Barr-virus forårsager medfødte anomalier.

Når Epstein-Barr viral hepatitis infektion fordelagtige måder, tilsyneladende, er parenteral og perinatal når patogenet går direkte ind i blodbanen, uden om patientens lymfoide apparat.

[3], [4], [5], [6]

Hvad forårsager Epstein-Barr virus hepatitis?

Epstein-Barr virus for første gang i 1964-1965, dyrkede, britiske forskere A. Epstein og J. Barr, efter hvem det var opkaldt, Epstein-Barr virus tilhører familien Nerpesviridae indeholder DNA, er sfæriske partikler med en diameter på 180 nm. Virussen er følsomme over for virkningen af etheren, godt opformeret i cellekultur, Burkitts lymfom, blodet af patienter med infektiøs mononukleose, leukæmiceller og i kulturen af en sund humane hjerneceller.

Epstein-Barr-virus indeholder følgende antigener: viralt capsidantigen (USA), nukleært antigen (EBMA), tidligt antigen (EA) og membranantigen (MA). Tidspunktet for udseende og biologisk betydning af disse antigener er ikke det samme. Antigen af det virale kapsid er sent. Membran antigen er et kompleks af produkter fra tidlige og sene gener. Det nukleare antigen er tidligt, fordi det under den lytiske fase af infektionen går forud for syntesen af virale partikler. Påvisning af antistoffer mod nukleare og tidlige overfladeantigener i fravær af antistoffer mod sene antigener vidner for akut infektion. Identifikation af antistoffer mod capsidantigenet og sen membran i fravær af antistoffer mod tidlige antigener tjener som en markør for langvarig infektion, en latent infektion.

Subtyper af Epstein-Barr-viruset, der er specifikke for en bestemt sygdom eller terræn, eksisterer ikke. Ved sammenligning blev der fundet minimal forskelle blandt Epstein-Barr-stammer af virus isoleret fra bestemte geografiske områder og fra forskellige patienter.

Patogenese af virus-hepatitis af epstein-Barr-virus

Den patogenetiske mekanisme, der forårsager ødelæggelsen af hepatocytter og udviklingen af cholestase i EBV-infektion, forstås ikke fuldt ud. Der er forslag om, at Epstein-Barr-viruset ikke har en direkte cytopatisk effekt, men ødelæggelsen af disse celler skyldes den toksiske virkning af frie radikaler involveret i lipidperoxidation. Hos patienter med Epstein-Barr-virusinfektion er autoantistoffer mod superoxidedismutaseenzymet fundet til at neutralisere sin antioxidantvirkning. Som følge heraf akkumuleres frie radikaler i hepatocytterne og forårsager deres nederlag.

Hos patienter med akut Epstein-Barr-virus hepatitis findes høje koncentrationer af autoantistoffer mod superoxiddismutase. Det blev fundet, at ovennævnte autoantistoffer in vitro antioxidant kapacitetsreduktion superoxiddismutase mere end 70%, hvilket fører til cytolyse af celler i kultur på grund af aktivering af lipidperoxidation. Genvinding og normalisering af leverfunktion hos patienter med Epstein-Barr viral hepatitis ledsaget af et brat fald i niveauet af antistoffer mod superoxiddismutase.

Endvidere en mekanisme til antistof-afhængig cellulær cytolyse af celler inficeret med Epstein-Barr virus, udvikling under indflydelse af T-suppressor og naturlige dræberceller. Når icteric danner en spids Epstein-Barr viral hepatitis EBV DNA detekteres, overvejende CD3-, CD4- og CD8-lymfocytter, mens det i infektiøs mononukleose patienter uden gulsot hovedsagelig inficerede B-lymfocytter fra perifert blod, hvilket indikerer, at mulige involvering af T-lymfocytter i udviklingen af alvorlig akut Epstein-Barr viral hepatitis. Der er dog tegn på, og at der i alvorlig ikteriske Epstein-Barr-virus-hepatitis inficeret med Epstein-Barr virus er en T-celle infiltration, men ikke hepatocytter.

Ved dannelsen af en isoleret læsion af hepatocytter under Epstein-Barr-virus hepatitis kan en øjeblikkelig indtræden af patogenet i blodet under parenteral infektion spille en vigtig rolle. Således har spørgsmålet om mulige mekanismer for hepatocytbeskadigelse af Epstein-Barr-virusen behov for yderligere undersøgelse.

Pathomorphology

Histopatologiske ændringer i Epstein-Barr-virus hepatitis er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt.

I akutte Epstein-Barr-virus hepatitis morfologiske ændringer i levervæv er typiske for akut hepatitis med forskellig ætiologi, og kan være ledsaget af cholangitis og endoteliitom. Således ætiologien af sygdommen er bekræftet ikke kun detektion af capsidantigenet af Epstein-Barr virus IgM og IgG, DNA EBV serum, men også identifikationen af et DNA hepatocytter EBV ved PCR og antigener Epstein-Barr virus (især latent membranprotein LMP) immunhistokemisk metoder.

I leveren i løbet af portagaldegange mindste - i lobules, der er lymfoid celleinfiltration, retikuloendoteliale hyperplasi af stroma, men uden at afbryde luftrør struktur af leveren. I sager gulsot, biliær markant dannelsen af blodpropper, galde pigment aflejring i hepatocytter centrale zoner lobules fænomen ødem, degenerering af hepatocytter og spredte grupper af hepatocytnekrose.

Variant Epstein-Barr-virusinfektion er akut kolestatisk hepatitis med akut cholecystitis hos børn i skolebørn og voksne. Morfologiske forandringer indbefatter nekrose af leverparenchyma og lymfocytisk infiltration.

Morfologiske ændringer i kronisk Epstein-Barr virus hepatitis er heller ikke fundamentalt forskellige fra dem i viral hepatitis af en anden ætiologi. Hos immunkompetente patienter diagnosticeres en lavere grad af histologisk aktivitet sammenlignet med immunkompromitterede personer. Kronisk Epstein-Barr-virus hepatitis hos børn er præget af mononukleær infiltration og en moderat udvidelse af bindevæv i leveren. I en række tilfælde repræsenteres den cellulære sammensætning af infiltreret med Epstein-Barr-virus-hepatitis overvejende af CD3- og CD8-lymfocytter.

Når Epstein-Barr virusinfektioner hos transplantationspatienter lever hepatocytter EBV DNA blev påvist ved PCR og antigener Epstein-Barr virus - immunhistokemi, herunder protein apsis til gp220. Epstein-Barr virus viral hepatitis udvikler sig hos disse patienter ledsaget af lymfohistiocytisk og immunoblastisk infiltration. Den højeste histopatologisk virkning af leveren påvist i biopsiprøver med den højeste DNA-koncentration på EBV, bekræfter yderligere den ætiologiske rolle af Epstein-Barr-virus i udviklingen af hepatitis.

Symptomer på Epstein-Barr Virus Hepatitis

Epstein-Barr virus hepatitis kan have både akut og kronisk kursus.

Akut Epstein-Barr virus viral hepatitis

Der er grund til at tro på, at leverskade udvikler sig hos 80-90% af patienterne med Epstein-Barr-virusinfektion. Samtidig forbliver en stigning i aktiviteten af levercelle-enzymer ofte udiagnostiseret.

Akut Epstein-Barr-virus hepatitis kan forekomme i anicterisk, mild, moderat og i isolerede tilfælde - i svær og jævn fulminant form.

Inkubationsperioden for Epstein-Barr-virus hepatitis er ikke nøjagtigt etableret. Formentlig er det 1-2 måneder.

Preglozhtushny periode. Sygdommen begynder i de fleste tilfælde gradvist. I denne periode af sygdommen har patienter nedsat appetit, svaghed, hovedpine, mavesmerter. I sjældne tilfælde - en stigning i kropstemperaturen til 38 ° C. Der opdages ikke oropharyngeale læsioner, lymfeknudeforlængelse, atypiske mononukleære celler i perifert blod hos nogen patient.

Varigheden af den forudgående periode af den overtagne indledende manifest Epstein-Barr virus viral hepatitis er ca. 3-5 dage med en gennemsnitlig form på 4-7 dage,

Den icteric periode. Hos patienter med gulsot vedbliver symptomerne på forgiftning og endog stigende. Hos nogle patienter er der ingen kliniske manifestationer af den forudgående periode. Den manifeste form for viral hepatitis Epstein-Barr i disse patienter gør sin debut med udseendet af gulsot.

Således behøver de kliniske symptomer og laboratorieværdier under akut viral hepatitis Epsgayna-Barr børn ikke fundamentalt forskellige fra de af viral hepatitis B, C og andre. Hos patienter ikke påvist symptomer forbundet med infektiøs mononukleose.

Varigheden af den icteric periode er 15-22 dage i mild form, og 17-26 dage i tilfælde af en moderat form.

Post-gelé-perioden karakteriseres af normalisering af patientens velbefindende, nedsættelse af lever og milt, et signifikant fald i enzymernes aktivitet.

Resultater af akut Epstein-Barr-virus hepatitis. Sygdomsforløbet kan være akut (35% af tilfældene) og resultere i nyttiggørelse med fuldstændig genoprettelse af leverfunktionens tilstand i løbet af 1 til 3 måneder. Hos 65% af patienterne i udfaldet af den manifesterede Epstein-Barr-virus hepatitis tager sygdommen et kronisk forløb

[7], [8], [9]

Kronisk Epstein-Barr virus viral hepatitis

Kronisk Epstein-Barr-virus hepatitis kan danne primær kronisk proces eller i udfaldet af den oprindelige manifest Epstein-Barr-virus hepatitis. Samtidig har patienten ikke en infektiøs mononukleose

Den minimale procesaktivitet hersker hos patienter (ca. 70%), hos 20-25% af patienterne diagnosticeres lavt og i 6-10% - moderat aktivitet af processen i leveren.

Hos 3/4 patienter diagnosticeres mild til moderat og moderat leverfibrose hos 12-15%. Ca. 10% af patienterne har ingen leverfibrose. Tegn på svær fibrose og levercirrhose afsløres stille hos enkeltpatienter med erhvervet kronisk Epstein-Barr-virus hepatitis.

Kliniske manifestationer og laboratorieindikatorer i perioden med eksacerbation med erhvervet kronisk Epstein-Barr virus hepatitis adskiller sig ikke principielt fra børn hos viral hepatitis af en anden ætiologi.

I eftergivelsesperioden er symptomer på forgiftning hos patienter med erhvervet kronisk Epstein-Barr virus hepatitis praktisk taget fraværende. I de fleste patienter forsvinder ekstrahepatiske manifestationer. Dimensioner af leveren og milten er reduceret, men fuldstændig er deres normalisering ikke observeret. Lesioner af oropharynx, forstørrede lymfeknuder, atypiske mononukleære celler i det perifere blod detekteres ikke. I blodserumet overstiger enzymaktiviteten ikke normale værdier.

Erhvervet Epstein-Barr-virus hepatitis kan udvikle sig både som en primær kronisk proces og i udfaldet af den første manifest infektion. Kliniske symptomer svarer i dette tilfælde til dem i akut og kronisk viral hepatitis af forskellig sværhedsgrad. I 3/4 tilfælde diagnosticeres mild leverfibrose. Lesioner af oropharynx, forstørrede lymfeknuder, atypiske mononukleære celler i perifert blod er ikke påvist hos patienter.

[10], [11], [12], [13], [14]

Medfødt viral hepatitis Epstein-Warr

Congenital Epstein-Barr virus hepatitis har næsten altid et primært kronisk kursus, i nogle tilfælde kombineret med nederlaget for andre organer og systemer (CNS, galdekanaler mv.).

Blandt børn med medfødt kronisk Epstein-Barr virus hepatitis diagnosticeres omkring 60% med minimal, 20% - lav, 10% - moderat og 6-8% - udtalte aktivitet af processen i leveren.

Halvdelen af børnene viser milde symptomer i 1/4 moderat leverfibrose. Tegn på alvorlig fibrose og levercirrhose findes hos 20% af børn med medfødt kronisk Epstein-Barr-virus hepatitis.

Kliniske manifestationer og laboratorieindekser med medfødt kronisk viral hepatitis Epstein-Barr adskiller sig ikke principielt fra dem i viral hepatitis B.S. Et al.

I eftergivelsesperioden er symptomerne på forgiftning hos børn med medfødt kronisk Epstein-Barr virus hepatitis praktisk taget fraværende. I de fleste børn forsvinder ekstrahepatiske manifestationer. Dimensioner af leveren og milten er reduceret, men fuldstændig er deres normalisering ikke observeret. I blodserumet overstiger enzymaktiviteten ikke normale værdier. Lesioner af oropharynx, forstørrede lymfeknuder, atypiske mononukleære celler i det perifere blod detekteres ikke.

Congenital Epstein-Barr virus hepatitis udvikler sig altid som en primær kronisk proces. Leverets nederlag kan kombineres med andre udviklingsmæssige misdannelser. De kliniske manifestationer af erhvervet Epstein-Barr-virus hepatitis svarer til dem i akut og kronisk viral hepatitis af forskellig sværhedsgrad. I 3/4 tilfælde dannes mild og moderat leverfibrose.

[15], [16], [17], [18], [19]

Epstein-Barr-virus hepatitis hos patienter, der gennemgik levertransplantation

Hos patienter, der gennemgik levertransplantation. Epstein-Barr virus hepatitis observeres i ca. 2% af tilfældene, hvilket bekræftes ved histologisk undersøgelse og påvisning af EBV DNA i leverbioptag. Epstein-Barr virus hepatitis udvikler sig i gennemsnit 45 dage efter levertransplantation. Leverets nederlag kan udvikle sig i de første 6 måneder efter organtransplantation. Den største risiko for udvikling af Epstein-Barr-virus hepatitis er noteret hos modtagere, der modtager antilymphocytterapi.

I dette tilfælde kan Epstein-Barr-virus forårsage afvisning af en inficeret transplantation. Diagnosen i sådanne tilfælde bekræftes morfologisk og ved at afsløre genomet af Epstein-Barr-viruset i hepatocytter. EBV DNA-niveauer i disse patienter adskilte sig ikke fra den virale belastning i patienter med post-transfusion lymfoproliferative syndrom blev Epstein-Barr virus ætiologi længe været godt undersøgt infektiøs komplikation ved organtransplantation. Tidlig diagnose af Epstein-Barr-virus hepatitis kan forhindre afvisning af transplantationen eller rettidig starte en kamp med afvisning.

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Diagnose af epstein-Barr virus viral hepatitis

Epstein-Barr viral hepatitis diagnosticeres på sættet af kliniske biokemiske og serologiske data. Sygdommens opståen i formular astenodispepticheskih fænomener - utilpashed, svaghed, forringelse appetit ledsaget af en stigning i lever og hyperenzymemia - giver mistanke hepatitis, især når retninger af en historie af tilstedeværelse parenterale manipulationer i 1-2 måneder før denne sygdom i fravær af virale markører i blodserum hepatitis (a, B, C, D, G, CT) og andre. Den endelige diagnosen er baseret på påvisning af specifikke antistoffer i serum på antigener Epstein-Barr virus klasse IgM, EBV-DNA i blod, med lune, urin.

Dagen for akut og kronisk viral hepatitis Epstein-Barr er karakteriseret ved cytolysesyndrom. Til indikation af cytolysesyndrom anvendes bestemmelsen af aktiviteten af aminotransferaser (ALT, ACT) og LDH-fraktioner (LDG-4, LDG-5) i vid udstrækning. Øget aktivitet af levercelle enzymer er karakteristisk for akut hepatitis og stadium af eksacerbation af kronisk hepatitis Epstein-Barr virus-etiologi. Graden af stigning i aktivitet af hepatiske celle enzymer ved forskellige former for Epstein-Barr virus hepatitis svarer til den for viral hepatitis af en anden ætiologi.

I nærvær af gulsot er det vigtigt at bestemme niveauet af totalt bilirubin og forholdet mellem dets konjugerede og ukonjugerede fraktioner.

Aktiviteten af den inflammatoriske proces i leveren til en vis grad afspejler proteinspektret for blodserum. I de fleste tilfælde opretholder børn med kronisk Epstein-Barr-virus-hepatitis et normalt niveau af totalt protein i blodserumet (65-80 g / l). Hos patienter med kronisk viral hepatitis Epstein-Barr dannes disproteinæmi ved at sænke albuminsniveauet og øge fraktionen af y-globuliner. Naturen af disproteinæmi er moderat, det kommer kun i væsentlig grad kun hos nogle patienter, når albuminniveauet falder under 45%, og niveauet af y-globulin overstiger 25%.

Med forværring af kronisk Epstein-Barr-virus hepatitis er faldet i indikatorerne for den proteinsyntetiske funktion af hæmme større, jo tungere er inflammatorisk proces i leveren. Krænkelser i blodkoagulationssystemet (hypokoagulering) af forskellig grad udvikles hos patienter med kronisk hepatitis hovedsagelig ved at reducere leverens syntetiske funktion.

Ultralydbilledet i leveren med akut og kronisk Epstein-Barr-virus hepatitis adskiller sig ikke fra den hos viral hepatitis af en anden ætiologi.

Doppler ultralyd metode anvendes .For bestemme blodgennemstrømningen i portåren og tilstedeværelsen portocaval anastomoser gør det muligt at diagnosticere portal hypertension, herunder hos patienter med cirrose EBV-ætiologi.

Morfologiske undersøgelser tillader en objektiv vurdering af arten af den patologiske proces i leveren, dens retning og tjener også som et af de obligatoriske kriterier for effektiviteten af terapien. Resultaterne af punkteringsbiopsier kan have afgørende differentieringsdiagnostisk betydning. Med en tilstrækkelig mængde punkteret lever er de opnåede morfologiske oplysninger af afgørende betydning ved vurderingen af aktiviteten, graden af fibrose af kronisk hepatitis og i valget af terapeutisk taktik.

[26], [27], [28], [29], [30], [31]

Epstein-Barr behandling af viral hepatitis

Som etiotropisk terapi til Epstein-Barr-virusinfektion anvendes acyclovir og ganciclovir. Antiviral behandling kombineres med succes med intravenøse immunoglobuliner til behandling af isoleret Epstein-Barr-virus hepatitis hos levertransplantationsmodtagere på baggrund af cytostatisk behandling.

For nylig har der været en succesfuld oplevelse med brugen af rituximab, et anti-CD20 monoklonalt antistof, i kronisk Epstein-Barr virus hepatitis hos recipienter af donorernen. På samme tid elimineres perifere B-lymfocytter og celler, som producerer EBV-kodet mRNA. På baggrund af behandlingen normaliserer niveauet af levercelle enzymer og det morfologiske mønster i leveren forbedres. Til samme formål anvendes præparater af rekombinant interferon a.

Under tilsyn i en af de klinikker, hvor Epstein-Barr-virus hepatitis blev behandlet, var der 21 børn, der fik viferonbehandling til kronisk Epstein-Barr-virus hepatitis. Blandt dem, 12 børn med erhvervet og 9 - med medfødt Epstein-Barr virus hepatitis. 17 børn var under 1 år, 2 - fra 1 til 3 år, 2 - over 3 år.

Til behandling af kronisk Epstein-Barr virus viral hepatitis modtog 16 børn monoterapi med viferon i rektal suppositorier, 5-viferon i kombination med intravenøse immunoglobuliner. Dosis af interferon er 5 millioner IE / m2, 3 gange om ugen.

Varigheden af behandlingen var 6 måneder hos 11 patienter, 9 måneder i 6 og 12 måneder hos 4 børn. Kriterier for effektiviteten af interferonbehandling blev bestemt i overensstemmelse med EUROHEP's konsensus.

Kontrolgruppen bestod af 23 børn, herunder 16 patienter med erhvervet akut og 7 erhvervet kronisk hepatitis Epstein-Barr virus ætiologi. Disse børn fik basalt terapi, herunder kun choleretic, vitaminpræparater og hepatoprotektorer.

På baggrund af viferonoterapii i 2 børn (9,5%) havde en primær biokemisk og i 2 (9,5%) - den primære virologiske og 1 (4,8%) - stabil virologisk og 1 (4,8%) - langsigtet virologisk, hos 7 (33,3%) - langvarig fuldstændig remission. I 8 (38,1%) var der ingen remission. Der var ingen signifikante forskelle i effektiviteten af behandling af børn med medfødt og erhvervet Epstein-Barr virus hepatitis.

Andelen af børn med kronisk Epstein-Barr-virus hepatitis, som udviklede fuldstændig remission mod viferon-behandling, var således lav - ca. 30%. Den kombinerede gruppe af børn, der udviklede en remission, udgjorde imidlertid 61,9% af det samlede antal patienter. Samtidig var der ingen tilbagekaldelser hos mere end 1/3 af patienterne. Samtidig havde ingen børn fra kontrolgruppen spontan remission.

For at besvare spørgsmålet om afhængigheden af hyppigheden af opnåelse af remission med Epstein-Barr-virus hepatitis mod baggrunden af terapi fra behandlingsregimen blev to grupper identificeret. De første inkluderede patienter, der fik monoterapi med viferon, den anden - modtaget viferon i kombination med intravenøse immunoglobuliner.

Der var ingen signifikante forskelle i alvorligheden af cytolyse hos patienter fra forskellige grupper. Kun en tendens til en lavere cytolyse blev observeret på baggrund af kombineret behandling med viferon og intravenøse immunoglobuliner. Værdierne for p varierede fra p> 0,05 til p> 0,1.

Dette mønster blev også observeret ved evalueringen af virusets replikative aktivitet i kronisk Epstein-Barr virus hepatitis hos børn behandlet med forskellige regimer. Frekvensen af detektion af EBV DNA i indgangen til den dynamiske observation var praktisk talt uændret hos børn fra begge grupper. Kun en smule mindre replikativ aktivitet af viruset blev observeret hos patienter på baggrund af behandling med viferon i kombination med intravenøse immunoglobuliner. Værdierne for p varierede fra p> 0,05 til p> 0,2.

[32], [33], [34], [35]