Epstein-Barr viral hepatitis.

Epstein-Barr viral hepatitis er et udtryk, der ikke indebærer leverens involvering i den patologiske proces generelt, som for eksempel ved infektiøs mononukleose, men en uafhængig form for Epstein-Barr-virusinfektion, hvor leverskade opstår isoleret og ikke ledsages af det kliniske billede af infektiøs mononukleose.

Denne form for Epstein-Barr-virusinfektion opstår, når Epstein-Barr-virusset har en tropisme, der ikke er rettet mod galdevejsepitelet, men direkte mod hepatocytter. På trods af at op til 90 % af befolkningen er inficeret med Epstein-Barr-virusset, betragtes Epstein-Barr-virushepatitis fortsat som en sjælden manifestation af infektionen.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi af Epstein-Barr viral hepatitis

Epstein-Barr-virus er udbredt blandt den menneskelige befolkning og rammer 80-100% af verdens befolkning. Det første møde med virussen afhænger af sociale forhold. I udviklingslande og socialt dårligt stillede familier smittes de fleste børn i 3-årsalderen, og hele befolkningen i voksenalderen. I udviklede lande og socialt fordelagtige familier forekommer mødet med Epstein-Barr-virus muligvis ikke før ungdomsårene.

Kilden til infektion er syge mennesker og virusudskillere. Den primære smittevej for patogenet er luftbåren, ofte sker infektion gennem inficeret spyt. Blodtransfusion og seksuel overførsel af Epstein-Barr-virus er mulig. Tilfælde af vertikal overførsel af denne virus fra mor til foster er blevet beskrevet, og det er blevet foreslået, at Epstein-Barr-virus forårsager medfødte misdannelser.

Ved Epstein-Barr viral hepatitis er de dominerende infektionsveje tilsyneladende parenteral og perinatal, når patogenet kommer direkte ind i blodet og omgår patientens lymfoide apparat.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Hvad forårsager Epstein-Barr viral hepatitis?

Epstein-Barr-virusset blev først dyrket i 1964-1965 af de engelske videnskabsmænd E. Epstein og I. Barr, som den blev opkaldt efter. Epstein-Barr-virusset tilhører familien Herpesviridae, indeholder DNA og har sfæriske partikler med en diameter på 180 nm. Virusset er følsomt over for æter og formerer sig godt i en kultur af Burkitts lymfomceller, blod fra patienter med infektiøs mononukleose, leukæmiceller og i en kultur af hjerneceller fra en rask person.

Epstein-Barr-virus indeholder følgende antigener: viralt kapsidantigen (VCA), nukleart antigen (EBMA), tidligt antigen (EA) og membranantigen (MA). Tidspunktet for disse antigeners fremkomst og biologiske betydning er ikke det samme. Det virale kapsidantigen er sent. Membranantigenet er et kompleks af tidlige og sene genprodukter. Det nukleare antigen er tidligt, fordi det i den lytiske fase af infektionen går forud for syntesen af viruspartikler. Påvisning af antistoffer mod de nukleare og tidlige overfladeantigener i fravær af antistoffer mod sene antigener indikerer en akut infektion. Påvisning af antistoffer mod kapsidantigenet og sent membranantigen i fravær af antistoffer mod tidlige antigener tjener som en markør for en langvarig infektion - latent infektion.

Der findes ingen sygdoms- eller lokationsspecifikke undertyper af Epstein-Barr-virus. Sammenligninger har vist minimale forskelle mellem Epstein-Barr-virusstammer isoleret fra bestemte geografiske områder og fra forskellige patienter.

Patogenese af Epstein-Barr viral hepatitis

Den patogenetiske mekanisme, der forårsager hepatocytødelæggelse og udvikling af kolestase ved EBV-infektion, er ikke fuldt ud forstået. Der er forslag om, at Epstein-Barr-virus ikke har en direkte cytopatisk effekt, men at ødelæggelsen af disse celler skyldes den toksiske effekt af frie radikaler involveret i lipidperoxidation. Patienter med Epstein-Barr-virusinfektion har autoantistoffer mod enzymet superoxiddismutase, hvilket neutraliserer dets antioxidante effekt. Som følge heraf ophobes frie radikaler i hepatocytter og forårsager skade på dem.

Høje koncentrationer af autoantistoffer mod superoxiddismutase findes hos patienter med akut Epstein-Barr viral hepatitis. Det er blevet fastslået, at de ovennævnte autoantistoffer in vitro reducerer superoxiddismutasens antioxidantkapacitet med mere end 70%, hvilket fører til cytolyse i cellekultur på grund af aktivering af lipidperoxidationsprocesser. Genopretning og normalisering af leverens funktionelle tilstand hos patienter med Epstein-Barr viral hepatitis ledsages af et kraftigt fald i niveauet af antistoffer mod superoxiddismutase.

Derudover beskrives mekanismen for antistofafhængig cellulær cytolyse af celler påvirket af Epstein-Barr-virus, der udvikles under påvirkning af T-suppressorer og naturlige dræbere. Ved ikteriske former for akut Epstein-Barr-virushepatitis påvises EBV-DNA hovedsageligt i CD3-, CD4- og CD8-lymfocytter, hvorimod ved infektiøs mononukleose hos patienter uden gulsot primært er B-lymfocytter i det perifere blod inficeret, hvilket indikerer mulig deltagelse af T-lymfocytter i udviklingen af alvorlige former for akut Epstein-Barr-virushepatitis. Der er dog også indikationer på, at det ved alvorlige ikteriske former for Epstein-Barr-virus er infiltratets T-celler, ikke hepatocytterne, der er inficeret med Epstein-Barr-virus.

I dannelsen af isoleret skade på hepatocytter ved Epstein-Barr viral hepatitis kan patogenets direkte indtrængen i blodet under parenteral infektion spille en vigtig rolle. Spørgsmålet om mulige mekanismer for skade på hepatocytter forårsaget af Epstein-Barr-virus kræver derfor yderligere undersøgelse.

Patomorfologi

Histopatologiske ændringer i Epstein-Barr viral hepatitis er ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt.

Ved akut Epstein-Barr-virushepatitis er morfologiske ændringer i levervævet typiske for akut hepatitis af andre ætiologier og kan ledsages af cholangitis og endotelitis. I dette tilfælde bekræftes sygdommens ætiologi ikke kun ved påvisning af Epstein-Barr-virus-kapsidantigenet IgM og IgG, EBV-DNA i blodserum, men også ved påvisning af EBV-DNA i hepatocytter ved hjælp af PCR og Epstein-Barr-virusantigener (især det latente membranprotein LMP) ved hjælp af immunhistokemiske metoder.

I leveren langs portalkanalerne, sjældnere - inde i lobulerne, er der lymfoidcelleinfiltration, hyperplasi af det retikuloendoteliale stroma, men uden forstyrrelse af leverens lobulære struktur. I tilfælde ledsaget af gulsot observeres dannelsen af galdetromber, aflejring af galdepigment i hepatocytter i lobulernes centrale zoner, ødem, hepatocytdystrofi og dissemineret nekrose af hepatocytgrupper.

En variant af Epstein-Barr-virusinfektion er akut kolestatisk hepatitis med akut kolecystitis hos skolebørn og voksne. Morfologiske forandringer omfatter nekrose af leverparenkym og lymfocytinfiltration.

Morfologiske ændringer ved kronisk Epstein-Barr viral hepatitis er heller ikke fundamentalt forskellige fra ændringer ved viral hepatitis af andre ætiologier. Samtidig diagnosticeres immunkompetente patienter med en lavere grad af histologisk aktivitet sammenlignet med immunkompromitterede personer. Kronisk Epstein-Barr viral hepatitis hos børn er karakteriseret ved mononukleær infiltration og moderat proliferation af bindevæv i leveren. I nogle tilfælde er infiltratets cellulære sammensætning ved Epstein-Barr viral hepatitis hovedsageligt repræsenteret af CD3- og CD8-lymfocytter.

Ved Epstein-Barr-virusinfektion i levertransplantationer påvises EBV-DNA i hepatocytter ved hjælp af PCR, og Epstein-Barr-virusantigener påvises ved hjælp af den immunhistokemiske metode, inklusive gp220-apsideproteinet. Disse patienter udvikler Epstein-Barr-virushepatitis ledsaget af lymfohistiocytisk og immunoblastisk infiltration. I dette tilfælde påvises den største histopatologiske aktivitet af processen i leveren i biopsier med maksimale koncentrationer af EBV-DNA, hvilket yderligere bekræfter Epstein-Barr-virussets ætiologiske rolle i udviklingen af hepatitis.

Symptomer på Epstein-Barr viral hepatitis

Epstein-Barr viral hepatitis kan have både akut og kronisk forløb.

Akut Epstein-Barr viral hepatitis

Der er grund til at tro, at leverskader udvikles hos 80-90% af patienter med Epstein-Barr-virusinfektion. Øget aktivitet af hepatocellulære enzymer forbliver dog ofte udiagnosticeret.

Akut Epstein-Barr viral hepatitis kan forekomme i anicteriske, milde, moderate og i isolerede tilfælde alvorlige og endda fulminante former.

Inkubationsperioden for Epstein-Barr viral hepatitis er ikke præcist fastlagt. Den menes at være 1-2 måneder.

Prækterisk periode. Sygdommen begynder gradvist i de fleste tilfælde. I denne periode af sygdommen oplever patienter nedsat appetit, svaghed, hovedpine og mavesmerter. I sjældne tilfælde stiger kropstemperaturen til 38 °C. Ingen patienter har læsioner i orofarynx, forstørrede lymfeknuder eller atypiske mononukleære celler i det perifere blod.

Varigheden af den præikteriske periode med erhvervet initial manifest Epstein-Barr viral hepatitis er 3-5 dage i mild form og 4-7 dage i moderat form.

Gulsotperiode. Hos patienter efter gulsots opståen fortsætter symptomerne på forgiftning og forværres endda. Hos nogle patienter er kliniske manifestationer fra præ-gulsotperioden fraværende. Den manifeste initiale form for Epstein-Barr viral hepatitis hos disse patienter debuterer med gulsots opståen.

Kliniske symptomer og laboratorieparametre ved akut viral hepatitis Epsom-Barr hos børn er således ikke fundamentalt forskellige fra dem ved viral hepatitis B, C osv. Patienter udviser ikke symptomer, der er karakteristiske for infektiøs mononukleose.

Varigheden af den ikteriske periode er 15-22 dage i den milde form og 17-26 dage i den moderate form.

Den post-ikteriske periode er karakteriseret ved normalisering af patientens velbefindende, et fald i leverens og miltens størrelse og et signifikant fald i enzymaktiviteten.

Resultater af akut Epstein-Barr viral hepatitis. Sygdomsforløbet kan være akut (35% af tilfældene) og ende med helbredelse med fuldstændig genoprettelse af leverens funktionelle tilstand inden for 1 til 3 måneder. Hos 65% af patienterne, med manifest Epstein-Barr viral hepatitis, tager sygdommen et kronisk forløb.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kronisk Epstein-Barr viral hepatitis

Kronisk Epstein-Barr viral hepatitis kan udvikle sig som en primær kronisk proces eller som et resultat af initialt manifest Epstein-Barr viral hepatitis. I dette tilfælde har patienterne ikke en historie med infektiøs mononukleose.

Hos patienter dominerer minimal aktivitet i processen (ca. 70%), 20-25% af patienterne diagnosticeres med lav aktivitet og 6-10% med moderat aktivitet i processen i leveren.

Hos 3/4 af patienterne diagnosticeres mild leverfibrose, hos 12-15% moderat leverfibrose. Cirka 10% af patienterne har ingen leverfibrose. Tegn på svær leverfibrose og cirrose påvises kun hos isolerede patienter med erhvervet kronisk Epstein-Barr viral hepatitis.

Kliniske manifestationer og laboratorieparametre i eksacerbationsperioden for erhvervet kronisk Epstein-Barr viral hepatitis udviser ingen grundlæggende forskelle fra dem hos børn med viral hepatitis af andre ætiologier.

I remissionsperioden er forgiftningssymptomer hos patienter med erhvervet kronisk Epstein-Barr viral hepatitis praktisk talt fraværende. Ekstrahepatiske manifestationer forsvinder hos de fleste patienter. Lever og milt krymper i størrelse, men deres fulde normalisering observeres ikke. Der påvises ingen læsioner i oropharynx, forstørrede lymfeknuder eller atypiske mononukleære celler i det perifere blod. Enzymaktiviteten i blodserum overstiger ikke normale værdier.

Erhvervet Epstein-Barr viral hepatitis kan udvikle sig både som en primær kronisk proces og som følge af den initiale manifeste infektion. Kliniske symptomer svarer i dette tilfælde til dem ved akut og kronisk viral hepatitis af varierende sværhedsgrad. I 3/4 af tilfældene diagnosticeres mild leverfibrose. Læsioner i oropharynx, forstørrede lymfeknuder og atypiske mononukleære celler i patienternes perifere blod påvises ikke.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Medfødt viral hepatitis Epstein-Warr

Medfødt Epstein-Barr viral hepatitis har næsten altid et primært kronisk forløb, i nogle tilfælde kombineret med skader på andre organer og systemer (CNS, galdeveje osv.).

Blandt børn med medfødt kronisk Epstein-Barr viral hepatitis diagnosticeres cirka 60% med minimal, 20% med lav, 10% med moderat og 6-8% med svær aktivitet af processen i leveren.

Halvdelen af børnene har mild leverfibrose, og 1/4 har moderat leverfibrose. Tegn på svær leverfibrose og cirrose findes hos 20% af børn med medfødt kronisk Epstein-Barr viral hepatitis.

Kliniske manifestationer og laboratorieparametre ved medfødt kronisk viral hepatitis Epstein-Barr har ingen grundlæggende forskelle fra dem ved viral hepatitis B, C osv.

I remissionsperioden er symptomer på forgiftning hos børn med medfødt kronisk Epstein-Barr viral hepatitis praktisk talt fraværende. Hos de fleste børn forsvinder ekstrahepatiske manifestationer. Lever- og miltstørrelsen falder, men deres fulde normalisering observeres ikke. I blodserumet overstiger enzymaktiviteten ikke normale værdier. Læsioner i oropharynx, forstørrede lymfeknuder og atypiske mononukleære celler i det perifere blod detekteres ikke.

Medfødt Epstein-Barr viral hepatitis udvikler sig altid som en primær kronisk proces. Leverskade kan kombineres med andre udviklingsdefekter. Kliniske manifestationer af erhvervet Epstein-Barr viral hepatitis svarer til dem ved akut og kronisk viral hepatitis af varierende sværhedsgrad. I 3/4 af tilfældene udvikles mild og moderat leverfibrose.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Epstein-Barr viral hepatitis hos patienter, der gennemgår levertransplantation

Hos patienter, der har gennemgået levertransplantation. Epstein-Barr viral hepatitis observeres i cirka 2% af tilfældene, hvilket bekræftes ved histologisk undersøgelse og påvisning af EBV-DNA i leverbiopsi. Epstein-Barr viral hepatitis udvikles i gennemsnit 45 dage efter levertransplantation. Leverskade kan udvikles i de første 6 måneder efter organtransplantation. Den største risiko for at udvikle Epstein-Barr viral hepatitis observeres hos modtagere, der har modtaget antilymfocytbehandling.

I dette tilfælde kan Epstein-Barr-virus forårsage afstødning af det inficerede transplantat. I sådanne tilfælde bekræftes diagnosen morfologisk og ved at identificere Epstein-Barr-virusgenomet i hepatocytter. Niveauerne af EBV-DNA hos sådanne patienter adskiller sig ikke fra virusmængden hos patienter med posttransfusionslymfoproliferativt syndrom af Epstein-Barr-virusætiologi, en langvarig og velundersøgt infektiøs komplikation ved organtransplantation. Tidlig diagnose af Epstein-Barr-virushepatitis gør det muligt at forhindre transplantatafstødning eller hurtigt at starte kampen mod afstødning.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnose af Epstein-Barr viral hepatitis

Epstein-Barr viral hepatitis diagnosticeres baseret på en kombination af kliniske, biokemiske og serologiske data. Sygdommens debut i form af astenodyspeptiske symptomer - utilpashed, svaghed, appetitløshed, ledsaget af forstørret lever og hyperfermentæmi - giver mistanke om hepatitis, især hvis anamnesen indikerer tilstedeværelsen af parenterale manipulationer 1-2 måneder før den aktuelle sygdom og i fravær af markører for viral hepatitis (A, B, C, D, G, TT) osv. i blodserum. Den endelige diagnose stilles baseret på påvisning af specifikke antistoffer mod Epstein-Barr-virusantigener af IgM-klassen i blodserum, EBV-DNA i blod, spyt, urin.

Cytolysesyndrom er typisk for akut og kronisk viral hepatitis Epstein-Barr. Bestemmelse af aminotransferaseaktivitet (ALAT, AST) og LDH-fraktioner (LDH-4, LDH-5) anvendes i vid udstrækning til at indikere cytolysesyndrom. Øget aktivitet af levercelleenzymer er typisk for akut hepatitis og forværringsstadiet af kronisk hepatitis Epstein-Barr af viral ætiologi. Graden af stigning i aktiviteten af levercelleenzymer i forskellige former for Epstein-Barr viral hepatitis svarer til graden af viral hepatitis af andre ætiologier.

I tilfælde af gulsot er det vigtigt at bestemme niveauet af total bilirubin og forholdet mellem dets konjugerede og ukonjugerede fraktioner.

Aktiviteten af den inflammatoriske proces i leveren afspejles i et vist omfang af blodserummets proteinspektrum. I de fleste tilfælde har børn med kronisk Epstein-Barr viral hepatitis et normalt niveau af total protein i blodserummet (65-80 g/l). Hos patienter med kronisk Epstein-Barr viral hepatitis dannes dysproteinæmi på grund af et fald i albuminniveauet og en stigning i γ-globulinfraktionen. Dysproteinæmiens karakter er moderat, den når kun betydelig sværhedsgrad hos nogle patienter, når albuminniveauet falder til under 45%, og γ-globulinniveauet overstiger 25%.

Under forværring af kronisk Epstein-Barr viral hepatitis er faldet i indekserne for proteinsyntetisk funktion af hæm mere signifikant, jo mere alvorlig den inflammatoriske proces i leveren er. Forstyrrelser i blodkoagulationssystemet (hypokoagulation) i varierende grad udvikles hos patienter med kronisk hepatitis, hovedsageligt på grund af en reduktion i leverens syntetiske funktion.

Ultralydsbilledet i leveren ved akut og kronisk Epstein-Barr viral hepatitis adskiller sig ikke fra billedet ved viral hepatitis af andre ætiologier.

Doppler-ultralydsmetoden bruges til at bestemme blodgennemstrømningen i portalvenesystemet og tilstedeværelsen af portokavale anastomoser, hvilket muliggør diagnosen portal hypertension, herunder hos patienter med levercirrose med EBV-ætiologi.

Morfologiske undersøgelser muliggør en objektiv vurdering af arten af den patologiske proces i leveren, dens retning og fungerer også som et af de obligatoriske kriterier for behandlingens effektivitet. Resultaterne af en punkteringsbiopsi kan have en afgørende differentialdiagnostisk værdi. Med en tilstrækkelig størrelse af leverpunkturen er den opnåede morfologiske information af afgørende betydning for vurderingen af aktiviteten, graden af fibrose ved kronisk hepatitis og for valg af terapeutisk taktik.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Behandling af Epstein-Barr viral hepatitis

Acyclovir og ganciclovir anvendes som etiotropisk behandling mod Epstein-Barr-virusinfektion. Antiviral behandling kombineres med succes med intravenøse immunoglobuliner til behandling af isoleret Epstein-Barr-virushepatitis hos levertransplantationspatienter på baggrund af cytostatisk behandling.

For nylig har der været succesfulde erfaringer med brugen af rituximab, som er et monoklonalt anti-CD20-antistof, ved kronisk Epstein-Barr-viral hepatitis hos modtagere af donornyrer. I dette tilfælde sker der en eliminering af perifere B-lymfocytter og celler, der producerer EBV-kodet mRNA. Under behandlingen normaliseres niveauet af levercelleenzymer, og det morfologiske billede i leveren forbedres. Rekombinante interferon a-præparater anvendes til samme formål.

Under observation på en af de klinikker, hvor behandling af Epstein-Barr viral hepatitis blev udført, var der 21 børn, der fik Viferon-behandling for kronisk Epstein-Barr viral hepatitis. Blandt dem var der 12 børn med erhvervet og 9 med medfødt Epstein-Barr viral hepatitis. 17 børn var under 1 år, 2 - fra 1 til 3 år, 2 - over 3 år.

Til behandling af kronisk Epstein-Barr viral hepatitis modtog 16 børn monoterapi med Viferon i rektale suppositorier, 5 - Viferon i kombination med intravenøse immunglobuliner. Dosis af interferon er 5 millioner IE/m2, 3 gange om ugen.

Behandlingsforløbet varede 6 måneder hos 11 patienter, 9 måneder hos 6 og 12 måneder hos 4 børn. Kriterierne for interferonbehandlingens effektivitet blev fastsat i overensstemmelse med EUROHEP-konsensus.

Kontrolgruppen bestod af 23 børn, herunder 16 patienter med erhvervet akut og 7 med erhvervet kronisk Epstein-Barr viral hepatitis. Disse børn modtog basisk behandling, bestående udelukkende af koleretika, vitaminpræparater og hepatoprotektorer.

På baggrund af viferonbehandling havde 2 børn (9,5%) primær biokemisk, 2 (9,5%) primær virologisk, 1 (4,8%) stabil virologisk, 1 (4,8%) langvarig virologisk, og 7 (33,3%) havde langvarig fuldstændig remission. Der var ingen remission hos 8 (38,1%). Der blev ikke fundet signifikante forskelle i effektiviteten af behandlingen af børn med medfødt og erhvervet Epstein-Barr viral hepatitis.

Andelen af børn med kronisk Epstein-Barr viral hepatitis, der udviklede fuldstændig remission på baggrund af viferonbehandling, var således lav - omkring 30%. Den samlede gruppe af børn, der udviklede en vis remission, udgjorde dog 61,9% af det samlede antal patienter. Samtidig var remission fraværende hos mere end 1/3 af patienterne. I samme tidsrum udviklede der sig ikke spontan remission hos noget barn fra kontrolgruppen.

For at besvare spørgsmålet om afhængigheden af hyppigheden af opnåelse af remission ved Epstein-Barr viral hepatitis under behandling af behandlingsregimet, blev der identificeret to grupper. Den første omfattede patienter, der fik monoterapi med Viferon, den anden - dem, der fik Viferon i kombination med intravenøse immunglobuliner.

Der var ingen signifikante forskelle i sværhedsgraden af cytolyse hos patienter fra forskellige grupper. Kun en tendens til lavere sværhedsgrad af cytolyse blev observeret på baggrund af kombineret behandling med Viferon og intravenøse immunglobuliner. P-værdierne varierede fra p>0,05 til p>0,1.

Et lignende mønster blev observeret ved vurdering af virussens replikative aktivitet ved kronisk Epstein-Barr viral hepatitis hos børn behandlet efter forskellige skemaer. Hyppigheden af EBV-DNA-detektion under dynamisk observation var praktisk talt den samme hos børn fra begge grupper. Kun en smule lavere replikativ aktivitet af virusset blev observeret hos patienter behandlet med Viferon i kombination med intravenøse immunoglobuliner. P-værdierne varierede fra p>0,05 til p>0,2.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]