Endoteldysfunktion hos psoriasispatienter og statiner

Psoriasis er et af de vigtigste medicinske og sociale problemer inden for moderne dermatologi. Betydningen af denne sygdom skyldes dens høje populationsfrekvens (2-3%), systemiske manifestationer, resistens over for traditionel behandling og et betydeligt fald i patienternes livskvalitet.

Psoriasis er en kronisk tilbagevendende dermatose af multifaktoriel karakter, karakteriseret ved hyperproliferation og nedsat differentiering af epidermisceller, inflammatorisk reaktion i dermis. Sygdommen er karakteriseret ved hyppig ledskade og mulig involvering af andre organer i den patologiske proces (hjerte og blodkar, øjne, tarme, nyrer). Nøje opmærksomhed på denne sygdom skyldes ikke kun den høje andel af dermatose blandt andre hudsygdomme, men også den øgede sygelighed, hyppigere tilfælde af alvorligt forløb, sygdom hos unge mennesker og tidlig invaliditet hos patienter.

Psoriasis betragtes i øjeblikket som en immunmedieret inflammatorisk hudsygdom. De immunologiske udviklingsmekanismer er af Th-1-typen, hvor det cellulære respons ledsages af ekspressionen af interferon (IFN)y, tumornekrosefaktor (TNF)a, produktion af interleukiner (IL)1, 2, 6, 8, 17 osv.

Patienter med forskellige immunmedierede sygdomme, herunder psoriasis, har en høj risiko for at udvikle "systemiske" komorbiditeter, såsom hjerte-kar-sygdomme (CVD), fedme, diabetes, lymfom, multipel sklerose. Næsten halvdelen af psoriasispatienter over 65 år har 2-3 komorbiditeter. Ved psoriasis er samtidige hjerte-kar-sygdomme mere almindelige end i den generelle befolkning (næsten 39% af patienterne) - arteriel hypertension (1,5 gange oftere), iskæmisk hjertesygdom osv. Hos 14% af unge patienter med psoriasis registreres samtidig kardiovaskulær patologi i form af forskellige rytmeforstyrrelser, mindre hjerteanomalier (mitralklapprolaps, unormalt placerede akkorder), arteriel hypertension.

Et stort studie af prævalensen af hjerte-kar-sygdomme omfattede 130.000 sygehistorier fra patienter med psoriasis. Ved svær psoriasis blev arteriel hypertension fundet hos 20% (i kontrolgruppen - 11,9%), diabetes mellitus hos 7,1% (i kontrolgruppen - 3,3%), fedme hos 20,7% (i kontrolgruppen - 13,2%), hyperlipidæmi hos 6% af patienterne (i kontrolgruppen - 3,3%). Ved psoriasis ses en højere procentdel af rygere - 30,1 (i kontrolgruppen - 21,3%). Ved mildere dermatose var forskellene sammenlignet med kontrolgruppen mindre udtalte, men bevarede statistisk signifikans. Lignende data blev opnået i analysen af psoriasispatienter i EXPRESS-II-studiet med infliximab. Incidensen af diabetes mellitus var 9,9%, arteriel hypertension - 21,1%, hyperlipidæmi - 18,4%, hvilket signifikant overstiger indikatorerne i den generelle befolkning. Der er identificeret flere mekanismer for forhøjet arterielt tryk ved psoriasis. For det første er der observeret en højere produktion af endothelin-1, en kraftig vasokonstriktorfaktor, fra keratinocytter. For det andet fører øgede niveauer af fri radikaloxidation ved psoriasis til forringet endotelfunktion og NO-biotilgængelighed.

Europæiske forskere hævder, baseret på retrospektive data, at psoriasis er en uafhængig risikofaktor for myokardieinfarkt. Desuden er den største risiko for myokardieinfarkt hos unge patienter med alvorlige manifestationer af psoriasis. En 50% stigning i risikoen for død som følge af hjerte-kar-sygdomme er observeret hos unge mennesker, der lider af psoriasis. Den forventede levetid for sådanne patienter er kortere end for raske mennesker: med 3,5 år for mænd og med 4,4 år for kvinder.

Psoriasis ledsages af en stigning i hjertefrekvensen både i løbet af dagen og om natten ifølge Holter-monitorering, supraventrikulær arytmi. I svære tilfælde af psoriasis udvikles en hyperkoagulationstilstand.

Blodplader hæfter sig til aktiverede endotelceller, udskiller en række proinflammatoriske cytokiner, hvilket skaber grundlaget for den tidlige dannelse af en aterosklerotisk plak ved psoriasis.

Det antages, at udviklingen af komorbide tilstande højst sandsynligt er baseret på den fælles patogenese af de associerede sygdomme og ikke afhænger af økonomiske faktorer, adgang til lægehjælp osv. Inflammation spiller en nøglerolle i patogenesen af mange kroniske inflammatoriske systemiske sygdomme, herunder psoriasis, leddegigt, systemisk lupus erythematosus, og i udviklingen af åreforkalkning. I den moderne doktrin om psoriasis tillægges kronisk inflammation en betydelig patogenetisk rolle, som sammen med den immunopatologiske patogenetiske "komponent" (inflammationens immunopatologiske natur) fører til metaboliske og vaskulære lidelser.

Ifølge kliniske studier kan psoriasis i sig selv være en risikofaktor for åreforkalkning, hvilket stemmer overens med den velkendte idé om den rolle, kronisk systemisk inflammation spiller i udviklingen af sygdomme. Kliniske og eksperimentelle studier har vist, at nøglerollen i udviklingen af åreforkalkning og psoriasis hovedsageligt spilles af de samme cytokiner (IL-1, -6, TNFα osv.). Årsagen til sammenhængen mellem psoriasis og åreforkalkning er fortsat genstand for videnskabelig debat, men under disse patologiske tilstande kan der forekomme aktivering af generaliseret uspecifik inflammation og endotelskade forårsaget af reaktive frie radikaler, oxiderede lavdensitetslipoproteiner (LDL), højt hydrostatisk tryk, hyperglykæmi osv. Dysfunktion i endotelet er en af de universelle mekanismer for patogenesen af mange sygdomme, hvilket fører til en accelereret udvikling af angiopatier, åreforkalkning osv.

Der er begrænset information i litteraturen om den funktionelle tilstand af det vaskulære endotel ved psoriasis. Hos mandlige patienter med psoriasis blev der fundet en stigning i aktiviteten af von Willebrand-faktoren, endothelin I, især i den udbredte proces og i kombination med metabolisk syndrom. Dysfunktion af endotelet hos patienter med psoriasis og arteriel hypertension skyldes sandsynligvis en forstyrrelse af aktiviteten af den oxidative metabolisme af L-arginin og manifesterer sig ved et fald i biotilgængeligheden af NO og et højt niveau af dets inaktivering, en tilstand af oxidativ stress og en forstyrrelse af antioxidanttilstanden. Hos patienter med psoriasis er endotelfunktionen ifølge ultralydsscanning nedsat, intima-media-laget er fortykket sammenlignet med raske individer, hvilket gør det muligt at betragte psoriasis som en uafhængig faktor for subklinisk åreforkalkning.

Endotelskader kan skyldes forskellige faktorer, herunder forhøjet homocystein, LDL, insulinresistens osv., hvis niveau korrelerer med endoteldysfunktion. Akkumulerede kliniske og statistiske data fra studier bekræfter kendsgerningerne om lipidmetabolismeforstyrrelser ved psoriasis, som er karakteristiske for den aterosklerotiske proces. Type IIb dyslipidæmi, som var kombineret med svær psoriasis, blev påvist hos 72,3% af patienterne med psoriasis og med CVD hos 60% af patienterne. En aterogen serumprofil blev observeret hos mandlige patienter med psoriasis med samtidig arteriel hypertension. Gentagen endotelskade (mekanisk tryk på karvæggene ved arteriel hypertension osv.) og øget fokal tilstrømning af plasmalipoproteiner er de vigtigste mekanismer for aterogenese.

Vi har vist tilstedeværelsen af endotel dysfunktion hos patienter med almindelig psoriasis baseret på undersøgelse af indholdet i blodserum af visse faktorer, der skader endotelet, og stoffer, som endotelet bruger til at regulere vaskulær vækst. En af de mange biokemiske markører, der sigter mod at identificere endotel dysfunktion, er C-reaktivt protein (CRP). Hos patienter med psoriasis blev der fundet en signifikant stigning i indholdet af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) i blodet. Hos 83,9% af patienterne oversteg VEGF-niveauet 200 pg/ml (mere end 3 gange sammenlignet med kontrolgruppen). Graden af ændring i denne indikator afhang af stadiet og prævalensen af dermatose, tilstedeværelsen af samtidig (kardiovaskulær) patologi og lipidmetabolismeforstyrrelser. En signifikant stigning i CRP-indholdet blev observeret hos patienter med almindelig psoriasis. Der blev fundet en direkte korrelation mellem CRP-niveauet og PASI-indekset. Undersøgelsen af lipidspektrumparametrene i blodserum gjorde det muligt at fastslå lipidmetabolismeforstyrrelser hos 68 % af patienterne, pålidelige forskelle i TC, LDL-C, VLDL-C og TG hos patienter under og over 45 år sammenlignet med raske individer (p < 0,05). Hyperkolesterolemi blev påvist hos 30,8 % af patienterne under 45 år og 75,0 % af patienterne over 45 år. Hos 68 % af patienterne var LDL-C-niveauet højere end normalt, og hypertriglyceridæmi blev påvist hos de fleste forsøgspersoner. Indholdet af HDL-C var lavere end hos raske individer i 56 % af tilfældene, oftere hos patienter over 45 år.

Valget af behandling for en patient med psoriasis bestemmes normalt af sygdommens sværhedsgrad. Ifølge nogle estimater er topisk behandling effektiv hos 60-75% af patienterne, men i tilfælde af udbredt psoriasis er yderligere brug af fototerapi, systemisk behandling eller en kombination af begge nødvendige. Alle systemiske metoder til behandling af psoriasis er designet til korte forløb på grund af en betydelig række klinisk signifikante bivirkninger af de anvendte lægemidler. Systemisk terapi tillader ikke at kontrollere sygdomsforløbet i lang tid; patienter med alvorlige former for psoriasis er ofte skuffede over behandlingens lave effektivitet. Det er nødvendigt at bemærke effekten af systemisk terapi (cytostatika) af psoriasis på tilstanden af det vaskulære endotel og dermed en øget risiko for at udvikle kardiovaskulære komplikationer. Således ledsages behandling med methotrexat, sammen med hepatotoksisk virkning, af en signifikant stigning i niveauet af homocystein, en af markørerne for risikoen for at udvikle kardiovaskulære sygdomme. Negative ændringer i lipidmetabolismen er også karakteristiske for acitretinbehandling. Cyclosporin har en nefrotoksisk effekt og forårsager metaboliske forstyrrelser i form af hypertriglyceridæmi og hyperkolesterolæmi. I de senere år er der blevet lagt mere og mere vægt på brugen af HMG-CoA-reduktasehæmmere - statiner - ved forskellige kroniske inflammatoriske sygdomme. Hos patienter med leddegigt er der fundet en gunstig sammenhæng mellem brugen af statiner (simvastatin, atorvastatin), sygdomsaktivitet og niveauer af inflammationsmarkører - CRP, IL-6 osv. Der er en opfattelse af, at statiner, som er lipidsænkende midler, også har en række yderligere ikke-lipide, pleiotrope effekter og kan anvendes til patienter med kroniske inflammatoriske hudsygdomme (begrænset sklerodermi, kronisk lupus erythematosus). Statiners organbeskyttende virkninger - forbedret endotelfunktion, nedsatte niveauer af inflammationsmarkører, vævsdestruktion - udvikler sig meget hurtigere end faldet i blodets TC-indhold. Hos patienter med kroniske inflammatoriske hudsygdomme er en af de vigtigste faktorer i implementeringen af statiners virkningsmekanismer deres immunmodulerende egenskaber. Statiner har evnen til at reducere ekspressionen og virkningen af forskellige molekyler på overfladen af leukocytter, er i stand til at blokere transendotelial migration og kemotaksi af neutrofiler, sekretionen af nogle proinflammatoriske cytokiner, såsom TNFa, INFy.

I 2007 blev resultaterne af det første studie af simvastatin hos patienter med psoriasis præsenteret. Simvastatinbehandling med 7 patienter i 8 uger resulterede i et pålideligt fald i PASI-indekset på 47,3% samt en forbedring af livskvaliteten ifølge DLQJ-skalaen. Behandling af 48 patienter med udbredt psoriasis og arteriel hypertension med atorvastatin i kombination med standardbehandling reducerede signifikant indholdet af TC, TG og LDL samt PASI-indekset ved udgangen af den første behandlingsmåned. Ved den 6. behandlingsmåned blev der observeret en yderligere stigning i den kliniske effekt.

Rosuvastatin er et statin af den nyeste generation, en fuldt syntetisk hæmmer af HMG-CoA-reduktase. Lægemidlet har den længste halveringstid blandt alle statiner og er det eneste statin, der metaboliseres minimalt af cytokrom P450-systemet, og derfor er sandsynligheden for dets interaktion med mange lægemidler lav. Denne egenskab ved rosuvastatin letter dets administration som en del af kompleks terapi for patienter. Rosuvastatinmolekyler er mere hydrofile end molekyler fra de fleste andre statiner, meget selektive for hepatocytmembraner og har en mere udtalt hæmmende effekt på syntesen af LDL-C end andre statiner. Et af hovedtræk ved rosuvastatin er dets lipidsænkende effekt allerede ved initialdosis (10 mg pr. dag), som stiger med en stigning i dosis til det maksimale. Det er også blevet fastslået, at lægemidlet er i stand til pålideligt at øge niveauet af HDL-C, som er en uafhængig markør for kardiovaskulær risiko, og i denne effekt er det bedre end atorvastatin. Rosuvastatins kraftige antiinflammatoriske potentiale kan forklares ved dets evne til at trænge ind i den systemiske cirkulation i meget høje koncentrationer, hvorimod andre statiner kun "virker" i leveren.

Erfaring med brug af rosuvastatin (i en dosis på 10 mg) i kombinationsbehandling af 24 patienter med almindelig psoriasis i alderen 47-65 år indikerer ikke kun en hypolipidæmisk, men også en antiinflammatorisk effekt af lægemidlet ved udgangen af den 4. uge. Under rosuvastatinbehandling blev der opnået et pålideligt fald i niveauerne af VEGF (med 36,2%) og CRP (med 54,4%), TC (med 25,3%), TG (med 32,6%), LDL-C (med 36,4%) i forhold til værdierne før behandling. Der blev observeret et pålideligt fald i PASI-indeksværdien (fra 19,3±2,3 til 11,4±1,1 point).

Det skal bemærkes, at der ikke blev observeret bivirkninger, såvel som ændringer i niveauet af levertransaminaser, bilirubin og blodglukose, mens man tog rosuvastatin.

Rosuvastatinbehandling resulterede således ikke kun i et fald i aterogene lipidfraktioner og inflammationsfaktorer, men også i et fald i niveauet af vaskulær endotelvækstfaktor. Fraværet af en korrelation mellem CRP og VEGF tyder på, at faldet i VEGF er en direkte effekt af lægemidlet, ikke en effekt medieret gennem effekten på blodlipider og inflammationsfaktorer. Det er nu blevet bevist, at statiners virkninger er mangefacetterede - de har en positiv effekt på lipidspektret, tumorvækst, hæmmer udviklingen af denne proces og har en gunstig pleiotropisk effekt (herunder forbedret endotelfunktion, øget nitrogenoxidbioaktivitet og muligvis stabilisering af psoriasis- og aterosklerotisk plak på grund af hæmning af angiogenese i dem). I betragtning af de ovenfor beskrevne virkninger af statiner, samt sikkerheden ved deres anvendelse, muligheden for oral administration og relativt lave omkostninger, synes det passende at anvende dem til psoriasis.

EI Sarian. Endotel dysfunktion hos patienter med psoriasis og statiner // International Medical Journal - Nr. 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]