Ehlers-Danlos syndrom: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Ehlers-Danlos syndrom (EDS; Q79.6) er en genetisk heterogen sygdom forårsaget af forskellige mutationer i kollagengener eller i gener, der er ansvarlige for syntesen af enzymer involveret i modningen af kollagenfibre.

Epidemiologi

Den sande prævalens er ukendt på grund af vanskeligheden ved verificering og det store antal milde former. Prævalensen af cEDS er blevet estimeret til 1:20.000 [Byers 2001]. Det er dog sandsynligt, at nogle personer med mildere manifestationer af sygdommen, tidligere klassificeret som EDS type II, ikke søger lægehjælp og derfor forbliver uopdaget.

Årsager Ehlers-Danlos syndrom

Ehlers-Danlos syndrom er en gruppe af bindevævssygdomme, der varierer i deres arvemønstre, kliniske træk og biokemiske defekter. I de fleste tilfælde nedarves det autosomalt dominant og ledsages af et fald i mængden eller en ændring i strukturen af kollagen. Der er beskrevet en sammenhæng mellem Tenascin-X proteinmangel og risikoen for at udvikle Ehlers-Danlos syndrom. [ 1 ]

Der er 2 primære måder at arve Ehlers-Danlos syndrom på:

1. autosomal dominant arv (hypermobilitet, klassisk og vaskulær EDS) - det defekte gen, der forårsager EDS, gives videre fra den ene forælder, og hvert af deres børn har en 50% risiko for at udvikle tilstanden.
2. autosomal recessiv arv (kyfoskoliotisk EDS) - det defekte gen arves fra begge forældre, og risikoen for at udvikle denne sygdom hos hvert af deres børn er 25%

En person med Ehlers-Danlos syndrom kan kun give én type af syndromet videre til sine børn.

For eksempel kan børn af en person med hypermobilitets-EDS ikke arve vaskulær EDS.

Sværhedsgraden af tilstanden kan variere inden for en familie.[ 2 ]

Patogenese

Studiet af disse sygdomme har givet ny indsigt i den molekylære patogenese af EDS, hvilket implicerer genetiske defekter i biosyntesen af andre ekstracellulære matrix (ECM) molekyler såsom proteoglycaner og tenascin-X, eller genetiske defekter i sekretionen og samlingen af ECM-proteiner. [ 3 ] Mutationer i kollagen type III (EDS IV) er blevet identificeret i den vaskulære type af EDS (Kuivaniemi et al. 1997). Strukturelle mutationer, der påvirker N-proteinase-spaltning af prokollagen I, er blevet fundet i sjældne EDS-varianter (EDS VII A og B) (Byers et al. 1997). [ 4 ]

Det anslås i øjeblikket, at cirka 50 % af patienter med en klinisk diagnose af klassisk Ehlers-Danlos syndrom har mutationer i COL5A1- og COL5A2-generne, der koder for henholdsvis α1- og α2-kæderne af type V-kollagen.[ 5 ]

Symptomer Ehlers-Danlos syndrom

Karakteriseret ved hyperelasticitet i huden, subkutane sfæruler, hyperekstension af leddene, let vævssårbarhed og hæmoragisk syndrom. [ 6 ]

Huden er skrøbelig, hvilket manifesterer sig ved tilstedeværelsen af ar og sår efter relativt mindre traumer, især over trykpunkter (knæ, albuer) og områder, der er udsatte for traumer (skinneben, pande, hage). Sårhelingen er dårlig. Arrene bliver brede og får et "cigaret" (papyrus) udseende.

Andre dermatologiske træk ved cEDS:

• Molluscoide pseudotumorer.
• Subkutane sfæroider.
• Piezogene papler: små, smertefulde, reversible herniationer af underliggende fedtkugler gennem fascia ind i dermis, såsom på føddernes mediale og laterale sider, når man står.
• Elastosis perforans serpiginosa: en sjælden hudlidelse af ukendt ætiologi, karakteriseret ved røde eller erytematøse keratotiske papler, hvoraf nogle strækker sig udad i en serpiginøs eller bueformet konfiguration og efterlader let atrofiske læsioner.
• Akrocyanose: En smertefri tilstand forårsaget af forsnævring eller sammentrækning af små blodkar i huden (påvirker primært hænderne), hvilket får de berørte områder til at blive blå og kolde og svedige; lokal hævelse kan forekomme.
• Kulderystelser: Kuldeskader karakteriseret ved rød, hævet hud, der er øm og varm at røre ved og kan klø; kan udvikle sig på mindre end to timer på hud udsat for kulde.

Manifestationer af generaliseret vævsudvidelse og skrøbelighed observeres i mange organer:

• Cervikal insufficiens under graviditet.
• Lyskebrok og navlebrok.
• Hiatal og postoperativ brok.
• Tilbagefald af rektal prolaps i den tidlige barndom.

Led

• Komplikationer ved hypermobilitet i leddene, herunder dislokationer af skulder, knæskalle, fingre, hofte, radius og kraveben, kan forekomme og er normalt spontane eller let håndteres af den berørte person. Nogle personer med cEDS kan opleve kroniske led- og lemmersmerter på trods af normale skeletrøntgenbilleder.

Andre træk omfatter hypotoni med forsinket motorisk udvikling, træthed og muskelspasmer samt let blå mærker. Mitralklapprolaps kan være usædvanlig.

Forms

Ehlers-Danlos syndromer omfatter en heterogen gruppe af lidelser, der er karakteriseret ved skrøbelighed af blødt bindevæv og udbredte manifestationer i hud, ledbånd og led, blodkar og indre organer. Det kliniske spektrum spænder fra mild kutan og ledhyperlakse til alvorlig fysisk handicap og livstruende vaskulære komplikationer.

I starten blev de 11 former for Ehlers-Danlos syndrom navngivet med romertal for at betegne typerne (type I, type II osv.). I 1997 foreslog forskere en enklere klassificering (Villefranche-nomenklaturen), der reducerede antallet af typer til seks og gav dem beskrivende navne baseret på deres vigtigste karakteristika.[ 7 ]

Den nuværende Villefranche-klassifikation genkender seks undertyper, hvoraf de fleste er forbundet med mutationer i et af de gener, der koder for kollagenfibrillære proteiner, eller enzymer involveret i den posttranslationelle modifikation af disse proteiner.[ 8 ]

1. Type I Klassisk type (OMIM 606408)
2. Type II Klassisk type, Ehlers-Danlos syndrom med Tenascin X-mangel
3. Type III Hypermobilitetstype
4. Type VIA, Type VIB Vaskulær type (OMIM 225320)
5. Type VIIA og VIIB Arthrochalasia type (OMIM 130060, 617821), Type VIIC Dermatosparaxis (OMIM 225410), Progeroid type
6. Type VIII Parodontitis-type, Ehlers-Danlos-variant med periventrikulær heterotopi

Fastlæggelse af den korrekte EDS-subtype har vigtige implikationer for genetisk rådgivning og behandling og understøttes af specifikke biokemiske og molekylære undersøgelser.[ 9 ]

Diagnosticering Ehlers-Danlos syndrom

Undersøgelsens omfang bestemmes af tilstedeværelsen af ledende kliniske tegn på sygdommen. Slægtsforskning og molekylærgenetiske diagnostiske metoder er af væsentlig betydning.

For at diagnosticere Ehlers-Danlos syndrom skal følgende krav være opfyldt.

• For klinisk diagnose skal mindst ét hovedkriterium være til stede. Hvis det er muligt, garanterer tilstedeværelsen af et eller flere hovedkriterier laboratoriebekræftelse af Ehlers-Danlos syndrom.
• Et mindre kritisk kriterium er et træk med et lavere niveau af diagnostisk specificitet. Tilstedeværelsen af et eller flere mindre kritiske kriterier bidrager til diagnosen af en eller anden type Ehlers-Danlos syndrom.
• I mangel af større kriterier er mindre kriterier utilstrækkelige til at stille en diagnose. Tilstedeværelsen af mindre kriterier tyder på en tilstand, der ligner Ehlers-Danlos syndrom, hvis natur vil blive afklaret, efterhånden som dens molekylære basis bliver kendt. Da forekomsten af mindre kriterier er betydeligt højere end for større kriterier, giver tilstedeværelsen af kun mindre kriterier, i fuld overensstemmelse med Villefranche-revisionen, grundlag for at diagnosticere en Ehlers-lignende fænotype.

Diagnosen klassisk syndrom stilles hos en patient baseret på minimale kliniske og diagnostiske kriterier (hudens hyperelasticitet og tilstedeværelsen af atrofiske ar) og identifikation ved molekylær genetisk testning af det patogene gen COL5A1, COL5A2 eller COL1A1.

Diagnostiske kriterier for Morfan syndrom og Ehlers-Danlos syndrom omfatter hypermobilitet i leddene. Hvis de tilsvarende kriterier ikke er opfyldt, bør hypermobilitet betragtes som en uafhængig tilstand.

Behandling Ehlers-Danlos syndrom

Et tværfagligt rehabiliteringsprogram, der kombinerede fysisk og kognitiv adfærdsterapi, viste signifikante ændringer i opfattelsen af daglige aktiviteter, signifikante stigninger i muskelstyrke og udholdenhed samt et signifikant fald i kinesiofobi. Der var mindre ændringer i opfattet smerte. Deltagerne rapporterede også øget deltagelse i daglige aktiviteter.

En proteinrig kost indeholdende knoglebouillon, geléer og geléretter. Massage, fysioterapi og træningsterapi. [ 10 ] Syndromisk terapi afhængigt af sværhedsgraden af organforandringer. Medicinsk behandling med aminosyrer (carnitin, nutraminos), vitaminer (vitamin D, C, E, B1 _, B2 _, B6 ₎, mineralkomplekser (magneB, calcium-D3-Nycomed, magnetrot), chondroitinsulfat oralt og lokalt, glucosamin, ossein-hydroappatitkomplekser (osteokea, osteogenon), trofiske lægemidler (ATP, inosin, lecithin, coenzym Q10). Ovenstående lægemidler tages i kombinerede kure 2-3 gange om året i 1-1,5 måneder.

Vejrudsigt

Ehlers-Danlos syndrom type IV (EDS) er en alvorlig form. Patienter har ofte en kort forventet levetid på grund af spontan bristning af en arterie med stor kaliber (f.eks. miltarterien, aorta) eller perforation af indre organer. Arterielle aneurismer, klapprolaps og spontan pneumothorax er almindelige komplikationer. Prognosen for denne type er dårlig.

Andre typer er generelt ikke så farlige, og personer med denne diagnose kan leve sundt. Type VI er også noget farlig, selvom den er sjælden.

Børn bør opfordres til at vælge et erhverv, der ikke er forbundet med fysisk anstrengelse eller stående arbejde.