Diagnose af monogene lidelser

Monogene defekter (bestemt af et gen) observeres oftere end kromosomale defekter. Diagnose af sygdomme begynder normalt med analysen af kliniske og biokemiske data, stamtavlen af probanden (den person, der først opdagede fejlen), typen af arv. Monogene sygdomme kan have autosomale dominante, autosomale recessive og X-bundne arvtyper. Mere end 4.000 monogene lidelser er blevet identificeret.

Autosomale dominante lidelser. Dominerende sygdomme er arvelige sygdomme, der manifesteres i heterozygot tilstand, dvs. I nærvær af kun et anomalt gen (en mutant allel). For sygdomme med autosomal dominerende arvstype er følgende egenskaber karakteristiske.

• Hver berørt af forældrene (undtagen for de mutationer, der opstod de novo ).
• I en berørt person, der er gift med en sund ægtefælle, er halvdelen af børnene i gennemsnit syge, og den anden halvdel er sund.
• Hos sunde berørte børn er egne børn og børnebørn sunde.
• Mænd og kvinder er ramt af samme frekvens.
• Sygdommen manifesterer sig i hver generation.

Autosomale recessive lidelser er kun klinisk manifesteret i den homozygote tilstand, det vil sige hvis der er en mutation i begge alleler af dette genetiske locus. For sygdomme med en autosomal recessiv type arv er følgende karakteristika karakteristiske.

• Fødslen af et sygt barn i de fænotypisk normale forældre betyder, at far og mor er heterozygote for unormal gen [en fjerdedel af deres børn vil blive overrasket (homozygot for unormal gen), tre fjerdedele - Sundhed (to kvartaler af heterozygote, homozygote for en fjerdedel af det normale gen)].
• Når en person går i et ægteskab med en recessiv sygdom og en person med en normal genotype, vil alle deres børn være fænotypisk sunde, men heterozygote for det patologiske gen.
• Når en patient og heterozygotisk bærer gifte sig, vil halvdelen af deres børn være syge, halvt sunde, men heterozygote for det patologiske gen.
• Når to patienter med den samme recessive sygdom bliver gift, bliver alle deres børn syge.
• Mænd og kvinder er ramt af samme frekvens.
• Heterozygote individer er fænotypisk normale, men er bærere af en kopi af mutantgenet.

X-bundet lidelser. Da defekte gener ligger på kromosom X, er de kliniske manifestationer og sværhedsgraden af sygdommen forskellige hos mænd og kvinder. Hos kvinder er der to kromosomer X, så de kan være hetero- eller homozygotiske for et mutantgen, hvorfor sandsynligheden for at udvikle en sygdom i dem afhænger af dens recessivitet / dominans. Hos mænd er kun ét kromosom X, så de har arvet den patologiske gen sygdom i alle tilfælde uanset recessiviteten eller dominansen af det defekte gen.

For X-link dominerende arv er følgende funktioner karakteristiske.

• Berørte mænd overfører sygdommen til alle deres døtre, men ikke til deres sønner.
• Heterozygote kvinder overfører sygdommen til halvdelen af deres børn uanset deres køn.
• Homozygote kvinder overfører sygdommen til alle deres børn.

For X-linket recessiv arv er følgende funktioner karakteristiske.

• Næsten udelukkende mænd er syge.
• Mutationen overføres altid gennem en heterozygot mor, som er fænotypisk sund.
• En syg mand overfører aldrig en sygdom til sine sønner.
• Alle døtre af en syg mand vil være heterozygote bærere.
• Den kvindelige operatør overfører sygdommen til halvdelen af sine sønner, ingen af hendes døtre bliver syge, men halvdelen af dem vil være bærere.

For at diagnosticere monogene arvelige sygdomme anvendes metoder til direkte og indirekte DNA-diagnostik. Anvendelsen af direkte diagnostiske metoder er kun mulig for klonede gener med en kendt nukleotidsekvens af fuld længde kode DNA. Ved anvendelse af direkte metoder (DNA-prober, PCR) er genstanden for molekylær analyse selve genet, mere præcist mutationen af dette gen, hvis identifikation udgør hovedforskningsopgaven. Brugen af denne fremgangsmåde er særligt effektiv i nærvær af nøjagtige oplysninger om arten, frekvensen og lokaliseringen af de mest almindelige (frekvenskominant) mutationer af de tilsvarende gener. Den største fordel ved den direkte metode er en høj, op til 100% nøjagtighed af diagnosen.

Ikke desto mindre er der et stort antal monogene arvelige sygdomme, for hvilke der ikke er etableret mutationer eller større (større, hyppigste) mutationer i de undersøgte populationer, er ikke blevet fundet. Derudover er der i næsten alle monogene sygdomme ud over større mutationer talrige mindre (sjældne) mutationer. Endelig er der altid mulighed for forekomst af ukendte mutationer i patienten, hvilket ikke tillader anvendelse af direkte metoder. I sådanne tilfælde anvendes indirekte (indirekte) molekylære diagnosemetoder. Den indirekte metode er baseret på identifikation af gen-linked polymorfe markører, som giver effekt til at identificere kromosomer bærer det muterede gen i familier med høj risiko, der er, forældrene til patienten og dennes nærmeste familie.

De fleste af de mest almindelige monogene defekter manifesteres af metaboliske sygdomme. Derfor blev følgende klassificering af monogene arvelige metaboliske sygdomme udviklet og anbefalet til brug af WHO's videnskabelige gruppe.

• Arvelige forstyrrelser i aminosyre metabolisme.
• Arvelige forstyrrelser i kulhydratmetabolisme.
• Arvelige lidelser i lipidmetabolisme.
• Arvelige lidelser i steroidudveksling.
• Arvelige forstyrrelser i udvekslingen af puriner og pyrimidiner.
• Arvelige lidelser i bindevævsudveksling.
• Arvelige lidelser i udvekslingen af hæm og porfyriner.
• Arvelige metaboliske forstyrrelser i erythrocytter.
• Arvelige metaboliske forstyrrelser.
• Arvelige forstyrrelser af bilirubinmetabolisme.
• Arvelige forstyrrelser i absorptionen i fordøjelseskanalen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],