Diagnose af monogene lidelser

Monogene defekter (bestemt af ét gen) observeres oftere end kromosomale defekter. Diagnose af sygdomme begynder normalt med analyse af kliniske og biokemiske data, probandens stamtavle (den person, hos hvem defekten først blev opdaget) og arvemåden. Monogene sygdomme kan have autosomal dominant, autosomal recessive og X-bundne arvemåder. I øjeblikket er der identificeret mere end 4.000 monogene lidelser.

Autosomalt dominante lidelser. Dominante lidelser er arvelige sygdomme, der manifesterer sig i en heterozygot tilstand, dvs. i nærvær af kun ét abnormt gen (mutant allel). Følgende træk er karakteristiske for sygdomme med en autosomalt dominant arvemåde.

• Enhver berørt person har én berørt forælder (bortset fra mutationer, der opstod de novo ).
• En berørt person, der er gift med en rask ægtefælle, har i gennemsnit halvdelen af børnene syge og den anden halvdel raske.
• De raske børn af den berørte person har raske børn og børnebørn.
• Mænd og kvinder er berørt med lige stor hyppighed.
• Sygdommen manifesterer sig i hver generation.

Autosomalt recessive lidelser manifesterer sig klinisk kun i homozygot tilstand, det vil sige i nærvær af en mutation i begge alleler af et givet genetisk locus. Følgende træk er karakteristiske for sygdomme med en autosomalt recessiv arvemåde.

• Fødslen af et sygt barn af fænotypisk raske forældre betyder, at faderen og moderen er heterozygote for det patologiske gen [en fjerdedel af deres børn vil være påvirket (homozygoter for det patologiske gen), tre fjerdedele vil være raske (to fjerdedele heterozygoter, en fjerdedel homozygoter for det normale gen)].
• Hvis en person med en recessiv sygdom gifter sig med en person med en normal genotype, vil alle deres børn være fænotypisk sunde, men heterozygote for det patologiske gen.
• Hvis en syg person og en heterozygot bærer gifter sig, vil halvdelen af deres børn være syge, og halvdelen vil være raske, men heterozygote for det patologiske gen.
• Hvis to personer med den samme recessive sygdom gifter sig, vil alle deres børn være syge.
• Mænd og kvinder er berørt med lige stor hyppighed.
• Heterozygote individer er fænotypisk normale, men bærer én kopi af det mutante gen.

X-bundne lidelser. Da de defekte gener er placeret på X-kromosomet, varierer sygdommens kliniske manifestationer og sværhedsgrad hos mænd og kvinder. Kvinder har to X-kromosomer, så de kan være heterozygote eller homozygote for det mutante gen, derfor afhænger sandsynligheden for at udvikle sygdommen hos dem af dens recessivitet/dominans. Mænd har kun ét X-kromosom, så hvis de arver et patologisk gen, udvikler de sygdommen i alle tilfælde, uanset det defekte gens recessivitet eller dominans.

Følgende træk er karakteristiske for X-bundet dominant arv.

• Berørte mænd overfører sygdommen til alle deres døtre, men ikke til deres sønner.
• Heterozygote kvinder giver sygdommen videre til halvdelen af deres børn, uanset deres køn.
• Homozygote kvinder giver sygdommen videre til alle deres børn.

Følgende træk er karakteristiske for X-bundet recessiv arv.

• Næsten udelukkende mænd er berørt.
• Mutationen overføres altid gennem en heterozygot mor, der er fænotypisk sund.
• En syg mand giver aldrig sygdommen videre til sine sønner.
• Alle døtre af en berørt mand vil være heterozygote bærere.
• En kvindelig bærer overfører sygdommen til halvdelen af sine sønner, ingen af hendes døtre vil blive syge, men halvdelen af dem vil være bærere.

Direkte og indirekte DNA-diagnostik anvendes til at diagnosticere monogene arvelige sygdomme. Direkte diagnostiske metoder er kun mulige for klonede gener med en kendt nukleotidsekvens af DNA i fuld længde. Ved brug af direkte metoder (DNA-prober, PCR) er genstanden for molekylær analyse selve genet, eller mere præcist mutationen af dette gen, hvis identifikation er hovedformålet med undersøgelsen. Brugen af denne tilgang er især effektiv, når der er nøjagtig information om arten, hyppigheden og lokaliseringen af de mest almindelige (dominerende i hyppighed) mutationer af de tilsvarende gener. Den største fordel ved den direkte metode er dens høje diagnostiske nøjagtighed på op til 100%.

Der er dog et stort antal monogene arvelige sygdomme, for hvilke mutationer ikke er blevet fastslået, eller hvor større (primære, hyppigste) mutationer ikke er blevet fundet i de undersøgte populationer. Derudover er der i næsten alle monogene sygdomme, udover større mutationer, adskillige mindre (sjældne) mutationer. Endelig er der altid en mulighed for, at patienten kan have ukendte mutationer, hvilket ikke tillader brugen af direkte metoder. I sådanne tilfælde anvendes indirekte (indirekte) metoder til molekylær diagnostik. Den indirekte tilgang er baseret på detektion af genbundne polymorfe markører, som bruges til at identificere kromosomer, der bærer det mutante gen, i højrisikofamilier, dvs. patientens forældre og nærmeste slægtninge.

Størstedelen af de mest almindelige monogene defekter manifesterer sig som stofskiftesygdomme. Derfor har WHO's videnskabelige gruppe udviklet og anbefalet følgende klassificering af monogene arvelige stofskiftesygdomme til praktisk brug.

• Arvelige lidelser i aminosyremetabolismen.
• Arvelige lidelser i kulhydratmetabolismen.
• Arvelige lidelser i lipidmetabolismen.
• Arvelige lidelser i steroidmetabolismen.
• Arvelige lidelser i purin- og pyrimidinmetabolismen.
• Arvelige lidelser i bindevævsmetabolismen.
• Arvelige lidelser i hæm- og porphyrinmetabolismen.
• Arvelige lidelser i stofskiftet af røde blodlegemer.
• Arvelige lidelser i metalstofskiftet.
• Arvelige lidelser i bilirubinmetabolismen.
• Arvelige absorptionsforstyrrelser i mave-tarmkanalen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]