Demens ved Alzheimers sygdom - behandling

FDA har til dato godkendt fire acetylkolinesterasehæmmere - tacrin, donepezil, rivastigmin og galantamin - til mild til moderat Alzheimers sygdom og NMDA-glutamatreceptorantagonisten memantin til svær demens.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Takrin

Tacrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin) var den første kolinesterasehæmmer, der blev godkendt til brug ved Alzheimers sygdom. Det er en centralt virkende, ikke-kompetitiv, reversibel hæmmer af acetylkolinesterase. Selvom lægemidlet blev syntetiseret i 1945, blev dets evne til at hæmme acetylkolinesterase ikke anerkendt før 1953. Tacrin bremser symptomernes progression hos nogle patienter med Alzheimers sygdom, men flere måneders titrering er nødvendig for at opnå en terapeutisk dosis. Brugen af tacrin ved Alzheimers sygdom er begrænset af behovet for dosering fire gange dagligt og hyppig overvågning af serumniveauer af lægemidlet, samt risikoen for hepatotoksicitet og gastrointestinale bivirkninger.

Farmakokinetik

Tacrin absorberes godt fra tarmen, men dets biotilgængelighed kan falde med 30-40%, når det tages sammen med mad. Koncentrationen af lægemidlet i plasma når en top 1-2 timer efter oral administration. Steady-state-koncentrationer nås 24-36 timer efter påbegyndelse af regelmæssig administration. Tacrins distributionsvolumen er 300 L/kg, og halveringstiden er fra 2 til 3 timer. Lægemidlet metaboliseres i leveren af CYP1A2 HCYP2D6-isoenzymer. Det undergår hydroxylering og konjugering for at danne 1-hydroxytacrin. Da kun en meget lille mængde tacrin udskilles af nyrerne, er dosisjustering ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Farmakodynamik

Baseret på tacrins farmakologiske virkning kan det antages, at dets terapeutiske effekt er forbundet med en stigning i koncentrationen af acetylcholin i hjernen. Forholdet mellem plasmakoncentrationen af tacrin og den indtagne dosis af lægemidlet er ikke-lineært. Plasmakoncentrationerne af tacrin er dobbelt så høje hos kvinder som hos mænd, muligvis på grund af lavere CYP1A2-aktivitet. Da komponenter i tobaksrøg inducerer CYP1A2, er serumniveauet af tacrin hos rygere en tredjedel lavere end hos ikke-rygere. Tacrinclearance påvirkes ikke af alder.

Kliniske forsøg

Det er værd at bemærke den betydelige variation i den metodologiske soliditet af de forskellige kliniske forsøg, der evaluerer tacrins effektivitet ved Alzheimers sygdom. De første undersøgelser viste lovende resultater, men de var ikke kontrollerede. Resultaterne af efterfølgende undersøgelser i 1980'erne var blandede på grund af metodologiske mangler, herunder utilstrækkelige doser eller utilstrækkelig behandlingsvarighed. Først efter at to veldesignede 12- og 30-ugers undersøgelser havde vist tacrins effektivitet, blev lægemidlet godkendt til brug.

Problemer forbundet med brugen af lægemidlet

For at opnå en terapeutisk effekt bør den daglige dosis af tacrin være mindst 80 mg og normalt mere end 120 mg. Den minimale titreringsperiode, der kræves for at nå en dosis på 120 mg/dag, bør være mindst 12 uger. Hvis der opstår gastrointestinale bivirkninger eller øget transaminaseaktivitet, kan titreringsperioden forlænges. Tacrin bør seponeres, hvis levertransaminaseaktiviteten overstiger den øvre normalgrænse med 5 gange. Lægemidlet kan dog genoptages efter normalisering af transaminaseniveauer, da et betydeligt antal patienter i dette tilfælde kan opnå en højere dosis end den oprindelige dosis med langsommere titrering. Der blev ikke observeret fatale udfald på grund af hepatitis under kliniske forsøg. Tacrin bør anvendes med forsigtighed ved supraventrikulære hjertearytmier og mavesår, da lægemidlet forstærker den parasympatiske aktivitet.

Bivirkninger

Tacrin forårsager oftest bivirkninger fra mave-tarmkanalen. Disse omfatter dyspepsi, kvalme, opkastning, diarré, anoreksi og mavesmerter. Når man tager lægemidlet, er det nødvendigt regelmæssigt at overvåge transaminasernes aktivitet for rettidig påvisning af leverpatologi, men det forbliver ofte asymptomatisk. Selvom hyppigheden af mange bivirkninger hos patienter, der tog tacrin, var ensartet med deres hyppighed i kontrolgruppen, der fik placebo, blev der observeret signifikant hyppigere udtræden af studiet i gruppen, der fik testlægemidlet.

Lægemiddelinteraktioner

Når tacrin kombineres med theophyllin eller cimetidin, stiger serumkoncentrationen af begge lægemidler, fordi de metaboliseres af enzymet CYP1A2. Tacrin hæmmer aktiviteten af butylcholinesterase, et enzym der sikrer nedbrydningen af succinylcholin, hvorved effekten af muskelafslappende midler kan forlænges.

[ 4 ]

Dosering

Tacrin bør kun ordineres efter en grundig fysisk undersøgelse og bestemmelse af levertransaminaseaktivitet. Behandlingen initieres med en dosis på 10 mg 4 gange dagligt, derefter øges hver 6. uge med 10 mg til en dosis på 40 mg 4 gange dagligt. Titrering kan være begrænset af gastrointestinale bivirkninger, forhøjede transaminaseniveauer eller andre bivirkninger. Tolerabiliteten kan forbedres ved at tage lægemidlet sammen med mad, men biotilgængeligheden reduceres med 30-40%. Hvis transaminaseniveauerne stiger, bør dosis ikke øges igen, og det kan være nødvendigt at reducere dosis. Hvis tacrin seponeres i mere end 4 uger, genoptages behandlingen med en dosis på 10 mg 4 gange dagligt.

Levermonitorering og readministration

Hvis patienten tolererer tacrin godt, uden en signifikant stigning i levertransaminaseniveauer (alaninaminotransferase (ALT)-niveauer overstiger ikke den øvre normalgrænse med mere end 2 gange), anbefales det at bestemme ALAT-aktiviteten en gang hver 2. uge i 16 uger, derefter en gang om måneden i 2 måneder og derefter en gang hver 3. måned. Hvis ALAT-niveauet overstiger den øvre normalgrænse med 2-3 gange, anbefales det at udføre denne undersøgelse ugentligt. Hvis ALAT-niveauet overstiger den øvre normalgrænse med 3-5 gange, bør tacrindosis reduceres til 40 mg pr. dag, og enzymaktiviteten bør overvåges ugentligt. Når ALAT-niveauet normaliseres, kan dosistitrering genoptages, mens transaminaseaktiviteten bør bestemmes en gang hver 2. uge. Hvis ALAT-niveauet overstiger den øvre normalgrænse med 5 gange, bør lægemidlet seponeres, og overvågningen for mulige tegn på toksisk hepatitis fortsættes. Hvis der udvikles gulsot (med totale bilirubinniveauer, der normalt overstiger 3 mg/dl) eller overfølsomhedssymptomer (f.eks. feber), bør tacrinbehandlingen seponeres permanent uden yderligere genoptagelse. I studier af tacrins hepatotoksiske effekt var 88 % af patienterne i stand til at genoptage behandlingen med lægemidlet, og i 72 % af tilfældene blev der opnået en højere dosis end den, hvorved lægemidlet skulle seponeres.

Når tacrin genoptages, bør serumenzymniveauerne måles ugentligt. Når transaminaseaktiviteten er vendt tilbage til normal, genoptages tacrin med en dosis på 10 mg 4 gange dagligt. Efter 6 uger kan dosis øges, hvis der ikke er alvorlige bivirkninger, og transaminaseniveauerne ikke overstiger tre eller flere gange den øvre normalgrænse. Når transaminaseniveauerne er vendt tilbage til normalen, kan behandlingen genoptages, selvom ALAT-niveauerne var op til 10 gange den øvre normalgrænse. I tilfælde af overfølsomhed over for tacrin, manifesteret ved eosinofili eller granulomatøs hepatitis, er genoptagelse af lægemidlet dog ikke tilladt.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Terapeutisk virkning af tacrin

Tacrin kan forlænge overlevelsen hos patienter med Alzheimers sygdom og reducere behovet for institutionsindlæggelse. En toårig opfølgning af 90% af 663 patienter i et 30-ugers klinisk forsøg med tacrin viste, at de, der tog mere end 80 mg tacrin om dagen, havde mindre sandsynlighed for at dø eller blive institutionsindlagt end dem, der tog lavere doser af lægemidlet (odds ratio > 2,7). Selvom manglen på en kontrolgruppe gør det vanskeligt at generalisere resultaterne, gør dosis-respons-forholdet dem lovende.

[ 9 ], [ 10 ]

Donenesil

Donepezilhydrochlorid (2,3-dihydro-5,6-demethoxy-2[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-inden-1-monohydrochlorid) er den anden acetylcholinesterasehæmmer, der er godkendt i USA til brug ved Alzheimers sygdom. Dens fordele i forhold til tacrin omfatter muligheden for at blive administreret én gang dagligt, fraværet af signifikant hepatotoksicitet og behovet for regelmæssig overvågning af serumenzymaktivitet. Derudover er der ikke behov for langvarig dosistitrering, og behandlingen kan påbegyndes straks med en terapeutisk dosis. In vitro er donepezil relativt selektiv til at blokere acetylcholinesterase og har en mindre effekt på butylcholinesterase.

Farmakokinetik

Ved oral indtagelse når donepezils biotilgængelighed 100%, og den påvirkes ikke af fødeindtagelse. Plasmakoncentrationen når en top 3-4 timer efter oral administration med et steady-state fordelingsvolumen på 12 l/kg. Donepezil er 96% bundet til plasmaproteiner, primært albumin (75%) og surt alfa1-glykoprotein (21%). Steady-state plasmaniveauer opnås efter 15 dage, mens en 4-7 gange stigning i donepezilkoncentrationerne er mulig. Halveringsperioden er 70 timer. Donepezil metaboliseres i leveren af CYP3D4- og CYP2D6-enzymer og undergår glukuronidering. Som følge heraf dannes to aktive metabolitter, to inaktive metabolitter og mange små metabolitter - alle udskilles i urinen. Ifølge producenten reduceres leverclearance af lægemidlet med 20% ved leversygdomme (f.eks. ikke-progressiv alkoholisk cirrose) sammenlignet med raske individer. Ved nyresygdomme ændres donepezils clearance ikke.

Farmakodynamik

Donepezil er en ikke-kompetitiv, reversibel hæmmer af acetylcholinhydrolyse. Det øger derfor primært den synaptiske koncentration af denne neurotransmitter i hjernen. Donepezil er en mere aktiv hæmmer af acetylcholinesterase end tacrin og 1250 gange mere effektiv til at blokere acetylcholinesterase end butylcholinesterase. Der er en lineær korrelation mellem den orale dosis (1-10 mg/dag) og plasmakoncentrationen af lægemidlet.

Kliniske forsøg

Effektivitet i at bremse progressionen af Alzheimers symptomer er blevet påvist i adskillige kliniske forsøg. I et 12-ugers, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie med patienter med en sandsynlig diagnose af Alzheimers sygdom forårsagede donepezil 5 mg/dag en signifikant forbedring i ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale/Cognitive subscale) sammenlignet med placebo. Der blev ikke observeret nogen signifikant effekt ved lavere doser (1 mg og 3 mg dagligt). I et andet 12-ugers, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie forårsagede donepezil 5 mg og 10 mg en signifikant forbedring i ADAS-Cog sammenlignet med placebo. Forskellene mellem 5 mg- og 10 mg-grupperne var ikke statistisk signifikante. Ved opfølgningsundersøgelsen efter en 3-ugers udvaskningsperiode blev der ikke observeret nogen terapeutisk effekt af donepezil. Ved udgangen af den 12. uge viste patienter, der tog donepezil, også statistisk signifikant (sammenlignet med placebogruppen) forbedring på CIВIC-Plus-skalaen, som gør det muligt at vurdere lægens kliniske indtryk baseret på resultaterne af en samtale med patienten og dennes omsorgsperson.

Effekten af donepezil blev også demonstreret i et 30-ugers studie, der vurderede patienternes tilstand ved hjælp af ADAS- og CIВIC-Plus-skalaerne. De første 24 uger af studiet omfattede aktiv behandling og var organiseret efter det dobbeltblinde, placebokontrollerede princip; de sidste 6 uger var en udvaskningsperiode organiseret efter det blinde, placebokontrollerede princip. Patienterne blev tilfældigt tildelt tre grupper, hvoraf den ene fik donepezil i en dosis på 5 mg/dag, den anden - 10 mg/dag (efter en uges indtagelse af 5 mg/dag), og den tredje - placebo. Ved udgangen af 24 uger blev der observeret statistisk signifikant (sammenlignet med placebo) forbedring i henhold til ADAS-Cog- og CIВIC-Plus-skalaerne i begge patientgrupper, der tog donepezil. Der var ingen signifikante forskelle mellem patienter, der tog 5 mg og 10 mg donepezil. Ved udgangen af den 6-ugers blinde udvaskningsperiode var der dog ingen signifikante forskelle i ADAS-Cog mellem patienter, der tog donepezil, og placebo. Dette indikerede, at donepezil ikke påvirker sygdomsforløbet. Der er ikke udført direkte sammenlignende studier af tacrin og donepezil, men den højeste grad af forbedring i ADAS-Cog med donepezil var lavere end med tacrin.

Problemer forbundet med brugen af lægemidlet

Donepezil har ingen hepatotoksisk effekt. Da donepezil forstærker aktiviteten af det parasympatiske system, bør der udvises forsigtighed ved ordination af lægemidlet til patienter med supraventrikulær hjertearytmi, herunder syg sinus-syndrom. På grund af den parasympathomimetiske effekt kan donepezil forårsage gastrointestinal dysfunktion og øge surhedsgraden af mavesaften. Under behandling med donepezil bør patienter, der tager ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), og som har en historie med mavesår, overvåges nøje på grund af risikoen for gastrointestinal blødning. Ved indtagelse af 10 mg dagligt observeres kvalme, diarré og opkastning oftere end ved indtagelse af 5 mg dagligt.

Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger ved donepezil omfatter diarré, kvalme, søvnløshed, opkastning, kramper, træthed og anoreksi (Tabel 9.6). De er normalt milde og forsvinder ved fortsat behandling. Bivirkninger er mere almindelige hos kvinder og ældre. Kvalme, diarré og opkastning er de mest almindelige bivirkninger ved donepezil, der fører til seponering af behandlingen. I et af de nævnte studier var patienter, der tog 10 mg dagligt (efter en uge med 5 mg dagligt), mere tilbøjelige til at afbryde behandlingen end dem, der tog 5 mg dagligt. I studiets åbne fase, da dosis blev øget til 10 mg dagligt efter 6 uger, var disse bivirkninger mindre almindelige end ved hurtigere titrering; deres forekomst var den samme som hos patienter, der tog 5 mg dagligt.

Lægemiddelinteraktioner

In vitro-studier viser, at en betydelig del af det indtagne lægemiddel binder sig til plasmaproteiner og kan fortrænge andre lægemidlers (furosemid, warfarin, digoxin) fra deres proteinbinding. Det er dog stadig uklart, om dette fænomen har klinisk betydning. Dette spørgsmål er meget vigtigt, da mange patienter med Alzheimers sygdom tager flere lægemidler samtidigt. Selvom producenten rapporterer, at bindingen af donepezil til albumin ikke påvirkes af furosemid, warfarin eller digoxin, er det fortsat uklart, hvordan effekten af donepezil ændrer sig hos patienter med ernæringsmangel eller kakeksi. Producenten rapporterer også, at donepezil ikke har en signifikant farmakokinetisk effekt på virkningen af warfarin, theophyllin, cimetidin, digoxin, selvom der ikke gives data, der bekræfter dette. På grund af blokaden af butylcholinesterase kan effekten af succinylcholin forstærkes. Lægemidler, der hæmmer CYP2D6 eller CYP3A4, kan hæmme metabolismen af donepezil, hvilket resulterer i øgede serumniveauer af begge forbindelser. Omvendt kan induktorer af CYP2D6 eller CYP3A4 øge eliminationen af donepezil.

Dosering og administration

Donepezil fås som tabletter indeholdende 5 mg og 10 mg donepezilhydrochlorid. Det anbefales at indlede behandlingen med en dosis på 5 mg én gang dagligt. For at minimere bivirkninger, der opstår under maksimale lægemiddelkoncentrationer, administreres lægemidlet normalt om aftenen, hvor maksimale plasmakoncentrationer forekommer under søvn. Resultaterne af kliniske forsøg giver ikke mulighed for et definitivt svar på, om det er tilrådeligt at øge donepezildosis fra 5 til 10 mg dagligt. Selvom der ikke blev fundet statistisk signifikante forskelle i effekten af disse to doser, blev der observeret en tendens til en højere effekt af 10 mg/dag-dosen sammenlignet med 5 mg/dag-dosen. Patienten og lægen bør i fællesskab beslutte, om det er passende at øge dosis til 10 mg/dag. Halveringstiden er 70 timer, men denne indikator blev bestemt hos unge mennesker, og lignende undersøgelser er ikke blevet udført hos ældre. Da farmakokinetiske og farmakodynamiske ændringer hos ældre patienter kan føre til en forlængelse af lægemidlets halveringstid, foretrækkes det at anvende en dosis på 5 mg/dag til patienter i denne aldersgruppe. Erfaring viser, at en dosisøgning fra 5 mg til 10 mg dagligt bør foretages tidligst efter 4-6 uger, under nøje overvågning af de terapeutiske og mulige bivirkninger.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Galantamin

En kompetitiv reversibel hæmmer af acetylcholinesterase, der ikke påvirker butyrylcholinesterase. Derudover er den på grund af den allosteriske effekt i stand til at øge følsomheden af nikotiniske kolinerge receptorer. Multicenterforsøg udført i USA og Europa viste, at lægemidlet i doser på 16 mg/dag og 24 mg/dag forbedrer ADAS-scorer, der afspejler taletilstand, hukommelse og motoriske funktioner. Bivirkninger blev observeret hos 13% af patienterne, der tog 16 mg/dag, og hos 17% af patienterne, der tog 24 mg/dag. I øjeblikket er brugen af lægemidlet til behandling af Alzheimers sygdom godkendt af FDA.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Rivastigmin

En "pseudo-irreversibel" carbamatkolinesterasehæmmer med selektiv virkning i hippocampus og hjernebark. I et 26-ugers, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie var lægemidlet mere effektivt end placebo og udviste en gavnlig effekt på hukommelse og andre kognitive funktioner samt patientens daglige aktiviteter. Højere doser (6-12 mg/dag) havde en mere signifikant effekt end lavere doser (1-4 mg). Sidstnævnte adskilte sig ikke i effektivitet fra placebo i ét studie. Behandlingen startes normalt med en dosis på 1,5 mg to gange dagligt, og kan derefter, under hensyntagen til effekten, successivt øges til 3 mg to gange dagligt, 4,5 mg to gange dagligt, 6 mg to gange dagligt. Intervallet mellem dosisforøgelser bør være mindst 2-4 uger. Bivirkninger (inklusive vægttab) forekommer hos cirka halvdelen af patienterne, der tager høje doser af lægemidlet, og i 25% af tilfældene kræver de seponering af lægemidlet.

Memantin er et amantadinderivat, en ikke-kompetitiv NMDA-receptorantagonist med lav affinitet og en modulator af glutamaterg transmission. Dobbeltblinde, placebokontrollerede studier har vist, at memantinbehandling hos patienter med Alzheimers sygdom med moderat til svær demens bremser progressionen af kognitiv svækkelse, øger motivation, motorisk aktivitet og uafhængighed i hverdagen og reducerer byrden for omsorgspersoner. Den initiale dosis memantin er 5 mg/dag, som øges til 10 mg/dag efter en uge og til 20 mg/dag efter 2-3 uger, hvis effekten er utilstrækkelig. Efterfølgende kan dosis øges til 30 mg/dag, hvis det er nødvendigt.

Eksperimentelle farmakologiske tilgange til behandling af Alzheimers sygdom

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Kolinesterasehæmmere

Fysostigmin er en korttidsvirkende, reversibel kolinesterasehæmmer, der kræver hyppig dosering. Dens anvendelse er begrænset af hyppige perifere kolinerge virkninger såsom kvalme og opkastning. En langtidsvirkende oral formulering af fysostigmin er blevet udviklet og har vist sig effektiv i kliniske fase III-forsøg, men anvendes ikke længere på grund af hyppige bivirkninger.

Eptastigmin er en langtidsvirkende form for fysostigmin (heptylfysostigmin), der har vist en vis gavn ved Alzheimers sygdom, selvom dosis-responskurven var omvendt U-formet. På grund af hyppige gastrointestinale bivirkninger og et rapporteret tilfælde af agranulocytose anbefales lægemidlet ikke til brug ved Alzheimers sygdom.

Metrifonat er en irreversibel acetylkolinesterasehæmmer, hvis kemiske struktur ligner giftgasser. Metrifonat blokerer acetylkolinesterase i langt større grad end butylkolinesterase. Det bruges i øjeblikket til behandling af schistosomiasis. In vivo omdannes lægemidlet til dichlorvos, en langtidsvirkende organisk kolinesterasehæmmer. Dyreforsøg og tidlige kliniske forsøg har vist lovende resultater, men på grund af toksicitet er lægemidlet i øjeblikket ikke godkendt til brug ved Alzheimers sygdom.

[ 27 ], [ 28 ]

Muskarinreceptoragonister

Til dato er der identificeret fem typer muskarinreceptorer (M1-M5), der er involveret i kontrollen af kognitive og posturale funktioner. Disse receptorer er G-proteinkoblede og findes i hjernen og det autonome nervesystem. M1-receptorer er mest almindelige i områder af hjernen, der er ansvarlige for hukommelse og indlæring, og påvirkes ikke af progressionen af Alzheimers sygdom. M4-receptorer er af særlig interesse, fordi deres tæthed i hjernebarken stiger ved Alzheimers sygdom. Når de administreres systemisk, er muskarinreceptoragonister ikke i stand til at efterligne normal pulsstimulering af receptorer, hvilket sandsynligvis er årsagen til deres nedsatte følsomhed (desensibilisering). Ifølge nogle data kan tonisk stimulering af receptorer dog være vigtig i processerne for opmærksomhed og vedligeholdelse af vågenhed. Kliniske studier af muskarinreceptoragonister har vist, at de kan have en positiv effekt. Det er muligt, at disse lægemidler kan være mere nyttige i sygdommens sene stadium, når antallet af præsynaptiske kolinerge neuroner er signifikant reduceret, eller i kombination med kolinesterasehæmmere.

Milamelin. En uspecifik partiel agonist af muskarinreceptorer, der forbedrer kognitive funktioner i en laboratoriemodel. Lægemidlet tolereres godt af både raske mennesker og patienter med Alzheimers sygdom. Selvom den dosis milamelin, der kræves for at stimulere de centrale kolinerge systemer, er lavere end den dosis, der sikrer aktivering af det perifere kolinerge system, er bivirkninger som kvalme, opkastning og smertefulde mavekramper mulige ved brug af lægemidlet. Et multicenterstudie af milamelin til behandling af Alzheimers sygdom er i øjeblikket i gang.

Xanomelin. Delvis agonist af M1- og M4-receptorer. Studier har vist generelt tilfredsstillende tolerabilitet af lægemidlet, men i nogle tilfælde måtte lægemidlet seponeres på grund af bivirkninger fra mave-tarmkanalen og arteriel hypotension. Et fase III-forsøg viste en vis positiv effekt af xanomelin på "ikke-kognitive" symptomer. En transdermal form af lægemidlet er også blevet undersøgt.

Nikotin

Nikotiniske acetylcholinreceptorer spiller også en vigtig rolle i kognitive funktioner. Ved at binde sig til præsynaptiske receptorer fremmer nikotin frigivelsen af acetylcholin og andre neurotransmittere involveret i indlæring og hukommelse. Baseret på dette kan det antages, at nikotinreceptoragonister kan være effektive ved Alzheimers sygdom.

Patomorfologiske undersøgelser og funktionel neuroimaging har vist et fald i antallet af nikotinreceptorer hos patienter med Alzheimers sygdom. Når nikotin ordineres til patienter med Alzheimers sygdom, falder antallet af intrusionsfejl. Ved behandling med nikotin bemærkes dens bivirkninger på affektiv status. Nikotin kan administreres transdermalt eller intravenøst. Det kan antages, at nikotins effektivitet vil falde efterhånden som sygdommen skrider frem - parallelt med faldet i antallet og følsomheden af nikotinreceptorer.

Mekanismer for neuronal død. Udsigterne til behandling af Alzheimers sygdom er forbundet med udviklingen af lægemidler, der kan påvirke mekanismerne for neuronskade og -død.

Andre stoffer, der påvirker glutamattransmission

Som nævnt kan øget glutamaterg transmission fremme apoptose og celledød. Af denne grund kan aniracetam og ampakiner være nyttige ved Alzheimers sygdom.

Aniracetam er et pyrrolidinderivat, der påvirker metabotrope og AMPA-følsomme glutamatreceptorer. Positiv modulering af disse receptorer kan fremme kolinerg transmission. Hos forsøgsdyr og mennesker med eksperimentelt induceret kognitiv svækkelse forbedrede aniracetam testpræstationen. Aniracetams evne til at påvirke kognitive funktioner positivt er også blevet vist i nogle kliniske studier, men disse resultater er ikke blevet bekræftet af andre forfattere. Forvirring, træthed, angst, rastløshed, søvnløshed og nogle andre bivirkninger blev observeret ved indtagelse af lægemidlet, men de krævede ikke seponering af lægemidlet. Lægemidlet havde ikke en signifikant effekt på leverfunktionen.

Ampakiner. Faldet i antallet af glutamat-AMPA-receptorer, der findes i hjernen hos patienter med Alzheimers sygdom, kan føre til forstyrrelse af calciumhomeostasen og neuronal skade. Ampakiner kan øge aktiviteten af AMPA-receptorer og fremme indlærings- og hukommelsesprocesser ved at forbedre langsigtet potensering. Placebokontrollerede fase II kliniske forsøg med ampakiner udført på raske voksne mænd afslørede lægemidlernes evne til at forbedre den umiddelbare genkaldelse. I øjeblikket undersøges sikkerheden og effekten af ampakin CX-516.

Oxidative stressreducerende midler

Oxidation af frie radikaler kan være årsagen til neuronskader ved Alzheimers sygdom og andre neurodegenerative sygdomme. Desuden kan frie radikaler mediere den toksiske effekt af beta-amyloid ved Alzheimers sygdom (Pike, Cotman, 1996). Derfor kan antioxidante lægemidler være effektive ved Alzheimers sygdom.

E-vitamin og selegilin. E-vitamin og selegilin har antioxidante virkninger. Et toårigt, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie viste, at hos patienter med moderat til svær Alzheimers sygdom (målt ved Clinical Dementia Rating Scale) forsinkede E-vitamin (2000 IE/dag) og selegilin (10 mg/dag), alene og i kombination, nogle af de hændelser, der tjente som benchmarks for vurdering af effekt: død, anbringelse på plejehjem og tab af egenomsorgsfunktioner. Der blev dog ikke observeret nogen forstærkning af effekten med kombinationen af selegilin og E-vitamin. Hverken lægemidlet eller kombinationen forbedrede den kognitive funktion sammenlignet med baseline eller placebo.

Idebenon. Idebenon er kemisk set lig ubiquinon, et mellemprodukt af oxidativ fosforylering. I et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie havde idebenon i doser på op til 360 mg/dag en positiv effekt hos patienter med Alzheimers sygdom. Patienter, der tog idebenon, viste mere gunstige ADAS-scorer (inklusive den kognitive delskala ADAS-Cog) og en højere Clinical Global Impression-score efter 6 og 12 måneders behandling end patienter, der tog placebo. Fase III kliniske forsøg med idebenon er i øjeblikket i gang i USA.

Ekstrakter af planten Ginkgo biloba, der muligvis besidder antioxidant- og anticholesterolaktivitet, er blevet grundigt testet i forbindelse med Alzheimers sygdom. Adskillige undersøgelser har vist, at de kan have en moderat positiv effekt på nogle kognitive funktioner, men har relativt lille effekt på den generelle tilstand. Yderligere undersøgelser af disse lægemidlers effektivitet er nødvendige. Calciumkanalblokkere. Da forstyrrelse af calciumhomeostasen kan være en af mekanismerne for neuronskade og -død, er der udført kliniske forsøg med calciumkanalblokkere (calciumantagonister) i forbindelse med Alzheimers sygdom.

Nimodipin. Det er rapporteret, at nimodipin forbedrer indlæring og hukommelse hos mennesker og forsøgsdyr, selvom disse resultater ikke er blevet bekræftet af andre forfattere. Det er muligt, at neuroner er selektivt følsomme over for en given dosis nimodipin, afhængigt af det optimale calciumniveau i cellerne. I et studie med patienter med Alzheimers sygdom forbedredes hukommelsesevnen (men ikke andre kognitive funktioner) således, når man tog nimodipin i en relativt lav dosis (90 mg/dag), mens lægemidlets effekt ved en højere dosis (180 mg/dag) ikke var forskellig fra placebos effekt.

Nervevækstfaktor

Nervevækstfaktor (NGF) er et stof, der er nødvendigt for overlevelse, regenerering og funktion af kolinerge neuroner. NGF transporteres af neuroner i retrograd retning og binder sig til receptorer i hjernens forreste basale region, hippocampus og hjernebark. Dette fører til en stigning i syntesen af acetylcholin på grund af øget produktion af acetylcholintransferase, et enzym, der sikrer syntesen af denne neurotransmitter. NGF's neurobeskyttende egenskaber blev afsløret hos primater i et eksperiment med neuronal skade. I et af de kliniske studier blev der observeret en stigning i cerebral blodgennemstrømning, forbedring af verbal hukommelse og en stigning i tætheden af nikotinreceptorer hos 3 patienter, der fik NGF intraventrikulært. Tilsyneladende regulerer NGF tilstanden af nikotinreceptorer og er i stand til at forbedre glukosemetabolismen i hjernen. Da det imidlertid ikke er i stand til at trænge ind i blod-hjerne-barrieren, er dets kliniske anvendelse begrænset. Brugen af stoffer, der kan trænge ind i blod-hjerne-barrieren og forstærke virkningen af endogen NGF, kan være effektiv ved Alzheimers sygdom og andre neurodegenerative sygdomme.

Østrogener

Østrogener kan forhindre amyloidaflejring i hjernen og fremme overlevelse og vækst af kolinerge neuroner. Et lille placebokontrolleret studie viste, at indtagelse af 17-P-østradiol i 5 uger forbedrede opmærksomhed og verbal hukommelse. Epidemiologiske data bekræfter indirekte, at østrogener kan forsinke udviklingen af Alzheimers sygdom. I et prospektivt studie af en stor gruppe kvinder, hvoraf 12,5% tog østrogener som erstatningsterapi efter overgangsalderen, blev det bemærket, at kvinder, der tog østrogener, udviklede Alzheimers sygdom i en senere alder end kvinder, der ikke tog hormoner. Den relative risiko for at udvikle Alzheimers sygdom hos kvinder, der ikke tog østrogener efter overgangsalderen, var tre gange højere end hos kvinder, der tog østrogener som erstatningsterapi, selv efter at der var taget højde for etnicitet, uddannelse og ALOE-genotype. Yderligere bekræftelse af den positive effekt af østrogener blev opnået i et studie af pensionerede kvinder: det blev bemærket, at kvinder, der tog østrogener, havde en lavere risiko for at udvikle Alzheimers sygdom end dem, der ikke modtog hormonbehandling. Det positive resultat afhang af brugsvarigheden og østrogendosen. Hos kvinder med Alzheimers sygdom blev der ifølge SPECT-data observeret et fald i sværhedsgraden af slow-wave-aktivitet i EEG og en stigning i cerebral blodgennemstrømning i motorisk cortex og basal frontal cortex under indtagelse af østrogener. Hos kvinder med Alzheimers sygdom steg Mini-Mental State Examination (MMSE)-scorerne 3 og 6 uger efter påbegyndt østrogenbehandling. To nylige dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg kunne dog ikke bekræfte, at østrogen bremser progressionen af Alzheimers sygdom.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Kombinationsbehandling

Da patogenesen af Alzheimers sygdom tilsyneladende er multifaktoriel, synes det logisk at anvende en kombination af flere lægemidler til behandlingen. Det er muligt, at en kombineret (multimodal) tilgang i fremtiden vil blive anvendt til behandling af Alzheimers sygdom, svarende til den, der i øjeblikket anvendes til behandling af arteriel hypertension, hjertesygdomme, kræft og AIDS. En retrospektiv analyse af resultaterne af et 30-ugers tacrinforsøg viste, at der blev observeret en mere signifikant forbedring af funktionelle og kognitive indikatorer hos kvinder, der samtidig tog østrogener. Der er tegn på en positiv effekt af en kombination af kolinesterasehæmmere og det glutamaterge lægemiddel memantin. Imidlertid vil kun en prospektiv undersøgelse af kombinationer af kolinesterasehæmmere med østrogener, memantin eller andre lægemidler give os mulighed for at fastslå deres effektivitet og anbefale dem som standardbehandling. En kombination af to eller flere lægemidler fører ikke altid til en øget effekt. For eksempel viste et forsøg med E-vitamin og selegilin, at hvert lægemiddel var bedre end placebo på en række "ikke-kognitive" målinger, men der blev ikke observeret nogen yderligere fordel, når lægemidlerne blev kombineret. Kombinationsbehandling for Alzheimers sygdom involverer ikke blot at kombinere flere lægemidler, men også at kombinere lægemiddelbehandling med psykosociale interventioner for at korrigere de kognitive og adfærdsmæssige forstyrrelser, der opstår ved Alzheimers sygdom.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]