Demens ved Alzheimers sygdom: Behandling

Der er i øjeblikket FDA godkendt brugen af milde og moderate Alzheimers fire acetylcholinesterasehæmmere - tacrin, donepezil, rivastigmin og galanthamin, med svær demens - NMDA-antagonist memantin undertype af glutamatreceptorer.

[1], [2], [3]

Takraw

Tacrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin) var den første cholinesteraseinhibitor, der skulle godkendes til anvendelse i Alzheimers sygdom. Det er en centralt virkende ikke-konkurrerende reversibel hæmmer af acetylcholinesterase. Selv om stoffet blev syntetiseret i 1945, blev dets evne til at hæmme acetylcholinesterase kun påvist i 1953. Tacrin bremser stigningen i symptomer hos nogle patienter med Alzheimers, men flere måneder titreres for at opnå en terapeutisk dosis. Brugen af tacrin i Alzheimers sygdom er begrænset af behovet for at modtage fire gange om dagen og hyppig overvågning af narkotika niveauer og risikoen for hepatotoksiske virkninger og bivirkninger fra mave-tarmkanalen.

Farmakokinetik

Tacrin absorberes godt i tarmen, men dets biotilgængelighed kan reduceres med 30-40%, når den tages sammen med mad. Koncentrationen af lægemidlet i plasma når op til 1-2 timer efter indtagelse. Konstant koncentration opnås 24-36 timer efter starten af regelmæssigt indtag. Distributionsvolumenet af tacrine er 300 l / kg, og halv elimineringstiden er fra 2 til 3 timer. Lægemidlet metaboliseres i leveren af CYP1A2 HCYP2D6 isoenzymerne. Det undergår hydroxylering og konjugation med dannelsen af 1-hydroxy-tacrin. Da kun en meget lille mængde tacrin udskilles af nyrerne, er det ikke nødvendigt at korrigere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Farmakodynamik

Baseret på tacrine farmakologiske virkning kan det antages, at dets terapeutiske virkning er forbundet med en stigning i koncentrationen af acetylcholin i hjernen. Forholdet mellem koncentrationen af tacrin i plasmaet og den indtagne dosis er ikke-lineær. Koncentrationen af tacrin i plasma hos kvinder er dobbelt så høj som mænds, muligvis på grund af den lavere aktivitet af CYP1A2. Da komponenterne i tobaksrøg inducerer CYP1A2, har rygere et serum tacrinniveau en tredjedel lavere end ikke-rygere. Tacrins clearance er uafhængig af alder.

Kliniske forsøg

Der henvises til den betydelige variabilitet i metodologiske korrekthed i forskellige kliniske undersøgelser, der vurderer virkningen af tacrin i Alzheimers sygdom. Så de første undersøgelser gav lovende resultater, men de blev ikke kontrolleret. Resultaterne af efterfølgende undersøgelser i 1980'erne var tvetydige, hvilket blev forklaret ved metodiske fejlberegninger, herunder brugen af utilstrækkelige doser eller utilstrækkelig behandlingsvarighed. Og først efter to velplanlagte 12- og 30-ugers undersøgelser, der viste effektiviteten af tacrin, blev stoffet godkendt til brug.

Problemer forbundet med brugen af lægemidlet

For at opnå en terapeutisk virkning skal den daglige dosis af tacrin være mindst 80 mg og som regel mere end 120 mg. I dette tilfælde bør den minimumsperiode for titrering, der kræves for at nå en dosis på 120 mg / dag, være mindst 12 uger. Hvis der er bivirkninger fra mave-tarmkanalen eller en stigning i transaminaseaktivitet, kan titreringsperioden øges. Indtaket af tacrine skal seponeres, hvis levertransaminaseaktiviteten overstiger det øvre niveau af normen med en faktor på 5. Imidlertid kan administrationen af lægemidlet genoptages efter normalisering af transaminase-niveauet, da i dette tilfælde kan en dosis, der overstiger en baseline, opnås i et signifikant antal, forudsat at titreringen er langsommere. Under de kliniske forsøg var der ingen dødelige udfald forårsaget af hepatitis. Tacrin bør anvendes med forsigtighed i supraventriculære sygdomme i hjerterytmen og mavesårssygdommen, da lægemidlet forbedrer parasympatisk aktivitet.

Bivirkninger

Tacrin forårsager oftest bivirkninger fra mave-tarmkanalen. Disse omfatter dyspepsi, kvalme, opkastning, diarré, anoreksi, mavesmerter. Når du tager lægemidlet, er det nødvendigt at regelmæssigt overvåge transaminasernes aktivitet med henblik på rettidig påvisning af leverpatologi, men det forbliver ofte asymptomatisk. Skønt hyppigheden af mange bivirkninger hos patienter, der tog tacrin, var den samme som deres hyppighed i den placebobehandlede kontrolgruppe, var udgangen fra undersøgelsen meget mere almindelig i gruppen, der modtog testdrogen.

Drug Interactions

I kombinationen af tacrin med theophyllin eller cimetidin øges serumkoncentrationen af begge lægemidler, da de metaboliseres af enzymet CYP1A2. Tacrin hæmmer aktiviteten af butylcholinesterase, et enzym der sikrer nedbrydning af succinylcholin, hvilket kan forlænge effekten af muskelafslappende midler.

[4]

Vejeafmålings

Takrin kan kun ordineres efter en grundig fysisk undersøgelse og bestemmelse af aktiviteten af hepatiske transaminaser. Behandlingen begynder med en dosis på 10 mg 4 gange om dagen, hvorefter den øges hver 6 uger med 10 mg for at opnå en dosis på 40 mg 4 gange om dagen. Titrering kan begrænses af bivirkninger fra mave-tarmkanalen, øgede transaminase niveauer eller andre bivirkninger. Tolerancen af lægemidlet kan forbedres, hvis den tages sammen med mad, men biotilgængeligheden er reduceret med 30-40%. Med en stigning i niveauet af transaminaser udføres der ikke en anden dosisforøgelse, og nogle gange kræves dosisreduktion. Hvis indtagelsen af tacrin ophører i mere end 4 uger, genoptages behandlingen med en dosis på 10 mg 4 gange om dagen.

Overvågning af lever og omplacering

Hvis patienten tåler receptionen tacrin, uden en betydelig stigning i hepatiske transaminaseniveauer (niveauet af alaninaminotransferase (ALT) ikke overstiger den øvre grænse af normalområdet i mere end 2 gange) anbefales at bestemme ALT 1 hver 2. Uge i 16 uger, derefter 1 gang om måneden i 2 måneder, og derefter - en gang om 3 måneder. Hvis ALT-niveau overskrider den øvre grænse for normen med 2-3 gange, anbefales det at gennemføre denne undersøgelse ugentligt. Hvis ALT-niveauer over den øvre grænse for normale 3-5 gange, er det nødvendigt at nedsætte dosis af tacrin til 40 mg daglig og ugentlige at overvåge aktiviteten af enzymer. Når ALT-niveauet normaliseres, kan dosititreringen genoptages, og transaminaseaktivitet bestemmes en gang hver anden uge. Hvis ALT-niveauer oversteg den øvre grænse af normalområdet i 5 gange, skal du stoppe med at tage stoffet og fortsætte med at overvåge for fremkomsten af mulige tegn på toksisk hepatitis. Med udviklingen af gulsot (total bilirubin-niveau således generelt større end 3 mg / dl) eller hypersensitive symptomer (fx feber) behandling bør tacrin blev fuldstændig afbrudt uden yderligere regenerering. I undersøgelserne af hepatotoksicitet af tacrin effekt i 88% af patienterne i stand til at genoptage tage stoffet, og i 72% af tilfældene havde nået en højere dosis end den, hvorpå lægemidlet blev afbrudt.

Ved genoptagelse af takarin bør mængden af enzymer i blodet bestemmes ugentligt. Efter normalisering af transaminasernes aktivitet fornyes indtagelsen af tacrin i en dosis på 10 mg 4 gange om dagen. Efter 6 uger kan dosis øges, hvis der ikke er alvorlige bivirkninger, og transaminaserne ikke overstiger tre gange og normens øvre grænse. Efter normalisering af niveauet af transaminaser er genoptagelsen af behandlingen tilladt, selv i tilfælde hvor ALT-niveauet overskrider den øvre grænse for normen op til 10 gange. Men når overfølsomhed over for tacrin, der manifesteres af eosinofili eller granulomatøs hepatitis, er det ikke tilladt at administrere lægemidlet igen.

[5], [6], [7], [8]

Terapeutisk virkning af tacrine

Tacrin kan forlænge forventet levetid for patienter med Alzheimers sygdom og reducere behovet for at placere patienten i plejefaciliteter. To års observation af 90% af de 663 patienter, der deltog i en 30-ugers klinisk forsøg med tacrin, viste, at dem, der tog 80 mg tacrin per dag sandsynlighed for død eller placering på en institution var lavere end hos patienter , der tog lavere doser af lægemidlet - odds ratio> 2,7. Selv om fraværet af en kontrolgruppe gør det svært at generalisere resultaterne, gør afhængigheden af effekten på dosen dem lovende.

[9], [10], [11],

Donenezil

Donepezilhydrochlorid (2,3-dihydro-5,6-demethoxy-2 [[1- (phenylmethyl) -4-piperidin] methyl] -1H-inden-1-monohydrochlorid), er blevet den anden acetylcholinesteraseinhibitor tilladt i USA til brug med Alzheimers sygdom. Sin fordel i forhold tacrin er muligheden for en enkelt dosis om dagen, ingen signifikante hepatotoksiske virkninger og behovet for regelmæssigt overvåge aktiviteten af enzymer i serummet. Derudover er der ikke behov for langvarig titrering af dosis, og behandlingen kan straks startes med en terapeutisk dosis. In vitro-donepezil blokerer relativt selektivt acetylcholinesterase og virker mindre på butylcholinesterase.

Farmakokinetik

Ved indgivelse når biotilgængeligheden af donepezil 100%, og fødeindtaget påvirker ikke det. Koncentrationen af lægemidlet i plasma når en top 3-4 timer efter indtagelse med et stabilt distributionsvolumen på 12 l / kg. Donepezil er 96% bundet til plasmaproteiner, hovedsageligt med albumin (75%) og surt a-glycoprotein (21%). Et stabilt niveau i plasmaet nås efter 15 dage, med en mulig 4-7 gange stigning i donepezil koncentration. Halverelimineringsperioden er 70 timer. Donepezil metaboliseres i leveren af enzymerne CYP3D4 og CYP2D6 og udsættes for glukuronisering. Som resultat heraf dannes to aktive metabolitter, to inaktive metabolitter og mange små metabolitter - alle udskilles i urinen. Ifølge producenten er leversygdom (f.eks. Ikke-progressiv alkoholisk cirrhose) leversygdom af lægemidlet reduceret med 20% sammenlignet med raske individer. Med nyresygdomme ændres clearance af donepezil ikke.

Farmakodynamik

Donepezil er en ukompetitiv reversibel inhibitor af hydrolysen af acetylcholin. Således øger det i grunden den synaptiske koncentration af denne neurotransmitter i hjernen. Donepezil hæmmer mere aktivt acetylcholinesterase end tacrin og blokerer 1250 gange mere effektivt acetylcholinesterase end butylcholinesterase. Der er en lineær korrelation mellem dosen taget indeni (1-10 mg / dag) og koncentrationen af lægemidlet i plasmaet.

Kliniske forsøg

Effektivitet af progression af astmasymptomer er påvist i adskillige kliniske forsøg i 12-ugers dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse af patienter med sandsynlig diagnose af Alzheimers donepezil i en dosis på 5 mg / dag inducerede en signifikant forbedring i ADAS-Cog (Alzheimers sygdom Assessment Scale / Kognitiv subskala - skala evaluering af Alzheimers sygdom / kognitiv underskala) sammenlignet med placebo. Ved anvendelsen af lavere doser (1 mg og 3 mg per dag), blev signifikant effekt observeret. I en anden 12-ugers dobbeltblind placebo-kontrolleret forsøg med donepezil i doser på 5 mg og 10 mg forårsagede en signifikant forbedring i ADAS-Cog sammenlignet med placebo. Forskelle mellem grupper, der modtog 5 mg og 10 mg dosis, var ikke statistisk signifikante. Når reeksamen efter 3 ugers udvaskningsperiode, registreres ikke den terapeutiske effekt af donepezil. Ved slutningen af de 12 uger hos patienter behandlet med donepezil, var det også statistisk signifikant (sammenlignet med placebogruppen) forbedring skala CIVIC-Plus, som gør det muligt for lægen at vurdere den kliniske indtryk som følge af samtalen med patienten og plejeren håndtere dem.

Effekten af donepezil blev påvist i et 30-ugers studie, der vurderede patienternes status på skalaerne ADAS og CIVIC-Plus. I de første 24 uger tilvejebragte undersøgelsen aktiv behandling og blev administreret ved et dobbeltblind, placebokontrolleret princip, idet de sidste 6 uger var en afvaskningsperiode organiseret i henhold til et blind placebo-kontrolleret princip. Patienterne blev randomiseret til tre grupper, hvoraf de tog donepezil i en dosis på 5 mg / dag, i en anden - 10 mg / dag (efter en ugentlig indtagelse på 5 mg / dag) i tredje placebo. Ved udgangen af de 24 uger var der en statistisk signifikant (sammenlignet med placebo) forbedring i ADAS-Cog og CIVIC-Plus skalaerne i begge grupper af patienter, der tog donepezil. Der var ingen signifikante forskelle mellem patienter, der tog 5 mg og 10 mg donepezil. Ved udgangen af den 6-ugers blinde udvaskningstid var der imidlertid ingen signifikante forskelle mellem patienter, der tog donepezil og placebo i henhold til ADAS-Cog. Dette viste, at donepezil ikke påvirker sygdommens forløb. Direkte sammenlignende studier af tacrin og donepezil blev ikke gennemført, men den højeste grad af forbedring i ADAS-Cog med donepezil var lavere end i tacrin.

Problemer forbundet med brugen af lægemidlet

Donepezil har ingen hepatotoksisk virkning. Da donepezil øger aktiviteten i det parasympatiske system, skal der tages forsigtighed ved tilskrivning af lægemidlet til patienter med supraventrikulære hjerterytmeforstyrrelser, herunder syndromhindebetændelsens syndrom. På grund af den parasympatomimetiske effekt er donepezil i stand til at forårsage dysfunktion i mave-tarmkanalen og øge surhedsgraden af mavesaften. På baggrund af behandlingen bør donepezil nøje overveje patienter, der tager ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) og har en historie af mavesår i lyset af risikoen for gastrointestinal blødning. Når man tager 10 mg om dagen, oplever man kvalme, diarré og opkastning oftere end når man tager 5 mg dagligt.

Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger af donepezil er diarré, kvalme, søvnløshed, opkastning, kramper, træthed og anoreksi (tabel 9.6). Normalt er de lette og fortsætter med at fortsætte behandlingen. Bivirkninger er mere almindelige hos kvinder og ældre patienter. Kvalme, diarré og opkast er de mest almindelige bivirkninger af donepezil, som er årsagen til ophør af behandlingen. I et af de ovennævnte undersøgelser var patienter med 10 mg daglig (tidligere de 5 mg / dag i en uge) mere tilbøjelige til at nægte behandling end patienter, der fik 5 mg dagligt. I studiens åbne fase blev de beskrevne bivirkninger observeret mindre ofte end ved hurtigere titrering, da dosis blev hævet til 10 mg / dag efter 6 uger, og deres frekvens var den samme som hos patienter, der tog 5 mg / dag.

Drug Interactions

In vitro undersøgelser viser, at en betydelig del af det medtagne lægemiddel binder til plasmaproteiner og kan forskyde andre lægemidler (furosemid, warfarin, digoxin) fra deres association med proteiner. Men om dette fænomen er af klinisk betydning, er det uklart. Dette problem er meget vigtigt, da mange patienter med Alzheimers sygdom samtidig tager flere stoffer. Selvom producenten rapporterer, at bindingen af donepezil med albumin ikke påvirkes af furosemid, warfarin eller digoxin, er det fortsat uklart, hvordan effekten af dopenese hos patienter med ernæringsmæssige mangler eller cachexi varierer. Producentfirmaet rapporterer også, at dopenysyl ikke har en signifikant farmakokinetisk virkning på virkningerne af warfarin, theophyllin, cimetidin, digoxin, selv om data, der bekræfter denne position, ikke er givet. På grund af blokaden af butylcholinesterase er virkningen af succinylcholin mulig. Lægemidler, der hæmmer CYP2D6 eller CYP3A4, kan hæmme donepezil metabolisme, hvilket fører til en stigning i serumniveauet af begge forbindelser. I modsætning hertil kan induktorer CYP2D6 eller CYP3A4 øge elimineringen af donepezil.

Dosering og anvendelse

Donepezil er tilgængelig i tabletter indeholdende 5 mg og 10 mg dopenesylhydrochlorid. Det anbefales at starte behandlingen med en dosis på 5 mg en gang om dagen. For at minimere de bivirkninger, der forekommer på baggrund af lægemidlets topkoncentration, ordineres den normalt om aftenen, mens topkoncentrationen i plasma falder ved søvn. Resultaterne af kliniske forsøg tillader ikke at udtømme spørgsmålet om det er hensigtsmæssigt at øge dosen af donepezil fra 5 til 10 mg pr. Dag. Selv om der ikke blev observeret nogen statistisk signifikante forskelle i effekten af disse to doser, blev der noteret en tendens til en højere dosis-effektivitet på 10 mg / dag sammenlignet med en dosis på 5 mg / dag. Patienten og lægen skal i fællesskab afgøre, om det er fornuftigt at øge dosis af lægemidlet til 10 mg / dag. Halve elimineringsperioden er 70 timer, men denne indikator blev bestemt hos unge, og lignende undersøgelser blev ikke udført hos ældre. Da farmakokinetiske og farmakodynamiske ændringer hos ældre patienter kan medføre en forøgelse af halveringsperioden for lægemidlet, anbefales det at anvende en dosis på 5 mg / dag hos patienter i denne aldersgruppe. Erfaringen viser, at dosisstigningen fra 5 mg til 10 mg pr. Dag skal udføres tidligst 4-6 uger, idet man nøje overholder de terapeutiske og mulige bivirkninger.

[12], [13], [14], [15]

Galantamin

Konkurrencedygtig reversibel hæmmer af acetylcholinesterase, som ikke påvirker butyrylcholinesterase. På grund af den allosteriske effekt er det desuden i stand til at øge følsomheden af nikotiniske cholinerge receptorer. I multicenterforsøg i USA og Europa blev det vist, at lægemidlet ved doser på 16 mg / dag og 24 mg / dag forbedrer ADAS-skalaen, hvilket afspejler tale-, hukommelses- og motorfunktionerne. Bivirkninger blev observeret hos 13% af patienterne, der fik 16 mg / dag, og hos 17% af patienterne, der tog 24 mg / dag. I øjeblikket er brugen af lægemidlet i Alzheimers sygdom godkendt af FDA.

[16], [17], [18], [19]

Rivastigmin

"Pseudo-inverterbar" carbamatinhibitor af cholinesterase med selektiv virkning i regionen af hippocampus og hjernebarken. I et 26-ugers, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie var lægemidlet mere effektivt end placebo, hvilket gav en gavnlig virkning på hukommelse og andre kognitive funktioner samt patientens daglige aktiviteter. Højere doser (6-12 mg / dag) havde en mere signifikant virkning end lavere doser (1-4 mg). Det sidste i en af undersøgelserne om effekt var ikke forskellig fra placebo. Behandling starter normalt med en dosis på 1,5 mg 2 gange om dagen, så det kan sekventielt øges til 3 mg 2 gange dagligt, 4,5 mg 2 gange dagligt, 6 mg 2 gange dagligt under hensyntagen til effekten. Intervallet mellem stigninger i doser skal være mindst 2-4 uger. Bivirkninger (inklusive vægttab) observeres hos omkring halvdelen af patienterne, der tager høje doser af lægemidlet, og i 25% af tilfældene er det nødvendigt at annullere det.

Memantin - Amantadinderivatet, lav affinitet ikke-kompetitiv NMDA-receptorantagonist og modulator af den glutamaterge transmission. I dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser vist, at Alzheimers patienter med moderat til svær demens hos patienter, der fik memantin bemærkes bremse udviklingen af kognitiv defekt, øge motivationen, motorisk aktivitet, husstand uafhængighed af patienter og mindske byrden for plejere for dem. Den initiale dosis af memantin - 5 mg / dag, i form af dens uge øges til 10 mg / dag, i 2-3 uger med ringe virkning - op til 20 mg / dag. I den efterfølgende dosis kan det om nødvendigt øges til 30 mg / dag.

Eksperimentelle farmakologiske fremgangsmåder til behandling af Alzheimers sygdom

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Cholinesterasehæmmere

Fostostigmin er en reversibel cholinesterasehæmmer af kort virkning, der kræver hyppig administration. Dens anvendelse er begrænset til hyppige perifere cholinerge virkninger, såsom kvalme og opkastning. En langtidsvirkende form for fysostigmin til oral administration er blevet udviklet, hvis effektivitet er blevet vist i kliniske forsøg i fase III, men på grund af de hyppige bivirkninger, som den ikke anvendes i øjeblikket.

Eptastigmin - langtidsvirkende form af physostigmin (geptilfizostigmin), som havde nogle positive effekter i Alzheimers sygdom, selvom kurven "dosis-respons" var en omvendt U-form. På grund af de hyppige bivirkninger fra mave-tarmkanalen, såvel som rapporten om agranulocytose, anbefales lægemidlet ikke til brug i Alzheimers sygdom.

Metrionat er en irreversibel inhibitor af acetylcholinesterase, der ligner kemisk struktur for giftgas. Metrionat blokerer acetylcholinesterase i langt større grad end butylcholinesterase. I øjeblikket er det brugt til behandling af schistosomiasis. In vivo omdannes lægemidlet til dichlorvos - en langtidsvirkende inhibitor af organisk cholinesterase. Undersøgelser i forsøgsdyr og tidlige kliniske forsøg har givet lovende resultater, men på grund af toksicitet er stoffet i øjeblikket ikke godkendt til brug i Alzheimers sygdom.

[28], [29]

Muscarinreceptoragonister

Hidtil er der identificeret fem typer muskarinreceptorer (M1-M5), der er involveret i kontrol af kognitive og posturale funktioner. Disse receptorer er konjugeret med G-protein og findes i hjernen og det autonome nervesystem. M1 receptorer er mest almindelige i de dele af hjernen, der er ansvarlige for hukommelse og læring, og påvirkes ikke af udviklingen af Alzheimers sygdom. M4-receptorer er af særlig interesse, da deres tæthed i cerebral cortex i Alzheimers sygdom stiger. Med systemisk administration kan muscarinreceptoragonister ikke efterligne normal pulsstimulering af receptorerne, hvilket sandsynligvis er årsagen til faldet i deres følsomhed (desensibilisering). Imidlertid kan tonisk stimulering af receptorer ifølge nogle kilder være vigtig i processerne med opmærksomhed og vågenhed. Kliniske undersøgelser af muscarinreceptoragonister har vist, at de kan have en positiv effekt. Det er muligt, at disse lægemidler kan være mere nyttige i et sene stadium af sygdommen, når antallet af presynaptiske cholinerge neuroner er signifikant reduceret eller i kombination med cholinesterasehæmmere.

Milamelin. Ikke-specifikke agonistmuscarinreceptorer, der forbedrer kognitiv funktion på laboratoriemodellen. Lægemidlet tolereres godt af både sund og syg Alzheimers sygdom. Milamelin Selvom dosen krævet til stimulering af centrale cholinerge systemer, lavere doser af tilvejebringe aktivering af perifere cholinerge system, ved brug af narkotika mulige bivirkninger, såsom kvalme, opkastning, mavekramper smertefuld. En multicenterundersøgelse af milamelin i Alzheimers sygdom er i gang.

Xanomelin. En delvis agonist af M1- og M4-receptorerne. Undersøgelser viste en generelt tilfredsstillende tolerabilitet af lægemidlet, men i en række tilfælde, på grund af bivirkninger fra mave-tarmkanalen og arteriel hypotension, måtte lægemidlet afbrydes. I fase III-forsøget blev der vist en vis positiv effekt af xanomelin på "ikke-kognitive" symptomer. Formen for transdermal administration af præparatet blev også undersøgt.

Nikotin

Nikotiniske kolinerge receptorer spiller også en vigtig rolle i kognitive funktioner. Linking til presynaptiske receptorer letter nikotin frigivelsen af acetylcholin og andre neurotransmittere, der er involveret i læring og hukommelsesprocesser. Baseret på dette kan det antages, at nikotinreceptoragonister kan være effektive i Alzheimers sygdom.

Ved hjælp af patomorfologiske undersøgelser og funktionel neuroimaging hos patienter med Alzheimers sygdom faldt antallet af nikotinreceptorer. Ved udnævnelse af patienter med Alzheimers sygdom af nikotin reducerer de antallet af påtrængende fejl. Ved behandlingen af nikotin blev dets bivirkning på affektiv status noteret. Nikotin kan indgives transdermalt eller intravenøst. Det kan antages, at når sygdommen skrider frem, vil nikotins effektivitet falde - parallelt med et fald i antallet og følsomheden af nikotinreceptorer.

Mekanismer af neuronal død. Udsigter til behandling af Alzheimers sygdom er forbundet med udviklingen af lægemidler, som kan påvirke mekanismerne for skade og død af neuroner.

Andre midler, der påvirker glu-

Som allerede nævnt kan forbedringen af glutamatergisk transmission fremme udviklingen af apoptose og celledød. På grund af dette, med Alzheimers sygdom kan aniracetam og ampakiner være nyttige.

Aniracetam er et pyrrolidinderivat, der påvirker metabotropiske og AMPA-følsomme glutamatreceptorer. Positiv modulering af disse receptorer kan lette kolinerg transmission. I forsøgsdyr og personer med eksperimentelt induceret kognitiv svækkelse forbedrede aniracetam præstationen af testene. Aniracetams evne til at påvirke kognitiv funktion positivt er også vist i nogle kliniske undersøgelser, men disse resultater er ikke blevet bekræftet af andre forfattere. Når man tog lægemidlet, blev forvirring, træthed, angst, angst, søvnløshed og nogle andre bivirkninger noteret, men de krævede ikke, at lægemidlet blev afbrudt. Lægemidlet havde ingen signifikant virkning på leverfunktionen.

Ampakiner. Identificeret i hjernen hos patienter med Alzheimers sygdom, kan et fald i antallet af glugamat AMPA-receptorer føre til en krænkelse af calciumhomostase og skade på neuroner. Ampakiner er i stand til at forøge aktiviteten af AMPA-receptorer og lette læring og hukommelsesprocesser ved at forbedre langsigtet potensiering. Placebo-kontrollerede kliniske undersøgelser af fase II-ampakiner, udført med deltagelse af raske voksne mænd, afslørede, at lægemidlerne kunne forbedre øjeblikkelig reproduktion. På nuværende tidspunkt er sikkerhed og effekt af ampakin CX-516 fortsat undersøgt.

Midler der reducerer oxidativ stress

Frie radikaler oxidation kan forårsage skade på neuroner i BA og andre neurodegenerative sygdomme. Desuden kan frie radikaler mægle den toksiske virkning af beta-amyloid i Alzheimers sygdom (Pike, Cotman, 1996). Derfor kan antioxidantlægemidler være effektive i astma.

E-vitamin og selegilin. E-vitamin og selegilin har en antioxidant virkning. I et to-års, dobbeltblindt, viste placebokontrolleret undersøgelse at hos patienter med moderat til svær Alzheimers sygdom (ifølge Clinical Dementia Rating Scale - Klinisk Demens Rating Scale), vitamin E (2000 IE / dag) og selegelin (10 mg / dag) enkeltvis og i kombination udskyde nogle begivenheder, forekomsten af, der tjente som benchmark for at vurdere effektiviteten af: død, overnatning i en institution til pleje, tab af funktion i forbindelse med egen forplejning. Dette ikke forøge virkningen observeret med en kombination selegelina og vitamin E. Ingen af lægemidlerne eller deres kombination forbedrede ikke de kognitive funktioner i sammenligning baseline eller indekser hos patienter behandlet med placebo.

Idebenone. Idebenon i kemisk struktur er tæt på ubiquinon - et mellemprodukt af oxidativ phosphorylering. I en dobbeltblind placebokontrolleret studie af idebenon i doser op til 360 mg / dag har en positiv effekt hos patienter med Alzheimers sygdom. I patienter behandlet med idebenon, efter 6 og 12 måneders behandling, præget af en mere positiv vurdering af omfanget af ADAS (herunder kognitive subscala ADAS-Cog), og en højere score på Clinical Global Impression end i patienter, der fik placebo. På nuværende tidspunkt er kliniske forsøg med idibenon III-fase på vej i USA.

Ekstrakter af planten Ginkgo biloba, som muligvis besidder antioxidant- og anticholinesterase-virkning, blev bredt testet i Alzheimers sygdom. En række undersøgelser har vist, at de kan have en moderat positiv effekt på nogle kognitive funktioner, men har relativt lidt effekt på den generelle tilstand. Mere forskning er nødvendig om virkningen af disse stoffer. Calciumkanalblokkere. Da krænkelsen af calciumhomostase kan være en af mekanismerne for skade og død af neuroner, er kliniske forsøg med calciumkanalblokkere (calciumantagonister) blevet udført i Alzheimers sygdom.

Nimodipin. Ifølge nogle rapporter er nimodipin i stand til at forbedre læring og hukommelsesprocesser hos mennesker og forsøgsdyr, selv om disse resultater ikke er blevet bekræftet af andre forfattere. Det er muligt, at der er selektiv følsomhed hos neuroner til en bestemt dosis nimodipin, afhængigt af det optimale niveau af calcium i cellerne. I én undersøgelse af patienter med Alzheimers hukommelse indekser (men ikke andre kognitive funktioner) forbedredes efter modtagelse nimodipin i en relativ lav dosis (90 mg / dag), mens en højere dosis (180 mg / d) virkning af lægemidlet er ikke afviste fra placebo-effekten.

Nervækstfaktor

Nervækstfaktor (NGF) er et stof, der er nødvendigt for overlevelse, regenerering og funktion af cholinerge neuroner. NGF transporteres af neuroner i retrograd retning og binder til receptorer i den forreste basale region i hjernen, hippocampus og cerebral cortex. Dette fører til en stigning i syntesen af acetylcholin ved at øge produktionen af acetylcholin transferase, et enzym, der tilvejebringer syntesen af denne neurotransmitter. Neuroprotektive egenskaber af NGF blev afsløret i primater i et forsøg med neuronal skade. I en klinisk undersøgelse i 3 patienter, som NGF injiceret intraventrikulært, markant stigning i cerebral blodstrøm, forbedret verbal hukommelse, forøgelse af densiteten af nikotinreceptorer. NGF regulerer tilsyneladende tilstanden af nikotinreceptorer og kan forbedre glukosemetabolismen i hjernen. Men da det ikke er i stand til at trænge ind i blod-hjernebarrieren, er dets kliniske anvendelse begrænset. Anvendelsen af stoffer, der kan trænge igennem blodhjernebarrieren og forstærke virkningen af endogen NGF, kan være effektiv i Alzheimers og andre neurodegenerative sygdomme.

østrogener

Østrogener kan forhindre deponering af amyloid i hjernen og bidrage til overlevelse og vækst af kolinerge neuroner. I et lille placebokontrolleret studie resulterer administrationen af 17-P-østradiol i 5 uger i forbedret opmærksomhed og verbal hukommelse. Epidemiologiske data bekræfter indirekte, at østrogener kan forsinke udbruddet af Alzheimers sygdom. Når prospektiv undersøgelse af en stor gruppe af kvinder, 12,5% af som fandt østrogenerstatningsbehandling efter overgangsalderen, bemærkes det, at kvinder, der tager østrogen, Alzheimers sygdom udviklet senere i livet end kvinder, der ikke tager hormoner. Den relative risiko for at udvikle Alzheimers sygdom hos kvinder, der ikke var under østrogen efter overgangsalderen, var tre gange højere end kvinder, der tager østrogen substitutionsterapi - selv efter kontrol for etnicitet, uddannelse og genotype ALOE. Yderligere bekræftelse af den positive østrogen effekt blev opnået i undersøgelsen af pensionerede kvinder - noterede sig, at kvinder, der tager østrogen, risikoen for at udvikle Alzheimers sygdom var lavere end fornøjelser, der ikke modtog hormonbehandling. Det positive resultat afhænger af administrationsvarigheden og dosen af østrogen. Kvinder, der lider af Alzheimers sygdom hos patienter, der fik østrogener markant reduktion i sværhedsgraden af slow-wave aktivitet i EEG, øget cerebral blodstrøm i området af motoren cortex og basale dele af den frontale cortex af SPECT-data. Hos kvinder med Alzheimers sygdom ved 3 og 6 uger efter, at du begynder at tage østrogen var en stigning på MMSE-estimering (Mini-Mental State Examination - En kort mental status skala). Imidlertid har to nylige dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg undladt at bekræfte østrogenernes evne til at bremse udviklingen af Alzheimers sygdom.

[30], [31], [32], [33]

Kombineret behandling

Da patogenesen af Alzheimers sygdom synes at være multifaktoriel, synes det logisk at anvende en kombination af flere lægemidler til behandling. Det er muligt, at i fremtiden i behandlingen af Alzheimers sygdom vil anvende en kombineret (multimodal) tilgang, der ligner det, der i øjeblikket anvendes til behandling af hypertension, hjertesygdomme, kræft, aids. En retrospektiv analyse af resultaterne af en 30-ugers forsøg med tacrin viste, at en større forbedring af funktionel og kognitiv præstation blev noteret hos de kvinder, der samtidig tog østrogener. Der er tegn på en positiv effekt af kombinationen af kolinesterasehæmmere og glutamatergisk memantin. Imidlertid vil kun en prospektiv undersøgelse af kombinationer af cholinesterasehæmmere med østrogener, memantin eller andre lægemidler fastslå deres effektivitet og blive anbefalet som standardbehandling. Kombinationen af to eller flere lægemidler fører ikke altid til øget virkning. For eksempel, når testet vitamin E og selegilin er blevet vist, at hver af formuleringerne var bedre end placebo på en række evaluerede "noncognitive" indikatorer, men når de kombineres disse lægemidler yderligere amplifikation virkning blev ikke observeret. Kombinationsbehandling af Alzheimers sygdom indebærer ikke kun en kombination af flere stoffer, men også en kombination medicinsk behandling med udsættelse for psykosociale faktorer for at rette op på de kognitive og adfærdsmæssige forstyrrelser, der opstår i Alzheimers sygdom.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]