Cyclosporin

Cyclosporin er et neutralt, lipofilt, cyklisk endekapeptid, der først blev isoleret i 1970 fra to svampestammer Tolypocladium inflatum og Cylindrocarpon lucidum under udviklingen af nye svampedræbende lægemidler.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Indikationer Cyclosporin

Anbefales til brug, når andre DMARD'er er ineffektive.

Ulemper ved lægemidlet:

• høj hyppighed af bivirkninger;
• behovet for hyppig laboratorieovervågning under behandlingen;
• høj forekomst af bivirkninger ved lægemidler.

[ 5 ]

Farmakodynamik

Cyclosporin har på grund af sine lipofile egenskaber evnen til at diffundere ind i cytoplasmaet gennem cellemembranen, hvor det binder sig til specifikke 17 kD-proteiner (peptidyl-propyl-cistransisomerase), kaldet "cyclophiliner". Denne familie af enzymer (også kendt som rotamaser) spiller en vigtig rolle i implementeringen af mange cellers funktionelle aktivitet. Tilstedeværelsen af cyclophiliner, ikke kun i lymfocytter, men også i forskellige celler, der ikke har immunaktivitet, giver os mulighed for at forklare nogle af lægemidlets toksiske virkninger, men ikke årsagerne til cyclosporins specifikke effekt på syntesen af cytokiner. Derudover påvirker cyclosporin den funktionelle aktivitet af flere nukleare proteiner (NF-AT, AP-3, NF-kB), der deltager i reguleringen af gentranskription, cytokiner. Cyclosporin binder sig til den katalytiske underenhed af serin/threoninphosphatase (calcineurin), som fungerer som et Ca- og calmodulin-afhængigt kompleks.

De primære målceller for cyclosporin er CD4 T (hjælper) lymfocytter, hvis aktivering ligger til grund for udviklingen af immunresponset. Samtidig bestemmes cyclosporins høje effektivitet og lave toksicitet af dets evne til selektivt at blokere de tidlige stadier af calciumafhængig T-celleaktivering medieret af TCR-komplekset og derved afbryde processen med aktiveringssignaltransduktion uden at påvirke de senere stadier af celledifferentiering. Det er blevet fastslået, at cyclosporin selektivt hæmmer ekspressionen af gener (c-myc, srs), der er involveret i den tidlige aktivering af T-lymfocytter, og transkriptionen af mRNA af nogle cytokiner, herunder IL-2, IL-3, IL-4, IF-y. Et vigtigt anvendelsespunkt for cyclosporin er delvis blokering af ekspressionen af membran-IL-2-receptorer på T-lymfocytter. Alt dette fører til en afmatning i proliferationen af CD4 T-lymfocytter medieret af parakrine og autokrine effekter af disse cytokiner. Undertrykkelse af cytokinsyntese af aktiverede CD4 T-lymfocytter fører til gengæld til undertrykkelse af cytokinafhængig proliferation af cytotoksiske T-lymfocytter og har en indirekte effekt på den funktionelle aktivitet af andre celler i immunsystemet, der er involveret i implementeringen af dets funktionelle aktivitet: B-lymfocytter, mononukleære fagocytiske celler og andre antigenpræsenterende celler (APC), mastceller, eosinofiler, naturlige dræberceller. Derudover er der tegn på cyclosporins evne til direkte at undertrykke aktiveringen af B-lymfocytter, hæmme kemotaksi af mononukleære fagocytter, syntesen af TNF-α, i mindre grad IL-1, og undertrykke ekspressionen af klasse II MHC-antigener på APC-membraner. Sidstnævnte er sandsynligvis mere relateret til cyclosporins effekt på syntesen af IFN-γ, IL-4 og FIO end til lægemidlets direkte effekt på cellemembraner.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakokinetik

De vigtigste farmakokinetiske parametre for cyclosporin hos mennesker.

• Den tid, der kræves for at nå maksimal koncentration, er 2-4 timer.
• Oral biotilgængelighed er 10-57%.
• Plasmaproteinbinding er mere end 90%.
• Binding til erytrocytter er omkring 80%.
• Stofskiftehastigheden er omkring 99%.
• Halveringstiden er 10-27 timer.
• Den primære udskillelsesvej er galde.

På grund af variation i absorptionen anbefales det at overvåge serumkoncentrationen (eller fuldblodskoncentrationen) af cyclosporin ved hjælp af en radioimmunoassay.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dosering og indgivelse

Lægemidlet cyclosporin bør ikke ordineres til patienter med nedsat nyrefunktion, svær arteriel hypertension, infektionssygdomme og maligne neoplasmer.

Før behandlingen påbegyndes, skal der foretages en detaljeret klinisk og laboratorieundersøgelse: bestemmelse af leverenzymaktivitet, koncentration af bilirubin, kalium og magnesium, urinsyre, serumlipidprofil, generel urinanalyse.

Start behandlingen med en dosis af lægemidlet på højst 3 mg/kg pr. dag, fordelt på to doser.

Øg dosis til den optimale dosis med 0,5-1,0 mg/kg pr. dag afhængigt af effektiviteten (evalueret efter 6-12 uger) og tolerabilitet. Den maksimale dosis bør ikke overstige 5 mg/kg pr. dag.

Mål blodtryk og serumkreatinin (fastlæg baseline ved hjælp af mindst to målinger før behandling) hver 2. uge i de første 3 måneder af behandlingen, derefter hver 4. uge.

Hvis kreatininniveauet stiger med mere end 30%, reduceres dosis af lægemidlet med 0,5-1,0 mg/kg pr. dag i 1 måned.

Hvis kreatininniveauet falder med 30 %, skal behandlingen med cyclosporin fortsættes. Hvis kreatininniveauet fortsætter med at stige med 30 %, skal behandlingen stoppes. Hvis kreatininniveauet falder med 10 % i forhold til baseline, skal behandlingen genoptages.

Undgå kombination med lægemidler, der påvirker koncentrationen af cyclosporin i blodet.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Brug Cyclosporin under graviditet

Cyclosporin anbefales ikke til brug under graviditet og amning.

Kontraindikationer

Cyclosporin er kontraindiceret i tilfælde af overfølsomhed, kræft, infektionssygdomme, organdysfunktion som nyrer og lever, hypertension, forhøjede niveauer af urinsyre og kalium i blodet, graviditet og amning.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Bivirkninger Cyclosporin

Sammenlignet med andre immunsuppressive lægemidler forårsager cyclosporin generelt færre umiddelbare og sene bivirkninger, primært i forbindelse med udvikling af infektiøse komplikationer og maligne neoplasmer. Samtidig observeres der, på baggrund af behandling med cyclosporin, udvikling af nogle specifikke komplikationer, hvoraf den mest alvorlige er nyreskade.

• Kardiovaskulær: arteriel hypertension.
• CNS: hovedpine, svimmelhed, søvnløshed, depression, migræne, angst, nedsat koncentrationsevne osv.
• Dermatologisk: hirsutisme, hypertrichose, purpura, pigmenteringsforstyrrelser, angioødem, cellulite, dermatitis, tør hud, eksem, folliculitis, kløe, urticaria, negleskader.
• Endokrine/metaboliske: hypertriglyceridæmi, menstruationsuregelmæssigheder, brystsmerter, tyreotoksikose, hedeture, hyperkaliæmi, hyperurikæmi, hypoglykæmi, øget/nedsat libido.
• Mave-tarmkanalen: kvalme, diarré, gingival hyperplasi, mavesmerter, dyspepsi; forstoppelse, mundtørhed, dysfagi, øsofagitis, mavesår, gastritis, gastroenteritis.
• Nyrer: dysfunktion/nefropati, stigning i kreatinin på mere end 50 %.
• Pulmonal: øvre luftvejsinfektioner, hoste, dyspnø, bihulebetændelse, bronkospasme, hæmoptyse.
• Urogenital: leukoré, nokturi, polyuri.
• Hæmatologisk: anæmi, leukopeni.
• Neuromuskulær: paræstesi, tremor, kramper i underekstremiteterne, ledsmerter, knoglebrud, muskelsmerter, neuropati, stivhed, svaghed.
• Øje: synshandicap, grå stær, konjunktivitis, øjensmerter.
• Infektioner.

[ 22 ], [ 23 ]

Overdosis

Symptomer på en overdosis af cyclosporin falder sammen med bivirkningerne.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]