Kræftfremkaldelse: teorier og stadier

Det er nu blevet fastslået, at kræft, eller ondartet neoplasme, er en sygdom i cellens genetiske apparat, som er karakteriseret ved langvarige kroniske patologiske processer, eller mere simpelt, kræftudvikling, som udvikler sig i kroppen over årtier. Forældede ideer om tumorprocessens forgængelighed har givet plads til mere moderne teorier.

Processen med transformation af en normal celle til en tumorcelle skyldes ophobning af mutationer forårsaget af skader i genomet. Forekomsten af disse skader sker som følge af endogene årsager, såsom replikationsfejl, kemisk ustabilitet af DNA-baser og deres modifikation under påvirkning af frie radikaler, og under påvirkning af eksterne årsagsfaktorer af kemisk og fysisk art.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Teorier om kræftudvikling

Studiet af mekanismerne bag tumorcelletransformation har en lang historie. Til dato er mange koncepter blevet foreslået for at forklare kræftudvikling og de mekanismer, hvorved en normal celle transformeres til en kræftcelle. De fleste af disse teorier er kun af historisk interesse eller er en del af den universelle teori om kræftudvikling, der i øjeblikket accepteres af de fleste patologer - teorien om onkogener. Den onkogene teori om kræftudvikling har gjort det muligt at komme tættere på forståelsen af, hvorfor forskellige ætiologiske faktorer i bund og grund forårsager én sygdom. Det var den første samlede teori om tumoroprindelse, der omfattede resultater inden for kemisk, strålings- og viral kræftudvikling.

De grundlæggende principper i onkogenteorien blev formuleret i begyndelsen af 1970'erne af R. Huebner og G. Todaro, som foreslog, at det genetiske apparat i enhver normal celle indeholder gener, hvis utidige aktivering eller dysfunktion kan forårsage, at en normal celle bliver kræftfremkaldende.

I løbet af de sidste ti år har den onkogene teori om kræftudvikling og kræft fået sin moderne form og kan reduceres til flere grundlæggende postulater:

• onkogener - gener, der aktiveres i tumorer, hvilket forårsager øget proliferation og reproduktion samt undertrykkelse af celledød; onkogener udviser transformerende egenskaber i transfektionseksperimenter;
• Umuterede onkogener virker i nøglefaser af processerne proliferation, differentiering og programmeret celledød, idet de er under kontrol af kroppens signalsystemer;
• genetisk skade (mutationer) i onkogener fører til frigørelse af cellen fra eksterne regulatoriske påvirkninger, hvilket ligger til grund for dens ukontrollerede deling;
• En mutation i ét onkogen kompenseres næsten altid, så processen med malign transformation kræver kombinerede forstyrrelser i flere onkogener.

Karcinogenese har en anden side af problemet, som vedrører mekanismerne for hæmning af malign transformation og er forbundet med funktionen af de såkaldte antionkogener (suppressorgener), som normalt har en inaktiverende effekt på proliferation og favoriserer induktionen af apoptose. Antionkogener er i stand til at forårsage en reversion af den maligne fænotype i transfektionsforsøg. Næsten alle tumorer indeholder mutationer i antionkogener i form af både deletioner og mikromutationer, og inaktiverende skade på suppressorgener forekommer meget oftere end aktiverende mutationer i onkogener.

Karcinogenese involverer molekylærgenetiske ændringer, der omfatter følgende tre hovedkomponenter: aktiverende mutationer i onkogener, inaktiverende mutationer i antionkogener og genetisk ustabilitet.

Generelt betragtes kræftudvikling på moderne niveau som en konsekvens af forstyrrelsen af normal cellulær homeostase, udtrykt i tab af kontrol over reproduktion og i styrkelse af celleforsvarsmekanismer mod apoptosesignalers virkning, dvs. programmeret celledød. Som følge af aktiveringen af onkogener og nedlukningen af suppressorgeners funktion, får kræftcellen usædvanlige egenskaber, der manifesterer sig i immortalisering (udødelighed) og evnen til at overvinde den såkaldte replikative aldring. Mutationsforstyrrelser i en kræftcelle vedrører grupper af gener, der er ansvarlige for kontrol af proliferation, apoptose, angiogenese, adhæsion, transmembrane signaler, DNA-reparation og genomstabilitet.

Hvad er stadierne af karcinogenese?

Karcinogenese, det vil sige udviklingen af kræft, forekommer i flere stadier.

Stadie I karcinogenese - transformationsstadiet (initieringsstadiet) - er processen med at omdanne en normal celle til en tumorcelle (kræftcelle). Transformation er resultatet af interaktionen mellem en normal celle og et transformerende stof (kræftfremkaldende stof). Under stadie I karcinogenese forekommer der irreversible forstyrrelser i en normal celles genotype, hvorved den går ind i en tilstand, der er prædisponeret for transformation (latent celle). Under initieringsstadiet interagerer kræftfremkaldende stof eller dets aktive metabolit med nukleinsyrer (DNA og RNA) og proteiner. Skader på cellen kan være genetiske eller epigenetiske. Genetiske ændringer forstås som enhver ændring i DNA-sekvenser eller antallet af kromosomer. Disse omfatter skade på eller reorganisering af DNA'ets primære struktur (f.eks. genmutationer eller kromosomafvigelser) eller ændringer i antallet af genkopier eller kromosomernes integritet.

Stadie II karcinogenese er aktiverings- eller promoveringsstadiet, hvis essens er proliferation af den transformerede celle, dannelsen af en klon af kræftceller og en tumor. Denne fase af karcinogenesen er, i modsætning til initieringsstadiet, reversibel, i det mindste i den tidlige fase af den neoplastiske proces. Under promoveringen erhverver den initierede celle de fænotypiske egenskaber af den transformerede celle som følge af ændret genekspression (epigenetisk mekanisme). Fremkomsten af en kræftcelle i kroppen fører ikke uundgåeligt til udvikling af en tumorsygdom og organismens død. Langvarig og relativt kontinuerlig eksponering for promoteren er nødvendig for tumorinduktion.

Promotorer har en række forskellige virkninger på celler. De påvirker tilstanden af cellemembraner, der har specifikke receptorer for promotorer, især aktiverer de membranproteinkinase, påvirker celledifferentiering og blokerer intercellulære forbindelser.

En voksende tumor er ikke en frossen, stationær formation med uforanderlige egenskaber. I vækstprocessen ændrer dens egenskaber sig konstant: nogle træk går tabt, andre dukker op. Denne udvikling af tumoregenskaber kaldes "tumorprogression". Progression er den tredje fase af tumorvækst. Endelig er den fjerde fase resultatet af tumorprocessen.

Karcinogenese forårsager ikke kun vedvarende ændringer i cellegenotypen, men har også en række effekter på vævs-, organ- og organismeniveau, hvilket i nogle tilfælde skaber forhold, der fremmer den transformerede celles overlevelse, såvel som efterfølgende vækst og progression af neoplasmer. Ifølge nogle forskere opstår disse tilstande som følge af dybe dysfunktioner i det neuroendokrine system og immunsystemet. Nogle af disse ændringer kan variere afhængigt af de kræftfremkaldende stoffers karakteristika, hvilket især kan skyldes forskelle i deres farmakologiske egenskaber. De mest almindelige reaktioner på karcinogenese, som er essentielle for forekomsten og udviklingen af en tumor, er ændringer i niveauet og forholdet mellem biogene aminer i centralnervesystemet, især i hypothalamus, hvilket blandt andet påvirker den hormonelt medierede stigning i celleproliferation, samt forstyrrelser i kulhydrat- og lipidmetabolismen og ændringer i funktionen af forskellige dele af immunsystemet.