Beta-thalassæmi

Beta-thalassæmi er en heterogen gruppe af sygdomme, der er karakteriseret ved et fald eller fravær af syntese af beta-globinkæder. Afhængigt af tilstandens sværhedsgrad er der 3 former for beta-thalassæmi: større, mellemliggende og mindre. Sværhedsgraden af kliniske manifestationer er direkte proportional med graden af ubalance i globinkæderne. Afhængigt af graden af fald i syntesen af beta-globinkæder er der:

• beta ^-0 -thalassæmi (beta ^-0 -thal), hvor syntesen af beta-globinkæder er fuldstændig fraværende;
• beta ⁺ -thalassæmi (beta ⁺ -thal), hvor syntesen af beta-globinkæder er bevaret.

Beta-thalassæmi er den mest almindelige form for thalassæmi og er forårsaget af nedsat produktion af beta-kæder.

Genet er almindeligt blandt etniske grupper, der bor i Middelhavsområdet, især Italien, Grækenland og Middelhavsøerne, samt Tyrkiet, Indien og Sydøstasien. Mellem 3% og 8% af amerikanere af italiensk eller græsk afstamning og 0,5% af amerikanere af negroid afstamning bærer beta-thalassæmi-genet. Sporadiske tilfælde af sygdommen forekommer i alle regioner i verden; de er spontane mutationer eller blev introduceret fra områder med en høj frekvens af beta-thalassæmi-genet. Thalassæmi er endemisk i flere områder af Aserbajdsjan og Georgien. Ligesom seglcellegenet er thalassæmi-genet forbundet med øget resistens over for malaria, hvilket kan forklare sygdommens geografiske udbredelse.

Årsager til beta-thalassæmi

Beta-thalassæmi er forårsaget af en række mutationer i beta-globin-locuset på kromosom 11, der forstyrrer syntesen af beta-globinkæden. Mere end 100 mutationer er blevet beskrevet, hvilket fører til blokade af forskellige stadier af genekspression, herunder transkription, mRNA-processering og translation. Promotormutationer, der begrænser mRNA-transkription, og mutationer, der forstyrrer mRNA-splejsning, reducerer normalt beta-kædesyntesen (beta ⁺ -thalassæmi), mens nonsense-mutationer i den kodende region, der forårsager for tidlig afslutning af beta-globinkædesyntesen, fører til deres fuldstændige fravær (beta ⁰ -thalassæmi).

Patogenesen af beta-thalassæmi

Patogenesen af beta-thalassæmi er forbundet med både manglende evne til at syntetisere tilstrækkelige mængder normalt hæmoglobin og tilstedeværelsen af relativt uopløselige α-kæde-tetramerer, der dannes på grund af et utilstrækkeligt antal beta-kæder. Hypokrom mikrocytisk anæmi opstår som følge af utilstrækkelig hæmoglobinsyntese, og ubalanceret akkumulering af α-globinkæder resulterer i dannelsen af α4 tetramerer, der udfældes i udviklende og modne erytrocytter. Celler i det retikuloendoteliale system fjerner intracellulære hæmoglobinudfældelser fra erytrocytter, hvilket beskadiger sidstnævnte, forkorter deres levetid og ødelægger erytrocytter i knoglemarven samt retikulocytter og erytrocytter i perifert blod i milten, hvilket udvikler hæmolyse. Ved beta- _{0-galassæmi er der en overdreven akkumulering af føtalt hæmoglobin (HbF, OC2Y2) i erytrocytter. Nogle patienter har også et forhøjet indhold af HbA2 (a252)}^._HbF har _en øget affinitet for ilt, hvilket resulterer i øget vævshypoksi og nedsat vækst og udvikling hos barnet. Hæmolyse fører til udtalt erytroid hyperplasi og en betydelig udvidelse af volumenet af hæmatopoiesezoner, hvilket igen forårsager skeletale abnormaliteter. Ineffektiv erytropoiese (destruktion af erytrocytter i knoglemarven) inducerer øget absorption af jern, så selv patienter med thalassæmi, der ikke har modtaget blodtransfusioner, kan udvikle patologisk jernophobning.

Beta-thalassæmi mindre

Det opstår som følge af en enkelt beta-thalassæmisk mutation af kun ét kromosom fra par 11. Hos heterozygote patienter er sygdommen normalt asymptomatisk, hæmoglobinniveauet svarer til den nedre grænse for normen eller er let reduceret. MCV- og MCH-indekserne er reduceret til et typisk niveau på henholdsvis 60-70 fl (normal - 85-92 fl) og 20-25 pg (normal - 27-32 pg).

Hæmatologiske karakteristika omfatter også:

• mikrocytose;
• hypokromi;
• anisopoikilocytose med målform og basofil punktering af perifere bloderytrocytter;
• let udvidelse af den erythroide linje i knoglemarven.

Forstørrelse af milten udvikler sig sjældent og er normalt mild.

Hæmogrammet afslører hypokrom hyperregenerativ anæmi af varierende sværhedsgrad. I typiske tilfælde er hæmoglobinniveauet mindre end 50 g/l før korrektion af anæmi med blodtransfusioner. Hos patienter med thalassemia intermedia opretholdes hæmoglobinniveauet på 60-80 g/l uden blodtransfusioner. Blodudstryget afslører erytrocyt-pipokromi, mikrocytose og talrige bizart formede fragmenterede poikilocytter og målceller. Et stort antal normocytter (kerneholdige celler) findes i det perifere blod, især efter splenektomi.

Biokemisk set påvises indirekte hyperbilirubinæmi; forhøjede serumjernniveauer kombineres med nedsat jernbindingskapacitet i serumet. Laktatdehydrogenaseniveauer er forhøjede, hvilket afspejler ineffektiv erytropoiese.

Et karakteristisk biokemisk træk er en stigning i niveauet af føtalt hæmoglobin i erytrocytter. Niveauet overstiger 70% i løbet af de første leveår, men efterhånden som barnet vokser, begynder det at falde. Hæmoglobin A2-niveauet _er cirka 3%, men forholdet mellem HbA2 _og HbA1c stiger betydeligt. Hos patienter med thalassæmi minor øges HbF-niveauet til 2-6%, HbA2-niveauet _øges til 3,4-7%, hvilket er af diagnostisk værdi; nogle patienter har et normalt HbA2-niveau _og et HbF-niveau inden for 15-20% (den såkaldte variant af beta-thalassæmi med et højt niveau af føtalt hæmoglobin).

Thalassæmi major (Cooleys anæmi) er en homozygot form af beta-allel (J-thalassæmi), der optræder som svær progressiv hæmolytisk anæmi. Manifestationer af thalassæmi major begynder normalt i anden halvdel af det første leveår. Patienten har udtalt bleghed i huden, gulsot, svær anæmi (hæmoglobin - 60-20 g/l, erytrocytter - op til 2 x 1012 ^/ l). Væksthæmning og ændringer i skeletsystemet, især i kraniets knogler, er karakteristiske. Patienterne har en deformation af kraniet, hvilket fører til dannelsen af "ansigtet hos en patient med Cooleys anæmi" - et tårnkranie, en forhøjning af overkæben, fjerne øjenhuler og et mongoloid snit i øjnene, fremspring af fortænder og hjørnetænder med en bidforstyrrelse. Røntgenbilledet viser kraniet i området omkring kraniebihulerne et karakteristisk "hår-på-enden" udseende - et "håret kranie" eller "pindsvin"-symptom, den såkaldte nålelignende form. periostose. I lange rørformede knogler er knoglemarvskaviteterne udvidede, det kortikale lag er tyndt, og patologiske frakturer er hyppige.

Tidlige tegn på thalassæmi major er en betydelig forstørrelse af milt og lever, som opstår på grund af ekstramedullær hæmatopoiese og hæmosiderose. Med udviklingen af hypersplenisme på baggrund af leukopeni og trombocytopeni er infektiøse komplikationer hyppige, og sekundært hæmoragisk syndrom udvikles.

Ældre børn oplever væksthæmning og når sjældent puberteten på grund af endokrine lidelser.

En alvorlig komplikation af sygdommen er hæmosiderose. Hæmosiderose og gulsot på baggrund af bleghed forårsager en grønbrun farvetone af huden. Leverhæmosiderose ender i fibrose, som i kombination med tilstødende infektioner fører til cirrose. Fibrose i bugspytkirtlen kompliceres af diabetes mellitus. Hæmosiderose i myokardiet forårsager udvikling af hjertesvigt; tilstande som perikarditis og kronisk hjertesvigt fører ofte til en terminal tilstand.

Hos ubehandlede patienter eller hos patienter, der kun har fået transfusioner i perioder med forværring af anæmi og hæmolyse og ikke hyppigt nok, forekommer hypertrofi af erytropoietisk væv, lokaliseret både i og uden for knoglemarven. En stigning i antallet af erytroide kimceller i knoglemarven er ikke en sand hyperplasi af kimen, men et resultat af ophobning af defekte erytroide elementer. Deres stigning i antal sker på grund af en betydelig overvægt af kerneholdige celler i den røde kim og ikke på grund af deres modning og differentiering. Der er en ophobning af former, der ikke er i stand til at differentiere, og som ødelægges i knoglemarven, dvs. ineffektiv erytropoiese observeres i betydelig grad. Mere bredt forstås ineffektiv erytropoiese ikke kun som processen med intramedullær lyse af kerneholdige erytroide celler, men også frigivelse af funktionelt defekte erytrocytter i det perifere blod, anæmi og fravær af reticulocytose.

Døden hos en patient, der er afhængig af konstante blodtransfusioner, forekommer normalt i løbet af det andet årti af livet; kun få af dem overlever til det tredje årti. Ifølge overlevelse er der tre sværhedsgrader af homozygot beta-thalassæmi: alvorlig, der udvikler sig fra de første måneder af et barns liv og hurtigt ender med dets død; kronisk, den mest almindelige form for sygdommen, hvor børn overlever til 5-8 år; mild, hvor patienterne overlever til voksenalderen.

Thalassemia intermedia (kombination af beta ^0- og beta ⁺ -mutationer).

Dette udtryk refererer til patienter, hvis kliniske manifestationer af sygdommen indtager en mellemposition mellem større og mindre former med hensyn til sværhedsgrad; patienter arver normalt to beta-thalassæmi-mutationer: en svag og en alvorlig. Gulsot og moderat splenomegali observeres klinisk; hæmoglobinniveauet er 70-80 g/l. Fraværet af alvorlig anæmi gør det muligt at undgå konstante blodtransfusioner, men transfusionsbehandling hos dem kan hjælpe med at forhindre synlige kosmetiske defekter og knogleanomalier. Selv uden regelmæssige transfusioner tilbageholdes store mængder jern i kroppen hos disse patienter, hvilket kan føre til hæmosiderose. Splenektomi er ofte indiceret.

Patienterne danner en heterogen gruppe: nogle har homozygote former af sygdommen, andre er heterozygote bærere af thalassæmi-genet i kombination med gener for andre thalassæmi-varianter (beta, 5, hæmoglobin Lepore).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]