Behandling af skizofreni

Neuroleptika er den vigtigste klasse af lægemidler til behandling af skizofreni. De er opdelt i to hovedkategorier: typiske neuroleptika og atypiske antipsykotika. De farmakologiske egenskaber, herunder bivirkninger, af hver af disse kategorier af lægemidler er beskrevet nedenfor.

Behandling af skizofreni med typiske antipsykotika

Behandlingen af skizofreni begyndte i 1952 med opdagelsen af de antipsykotiske egenskaber hos chlorpromazin (Delay og Deniker, 1952). Efter at chlorpromazins effekt blev påvist i et multicenter, dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk forsøg, begyndte nye lægemidler til behandling af skizofreni. Disse stoffer, der er relateret til typiske (traditionelle) neuroleptika, er opdelt i fem grupper.

Der er følgende typiske neuroleptika:

• Fenotiazinы
• Alifatisk (for eksempel chlorpromazin)
• Piperazin (for eksempel leverfenazin, trifluoracetin, flufenazin)
• Piperidinoye (fx thioridazin)
• Bugropenoner (for eksempel haloperidol)
• Thioxanthener (for eksempel thiotixen)
• Dibenzoxazepiner (fx loxapin)
• Dihydroindoloner (fx molindon)

Handlingsmekanisme

Den antipsykotiske effekt af alle neuroleptika, med undtagelse af clozapin, er tæt forbundet med deres evne til at blokere dopamin D2-receptorer. Dopamin D2-receptor lokaliseret til de basale ganglier, nucleus accumbens og frontal cortex, hvor de spiller en hovedrolle i reguleringen af informationsstrømmen mellem hjernebarken og thalamus. Således kan typiske neuroleptika hjælpe med at genoprette homeostasen af dette system. Det antages, at på celleniveau, de typiske antipsykotika virker ved at blokere depolarisering nigrostriatale (A9 cellegruppe) og mesolimbiske (A10 cellegruppe) af dopaminerge neuroner. Men den terapeutiske virkning fremkommer inden depolariseringssætningerne indgår, og i denne forbindelse antages det, at denne fysiologiske virkning kan forhindre udviklingen af tolerance overfor neuroleptika. Evne dofaminomimeticheskih midler, såsom amfetamin, methylphenidat, L-DOPA, inducerer paranoid psykose, ligner symptomerne på skizofreni, er en yderligere argument for den antagelse, at den centrale rolle af det dopaminerge system i virkningsmekanismen af antipsykotiske lægemidler. Men i betragtning af manglen på forbindelse mellem dopamin metabolisme og respons på antipsykotiske lægemidler, samt modstanden i et antal patienter på typiske neuroleptika, kan det konkluderes, at den dopaminerge aktivitet - kun én af de involverede i patogenesen af skizofreni faktorer.

De typiske neuroleptika hos nogen grad og indvirkning på andre receptorer: serotonin (5-NT1S og 5-HT2A), muskarine, alfa-og beta-adrenoceptorer og for dopamin D1, D3- og D4-receptorer. Clozapin og nye generation af antipsykotiske midler har en høj affinitet til nogle af disse receptorer end dopamin D2-receptoren.

Bivirkninger af typiske neuroleptika

Typiske antipsykotika forårsager en lang række bivirkninger. Ved brug af stort potentiale neuroleptika såsom fluphenazin og haloperidol, mere sandsynligt forekomst af ekstrapyramidale forstyrrelser, mens lav-potentiale neuroleptika, såsom chlorpromazin og thioridazin, ofte give sløvhed og ortostatisk hypotension.

Spektret af bivirkninger i hver af stofferne afhænger af egenskaberne af dets farmakologiske virkning. Så neuroleptika med en stærk anticholinerge handling mere tilbøjelige til at forårsage et brud på indkvartering, forstoppelse, mundtørhed, urinretention. Sedation mere ejendommelige tilberedt udtrykt antihistaminvirkning og ortostatisk hypotension - lægemidler blokerer alfa1-adrenoceptorer. Til virkningerne forbundet med blokaden af histamin og alfa1-adrenerge receptorer udvikler tolerance sædvanligvis. Blokaden af neuroleptika cholinerge, noradrenerge og dopaminerge transmission kan forårsage en række lidelser i det genitale område, herunder amenorrhea eller dysmenoré, anorgasmi, forringet smøring, galaktorré, hævelse og ømhed i bryst, reduceret styrke. Bivirkninger i kønsdelene forklaret hovedsagelig holino- adrenoceptorblokerende egenskaber og disse præparater, såvel som forøget prolaktinsekretion grund af blokade af dopaminreceptorer.

De mest alvorlige bivirkninger er forbundet med effekten af typiske neuroleptika på motorfunktioner. De er den hyppigste grund til at nægte at tage stoffet. De tre vigtigste bivirkninger forbundet med påvirkning på motorsfæren omfatter tidlige ekstrapyramidale lidelser, tardiv dyskinesi og malignt neuroleptisk syndrom.

Større bivirkninger

Centralnervesystemet

• Overtrædelse af termoregulering
• Ekstrapyramidale lidelser
• Malignt neuroleptisk syndrom
• døsighed
• Epileptiske anfald

Kardiovaskulær system

• EKG ændringer
• Ortostatisk hypotension
• takykardi
• "Pirouette" takykardi

Læder

• Allergiske reaktioner
• Øget hudens lysfølsomhed

Kirtler med intern sekretion

• amenorré
• galaktoré
• Seksuel dysfunktion
• Vægtøgning

Mave-tarmkanalen

• Kolestatisk gulsot
• forstoppelse

Blodsystem

• agranulocytose
• leukopeni

øjne

• Overtrædelse af indkvartering
• Pigmenteret retinitis

Urinsystem

• Retention af urin

Tidlige ekstrapyramidale syndromer

De tidlige ekstrapyramidale syndrom indbefatter parkinsonisme, dystoni og akathisi. Parkinsoniske symptomer (maskeret ansigt, akinesi, rastløs tremor, stivhed) er forbundet, menes med blokaden af dopamin D2-receptorer i de basale ganglier. Disse symptomer opstår snart efter starten af neuroleptikummet, og i mangel af korrektion kan vare i lang tid. De er vigtige for at skelne fra eksternt lignende negative symptomer på skizofreni, såsom følelsesmæssig alienation, dulling påvirkning og apati. For at korrigere parkinsonsymptomer er en cholinolytik (for eksempel benzotropin eller trihexyphenidyl) ordineret, en dosis neuroleptisk nedsat eller erstattet af en ny generation af lægemidler.

En akut dystonisk reaktion manifesteres sædvanligvis af pludselige sammentrækninger af ansigts-, nakke- eller stammenes muskler, for eksempel en torticollis, en oculogramkrise eller opisthotonus. Ligesom parkinsonisme sker en akut dystonisk reaktion for første gang i behandlingsdagene. Som regel er det godt behandlet ved intramuskulær injektion af diphenylhydramin eller benzotropin. Sen dystoni involverer normalt halsens muskler og, i modsætning til en akut dystonisk reaktion, er mindre behandles af anticholinergika.

Akathisia er kendetegnet ved en følelse af indre angst og behovet for at bevæge sig (for eksempel går frem og tilbage) og vises også normalt i begyndelsen af behandlingen. Selvom akathisi kan udvikle sig sammen med andre ekstrapyramidale lidelser, manifesterer man sig ofte i isolation. Akathisia er svært at tolerere af patienter og kan være årsag til aggressiv adfærd eller selvmordsforsøg.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Sen dyskinesi

Sen dyskinesi (PD) manifesterer ufrivillige bevægelser, der kan involvere enhver muskelgruppe, men oftest musklerne i tungen og munden. I de første 8 års behandling med neuroleptisk PD forekommer hos ca. 3-5% af patienterne. Det er blevet konstateret, at mindst 20-25% af unge og middelaldrende patienter behandlet med typiske neuroleptika udvikler mindst milde manifestationer af PD, og hos ældre er dens prævalens endnu højere. Sen dyskinesi er som regel en komplikation for langvarig brug af typiske neuroleptika, og varigheden af terapi er den vigtigste risikofaktor for dens udvikling. Der er imidlertid blevet beskrevet tilfælde, hvor manifestationer af PD er forekommet hos patienter, der ikke er blevet behandlet til skizofreni. PD udvikler ofte hos ældre kvinder og patienter med affektive lidelser. Det antydes, at PD er forårsaget af en stigning i antallet af dopaminreceptorer i striatumen, selv om GABA-ergic og andre neurotransmittersystemer også kan involveres i dets patogenese. Graden af udtryk PD er variabel, men i de fleste tilfælde er det nemt. I svære tilfælde er PD i stand til at deaktivere patienten og er ofte irreversibel.

Selv om en række metoder og metoder foreslås til behandling af PD, er der ingen universel effektiv terapi til PD. Det foreslås, at E-vitamin kan have en moderat effekt i denne tilstand. Det mest effektive mål med PD er et fald i dosen af neuroleptik, men det er ikke altid muligt. Derfor kan en moderat eller svær PD være en indikation for at skifte til brug af clozapin eller et andet atypisk antipsykotisk middel.

Malignt neuroleptisk syndrom

Malignt neuroleptisk syndrom (CNS) er en sjælden livstruende komplikation af neuroleptisk terapi. Det manifesteres af muskelstivhed, hypertermi, vegetative lidelser, ændringer i mental tilstand. Med ZNS detekteres leukocytose og øget aktivitet af kreatinphosphokinase (CKF) i serum. Denne tilstand kan føre til rabdomyolyse og akut nyresvigt. Risikofaktorer for NSA omfatter infektioner, dehydrering, fysisk udmattelse, barn eller ældre alder, hurtig ændring i dosen af neuroleptisk. Frekvensen af ZNS er 0,5-1,0%.

Patogenesen af dette syndrom er ikke klart, men det foreslås, at det udvikles som et resultat af overdreven blokering af dopaminreceptorer og et fald i aktiviteten af det dopaminerge system. ZNS skal differentieres med slagtilfælde, febril katatoni og malign hypertermi.

Malignt neuroleptisk syndrom er en akut nødsituation, der kræver akut indlæggelse og infusionsterapi. Enhver antipsykotisk medicin, der ordineres til patienten, skal annulleres. I nogle tilfælde har dopaminreceptoragonister (fx bromocriptin), amantadin eller muskelafslappende midler (f.eks. Dantrolen) en positiv effekt, men deres effektivitet er ikke systematisk undersøgt. Ved behandling af NSA er de vigtigste en passende hydrering og symptomatisk behandling. Efter opløsning af episoden bør NSA ikke genoptage neuroleptika i mindst to uger. I fremtiden er det muligt at ordinere en lavpotentiel neuroleptisk eller en ny generation af lægemidler, der er mindre tilbøjelige til at forårsage ekstrapyramidale bivirkninger. Dosis af det nyligt foreskrevne lægemiddel bør øges gradvist, regelmæssigt overvåge status for vitale funktioner, niveauet af leukocytter og blod CK.

Toksicitet af typiske antipsykotika

Typiske neuroleptika forårsager relativt sjældent dødelige komplikationer. Manifestationer af overdosering af lægemidler afhænger hovedsageligt af deres anti-adrenerge og anticholinerge virkning. Da neuroleptika har en stærk antiemetisk virkning, er det tilrådeligt at vaske maven, og ikke udnævnelsen af emetik, for at fjerne stoffet fra kroppen. Arteriel hypotension er som regel en konsekvens af blokaden af alpha1-adrenerge receptorer, det bør korrigeres ved indgivelse af dopamin og norepinephrin. Hvis hjertefrekvensen forstyrres, er formålet med lidokain angivet. En overdosis af et antipsykotisk middel med langvarig virkning kræver kardiomonitorering i flere dage.

Behandling af skizofreni med clozapin

Clozapin - dibenzodiazepin, først syntetiseret i 1959. På det farmaceutiske marked i Europa viste det sig i 60'erne og blev næsten umiddelbart anerkendt som mere effektivt end de typiske antipsykotika. Men i 1975 døde i otte patienter på grund af infektiøse komplikationer som følge af clozapin-induceret agranulocytose.

Som følge heraf var brugen af clozapin begrænset, og den blev kun ordineret til individuelle patienter, hvor andre lægemidler var ineffektive. Den vellykkede anvendelse af clozapin i denne patient en udløser for multicenterforsøg USA, hvis formål blev fordrejet for at se om clozapin er virkelig mere effektiv end typiske antipsykotika hos patienter resistente over for behandling. Efter opnåelse positive resultater i 1990 blev clozapin optaget til FDA (Udvalget for Kontrol over Food and Drug Administration) til anvendelse i USA Lægemidlet blev tilladt at anvende i positive symptomer på resistens over for typiske neuroleptika eller med deres intolerance. Clozapin - det eneste lægemiddel, hvis fordel i forhold til typiske antipsykotika, der er resistent overfor skizofreni, er fast etableret. Derudover letter det fremvisning af fjendtlighed og aggressivitet, tardiv dyskinesi, og reducerer også risikoen for selvmord.

Virkningsmekanismen for clozapin

Clozapin modulerer aktiviteten af en række neurotransmittersystemer. Det er en antagonist af både D1- og D2-dopaminreceptorer. Men i modsætning til typiske neuroleptika har clozapin den største affinitet for EM-receptorerne, og dens affinitet for D1-receptorer er højere end for D2-receptorer. Derudover er clozapin en potent blokker af serotoninreceptorer, dens affinitet for 5-HT2a-receptorer er højere end for nogen form for dopaminreceptorer. Clozapin blokerer også serotonin 5-NT2Sa, 5-NT6- og 5-HT7-receptorer, alfa 1 og alfa2-adrenerge receptorer, cholinerge receptorer (både nikotin-og muscarine) og histamin (H1) receptor.

Fra de typiske neuroleptika skelnes clozapin af en række andre egenskaber. I laboratoriedyr, forårsager clozapin ikke katalepsi ikke blokerer forårsaget af apomorphin eller amfetamin stereotype, ikke øger niveauerne af prolactin i serum og følsomheden af dopaminreceptorer. Endvidere clozapin blokeret kun depolyapizatsiyu A10 dopaminneuroner, hvilket stemmer overens med dataene opnået i evalueringen af clozapin-induceret forstærkning af proteinekspressionsplasmider c-fos. Clozapin forøger ekspression af c-fos (ny celleaktivering markør) i nucleus accumbens, ventrale striatum, anterior cingulate og præfrontal områder af den mediale cortex. I modsætning til clozapin, haloperidol aktiverer udtryk for c-fos i konstruktioner innerverede dopaminerge neuroner, der tilhører gruppen A9, for eksempel i dorsale striatum. Men indtil nu er det uklart, hvad der præcist er de farmakologiske egenskaber ved clozapin på grund af en sådan høj antipsykotisk aktivitet.

Bivirkninger af clozapin

På trods af den høje effektivitet anvendes clozapin på en begrænset måde på grund af faren for nogle bivirkninger, selvom dette stof i mange henseender er mere sikkert end andre antipsykotika. I sammenligning med typiske neuroleptika forårsager clozapin meget sjældent tidlige eller sene ekstrapyramidale komplikationer. Når clozapin anvendes, er der sjældent Parkinsonisme eller akathisi, og tilfælde af akut dystonisk reaktion er slet ikke beskrevet. Derudover foreslås det, at clozapin ikke forårsager tardiv dyskinesi; selv om flere lignende tilfælde er blevet beskrevet, har deres tilknytning til clozapin været uklart. Desuden var der en sammenhæng mellem et bredt spredning af lægemidlet og et fald i forekomsten af tardiv dyskinesi. Det viste sig også, at clozapin kan bruges til behandling af sen dystoni og alvorlig akatisi. På grund af den lave risiko for malignt neuroleptisk syndrom bør clozapin betragtes som et lægemiddel af valg hos patienter, som tidligere har oplevet denne komplikation.

Ikke desto mindre er der med clozapin en række alvorlige bivirkninger, hvoraf den farligste er agranulocytose, der forekommer hos 0,25-1,0% af patienterne. Oftest udvikles det inden for de første 4-18 ugers behandling, selv om tilfælde af forekomsten mere end et år efter behandlingsstart er beskrevet. Agranulocytose kan udvikle sig hurtigt eller gradvist. Denne komplikation er mere almindelig hos ældre kvinder og personer, der tager andre lægemidler, der kan nedsætte hæmopoiesis. Mekanismen for udvikling af agranulocytose er ukendt, men det foreslås at udvikle sig på grund af direkte toksiske virkninger, immunrespons eller kombineret toksisk immunforsvar. Der er ubekræftede data om den mulige association af haplotype HLA og den øgede risiko for agranulocytose. Derudover foreslås det, at closapinmetabolitten, norclosapin, har en toksisk virkning på knoglemarvsceller. Ifølge de anbefalinger, der er udarbejdet af FDA, kræves der en ugentlig kontrol af blodlegocytotællinger på tidspunktet for indtagelse af lægemidlet. Den største risiko for agranulocytose findes i de første 6 måneder af behandling, derfor kan disse henstillinger revideres for længere behandling. Patienter bør ikke samtidigt ordinere lægemidler, der undertrykker knoglemarvfunktionen, for eksempel carbamazepin. I efteråret af leukocytter i blodet på mindre end 2000 / mm ³ (granulocyt og under 1000 / mm ³ ), bør clozapin straks ophøre, og patienten skal blive optaget i isolatoren (for at forhindre infektion). På hospitalets tidspunkt bør leukocytformlen undersøges mindst hver anden dag. For at styrke regenerering af granulocytter kan du bruge filgastrim - den koloniostimulerende faktor af granulocytter. Patienter, der udviklede agranulocytose, bør ikke senere få clozapin. Der er ingen data, der vil indikere en øget risiko for agranulocytose under påvirkning af andre lægemidler hos patienter med denne komplikation af clozapinbehandling.

Blandt de andre vigtige bivirkninger, der kan opstå med clozapin, er døsighed, hypersalivation og vægtøgning, som normalt øges på det tidspunkt, hvor clozapin administreres under påvirkning af tidligere antipsykotisk behandling. Bivirkninger som takykardi, ortostatisk hypotension og epileptiske anfald bør også nævnes. Risikoen for udvikling af generaliserede konvulsive anfald med clozapin er relativt høj (op til 10%); derudover kan det provokere myokloniske og atoniske paroxysmer. Myoklonisk rykker går ofte forud for udviklingen af en generaliseret krampeform. Sandsynligheden for ændringer i elektroencefalografi (EEG) og forekomsten af anfald afhænger af dosis. Deres risiko øges væsentligt, hvis dosis clozapin overstiger 600 mg / dag. Udviklingen af anfald er ikke en kontraindikation for den videre anvendelse af clozapin, men kræver en dosisreduktion af lægemidlet til halvdelen af den sidste dosis, der ikke forårsager anfald. Desuden bør anvendelse af antiepileptika, såsom valproinsyre, overvejes. Carbamazepin bør ikke ordineres på grund af risikoen for agranulocytose.

Clozapins toksicitet

I overdosis clozapin mulig depression af bevidsthed, indtil udviklingen af koma, og de symptomer forbundet med antikolinerg virkning (takykardi, delirium), krampeanfald, respirationsdepression, ekstrapyramidale lidelser. Når der tages en dosis på mere end 2500 mg, kan der opstå et fatalt udfald.

Den høje effekt af clozapin med lav risiko for ekstrapyramidale lidelser var impulsen for at udvikle en ny generation af antipsykotika. Disse lægemidler blev givet en eller flere farmakologiske egenskaber - karakteristika for clozapin for at opnå et lige effektivt middel, hvor risikoen for ekstrapyramidale lidelser og agranulocytose ville blive minimeret. Selv om nye antipsykotika har overskredet clozapin i sikkerhed, har det indtil nu ikke været muligt at oprette et lægemiddel, der ikke ville være mindre end clozapin i effektivitet (Conley, 1997). Clozapin og ny generation af lægemidler kaldes atypiske, idet der tages hensyn til egenskaberne ved deres farmakologiske virkning og sjældenheden af ekstrapyramidale komplikationer.

Manifestationer af en overdosis af clozapin

• Alvorlige ekstrapyramidale lidelser (inklusive distonnya og alvorlig muskelstivhed), døsighed
• Mydriasis, reduktion af dybe senreflekser
• Takykardi (lavpotentielle neuroleptika); arteriel hypotension (blokade af alfa-adrenerge receptorer i fravær af virkning på beta-adrenerge receptorer)
• EEP diffuse langsomt lav amplitude bølger; epileptiske anfald (lavpotentielle neuroleptika)
• Forlængelse af intervallet QT; atypisk ventrikulær ("pirouette") takykardi med en sekundær ledningsblok eller ventrikulær fibrillation

Behandling af skizofreni med risperidopom

Risperidon anvendes til 1994 g risperidon -. Benzisoxazolderivat med høj affinitet for 5-HT2A og D2-dopaminreceptorer, og det er mere blokke serotonin end dopaminreceptorer. Derudover blokerer risperidon effektivt alpha1-adrenoreceptorer og histamin H1-receptorer, men er mindre aktive med hensyn til alpha2-adrenerge receptorer. Lægemidlet har ingen signifikant virkning på dopamin D1-receptorer og cholinerge receptorer. Som typiske antipsykotika risperidon blokke depolarisering dopaminneuroner vedrørende både A9 og A10 til grupperne, og den høje dosis, der forårsager katalepsi hos forsøgsdyr og muskel dystoni.

Disse farmakologiske egenskaber ved risperidon afspejles i bivirkningsspektret. Risikoen for at udvikle parkinsonisme afhænger af dosis - normalt bliver parkinsoniske symptomer udtalt med en dosis på mindst 10 mg / dag. Rapporterede tilfælde af PD og ZNS, der forekom under behandling med risperidon, men den relative risiko for PD, når dette lægemiddel tages (sammenlignet med typiske neuroleptika) er ikke klart fastslået. Andre bivirkninger omfatter kvalme, opkastning, agitation, angst, søvnløshed, døsighed, forhøjet prolactinniveauer i serum, vægtforøgelse. Men generelt risperidon tolereres relativt godt.

I tilfælde af overdosering, somnolens, epileptiske anfald, forlængelse af QT-intervallet og ekspansion af QRS-komplekset, er arteriel hypotension, ekstrapyramidale lidelser mulige. Dødsfald forårsaget af overdosis risperidon er beskrevet.

Behandling med olanzapin

Olanzapin er blevet brugt til behandling af skizofreni siden 1996. Ved spektrum af farmakologiske virkning er det meget tæt på clozapin - olanzapin effektiv til blokering dopamin (som D1, og D2), og serotonin (5-HT2A, 5-HT2c, 5-HT6) -receptorer, alfa 1-adrenerge receptorer, histamin (H1) og muscariniske (M1) receptorer. Men i modsætning til clozapin har den relativt lille effekt på serotoninreceptorer såvel som på alpha2-adrenoreceptorer og andre cholinerge receptorer. Som clozapin, risperidon og andre atypiske neuroleptika, olanzapin har en højere affinitet for 5-HT2A-receptorer end for dopamin D2-receptorer. Ligesom clozapin blokerer den depolariseringen af dopaminerge neuroner i A10-gruppen, men ikke af A9-gruppen. Katalepsi og dystoni hos forsøgsdyr forårsager kun høje doser af lægemidlet.

På grund af dets farmakologiske egenskaber er olanzapin, selv når det anvendes i høje doser, meget mindre tilbøjelige til at forårsage ekstrapyramidale bivirkninger end typiske neuroleptika. Derudover har olanzapin næsten ingen virkning på niveauet af prolactin i blodet og tilsyneladende forårsager ikke nogen bivirkninger fra det kardiovaskulære system, herunder takykardi. Olanzapin kan dog forårsage døsighed, svimmelhed, tør mund, forstoppelse, moderat vægtforøgelse.

I tilfælde af overdosis er en beroligende virkning, giftig kolinerge virkning (herunder takykardi og delirium), epileptiske anfald, arteriel hypotension, ekstrapyramidale lidelser mulige. Til dato er der utilstrækkelige data til vurdering af risikoen for død i overdosering.

Behandling med coutnapin 

Quetiapin svagt blokerer for dopamin D1 og D2-receptorer, og serotonin 5-HT2A og 5-NT1s receptorer, men dens affinitet for 5-HT2A receptoren højere end for dopamin D2-receptorer. Desuden er den i stand til at blokere alfa 1 adrenerge receptorer og alfa2-, men ikke udviser anticholinerge egenskaber. Quetiapin ikke fører til aktivering af c-fos i den dorsale striatum og i terapeutiske doser ikke forårsager katalepsi og dystoni i forsøgsdyr. På baggrund af at tage quetiapin er der ingen signifikante ekstrapyramidale lidelser, herunder akathisi. Det kan imidlertid forårsage døsighed, hovedpine, forbigående stigning i niveauet af hepatiske transaminaser, stigning i kropsvægt. Quetiapin forårsager ikke en forøgelse af niveauet af prolactin i plasma.

Behandling med ziprasidon

Ziprasidon har en unik profil for farmakologisk virkning. At være en potent antagonist af 5-HT2a og dopamin D2-receptorer er ziprasidon også en aktiv hæmmer for genoptagelse af serotonin og norepinephrin. Selvom ziprasidon blokerer depolariseringen ikke kun for A9-, men for A10-dopaminerge neuroner, er det i forsøgsdyr kun muligt at producere katalepsi i store doser. På baggrund af ziprasidon var der ingen ekstrapyramidale bivirkninger.

I øjeblikket er der i begyndelsen af udviklingen stadig en række nye antipsykotika. Den næste generation af lægemidler vil sandsynligvis have en anden virkningsmekanisme (f.eks er partielle agonister ved glycinstedet NMDA-receptorkomplekset) og ville være i stand til at påvirke forskellige manifestationer af skizofreni, herunder negative symptomer.

Behandling af den første psykotiske episode

Ved den første psykotiske episode og også i tilfælde, hvor behandling ikke blev brugt mere end 1 års behandling, er det hensigtsmæssigt at begynde med en neuroleptik af en ny generation. Til dato er de valgte lægemidler risperidon, olanzapin, quetiapin og sertindol. Risperidon anbefales at udpege en dosis på 1-4 mg en gang om dagen (før sengetid), den maksimale dosis er 6 mg / dag. Behandling med olanzapin bør påbegyndes med en dosis på 10 mg en gang om dagen (før sengetid), og om nødvendigt øges den til 20-25 mg / dag i en uge. Sertindol er oprindeligt ordineret i en dosis på 12 mg en gang dagligt, og det øges til 20-24 mg (hele dosen tages kun én gang før sengetid). Behandling med quetiapin begynder med en dosis på 75 mg, derefter øges den til 150-300 mg 2 gange om dagen (daglig dosis er 300-600 mg / dag).

Den indledende fase af behandlingen varer tre uger. Med et godt respons på behandling og i mangel af komplikationer fortsætter doseringen med en effektiv dosis i 6-12 måneder. På dette tidspunkt skal behovet for yderligere antipsykotisk behandling vurderes. I denne tid i nyligt fremkomne tilfælde er det muligt at afklare diagnosen. I det kroniske forløb af skizofreni er det sandsynligt, at langsigtet vedligeholdelsesbehandling vil være påkrævet.

Hvis der tidligere var ordineret en typisk neuroleptik til patienten, som var effektiv og tolereret godt, bør lægemidlet genoptages. Typiske antipsykotika haloperidol mest almindeligt anvendte (5-15 mg / dag) og fluphenazin (4-15 mg / dag), som ved de angivne doser, sædvanligvis ikke forårsager alvorlige bivirkninger. Patienter, der tidligere blev hjulpet af stoffer med svagere antipsykotisk virkning (for eksempel perphenazin eller chlorpromazin), kan du omfordele disse samme midler. På grund af den store risiko for ekstrapyramidale bivirkninger er typiske neuroleptika i øjeblikket ikke anset som førstevalgsmedicin hos patienter med nyligt diagnosticeret skizofreni.

Behandling af agitation og søvnløshed

Ofte umiddelbart efter indlæggelse er patienter noteret for spænding og fjendtlighed. Normalt kan excitering afspilles ved at placere patienten i et roligt, kontrolleret miljø. Ud over at berolige patienten kan lorazepam (0,5-2 mg) med anxiolytisk og hypnotisk virkning ordineres. Lorazepam bruges normalt i en kort tid, der er nødvendig for normalisering af patientens adfærd. De fleste patienter reagerer positivt på en rolig og målt situation, og behovet for lorazepam opretholdes kun i 1-2 dage. Hvis en korttidsvirkende benzodiazepiner kontraindiceret, er neuroleptika anvendes i relativt høje doser til at undertrykke excitation - fx haloperidol (5,1 mg oralt eller 1-2 mg intramuskulært) eller droperidol (2,1 mg i.m.). Disse lægemidler bør betegnes som reserve-lægemidler på grund af muligheden for at udvikle ekstrapyramidale lidelser, herunder dystoni. Droperidol bør kun indgives, hvis der er betingelser for en berigtigelse af mulige kardiovaskulære dysfunktioner, da dette stof, selv om det sjældent kan forårsage en livstruende sammenbrud. Ligesom lorazepam er disse lægemidler ordineret i en begrænset periode (de første 1-2 dage efter indlæggelsen).

Den anden komplikation af en akut psykotisk episode, som ofte kræver korrektion, er søvnforstyrrelse. Det valgte stof er i dette tilfælde benzodiazepiner (for eksempel lorazepam). Hvis de er kontraindicerede, kan diphenylhydramin eller chloralhydrat anvendes som hypnotisk. Anvendelsen af sovepiller bør også være begrænset i tid, som normalt inden for 1-2 uger efter starten af en akut psykotisk episode.

Behandling af ekstrapyramidale lidelser

Ekstrapyramidale lidelser er en af de alvorligste komplikationer af neuroleptisk terapi. De kan være repræsenteret af symptomerne på parkinsonisme, akathisia og dystoni, der fremkommer hurtigt eller gradvist. Ved brug af neuroleptika i en ny generation er sandsynligheden for at udvikle lægemiddelparkinsonisme minimeret. Men kun clozapin, som er et effektivt antipsykotisk middel, forårsager næsten aldrig parkinsonisme. På grund af faren for agranulocytose anbefales det dog ikke at bruge det som et lægemiddel af første valg. Andre atypiske antipsykotika (risperidon, olanzapin, quetiapin og sertindol), selv mindre tilbøjelige til at forårsage ekstrapyramidale lidelser end de typiske neuroleptika, men kan forårsage Parkinsons sygdom, især i høje doser. Når du bruger disse lægemidler, er det derfor vigtigt at du ikke overskrider den anbefalede dosis og regelmæssigt overvåger patientens tilstand.

En af de vigtigste fordele ved atypiske neuroleptika er, at symptomerne på lægemiddelparkinsonisme kan elimineres ved at nedsætte dosen af lægemidlet uden at ofre den antipsykotiske virkning. Hvis de voksende symptomer på Parkinsonisme signifikant begrænser patientens vitale aktivitet, skal deres korrektion udnævnes til højhastighedstids antiparkinsoniske stoffer, for eksempel diphenhydramin eller benzotropin. Deres brug reducerer også sandsynligheden for en akut dystonisk reaktion. Ikke desto mindre er den vigtigste metode til at korrigere symptomerne på parkinsonisme hos en patient, der tager et atypisk neuroleptisk middel, at reducere dosen af lægemidlet, og et antiparkinsonisk middel er kun foreskrevet i en begrænset periode.

Parkinsonisme, som udviklede sig mod baggrunden for at tage typiske neuroleptika, er normalt mere udtalt og vedholdende. I dette tilfælde er den vigtigste metode til korrektion også et fald i dosen af neuroleptik, hvilket i de fleste tilfælde bringer den nødvendige virkning. Et antiparkinsonisk lægemiddel kan være nyttigt, men bør om muligt kun anvendes i akutte situationer. Hvis parkinsonisme eller anden ekstrapyramidal bivirkning udviklet på baggrund lange reception typiske neuroleptika og ikke falde med et fald i dosis, er det nødvendigt at gå til receptionen atypiske neuroleptika. Hvis vedvarende parkinsonisme har udviklet sig i behandlingen af atypiske neuroleptika, skal du skifte til at tage et andet lægemiddel fra samme gruppe. Hvis disse foranstaltninger viste sig at være ineffektive, kan du udpege clozapin.

Behandling af akathisi

Akathisia kan kombineres med andre ekstrapyramidale syndromer. Akathisia er forårsaget af både atypiske og typiske neuroleptika. Korrektion af denne komplikation udføres ved at sænke dosen af neuroleptik og yderligere udnævnelse af beta-blokkere. I nogle tilfælde er det nødvendigt at ændre stoffet til en neuroleptik i en anden klasse. Clozapin kan reducere akatisi, resistent over for andre behandlingsmetoder.

Støttende behandling af skizofreni

Efter regression af symptomer og stabilisering af patientens tilstand udføres langvarig vedligeholdelsesbehandling for at forhindre intensivering af symptomer eller udvikling af en ny exacerbation. Behandling på dette stadium udføres normalt på ambulant basis, så det er vigtigt at minimere bivirkninger og opnå nøjagtig opfølgning af patientbehandlingsanbefalinger. I denne behandlingsfase opnår sådanne aspekter som livskvaliteten og den økonomiske effektivitet af behandlingen en særlig betydning. Det er kun muligt at nå disse mål, hvis effektiv psykosocial rehabilitering kombineret med farmakoterapi.

Langsigtet antipsykotisk terapi er længe blevet anerkendt som den mest optimale tilgang til behandlingen af de fleste patienter med skizofreni. Kontrollerede undersøgelser viser, at ved anvendelse af neuroleptika udvikler eksacerbationer tre gange mindre hyppigt end hos placebo. I mange år blev der anvendt høj doser af antipsykotika (svarende til 600-1200 mg chlorpromazin) til vedligeholdelsest behandling. På baggrund af denne tilgang faldt tilbagesendelsesfrekvensen og genindlæggelsen i 60-80'erne i det sidste århundrede, men forblev meget signifikant. Effektiviteten af behandlingen blev forsøgt at forbedre ved at ordinere meget høje doser. Men kontrollerede undersøgelser har vist manglen på fordele ved denne taktik. Desuden øgede udnævnelsen af høje doser hyppigheden af tardiv dyskinesi, og patienternes vilje til at samarbejde (overensstemmelse) blev reduceret.

For at forbedre overholdelsen blev der produceret langtidsvirkende depotpræparater fluphenazin og haloperidol, hvori det aktive stof var forbundet med lipiddecanoatet. Narkotika administreres intramuskulært. En injektion giver et stabilt niveau af lægemidlet i blodet i 4 uger. I kliniske forsøg tilvejebragte depotpræparater et højere niveau af tilbagefald forebyggelse end orale midler (Davis et al., 1993). I denne henseende mener mange eksperter, at depotpræparater ikke er meget udbredt i USA.

Det blev konstateret, at hvis dosen af neuroleptik overstiger værdien svarende til 375 mg chlorpromazin, øges effektiviteten af vedligeholdelsestræningen ikke. Hos omkring halvdelen af patienterne svarer den minimale effektive dosis til ca. 50-150 mg chlorpromazin. Ifølge gældende anbefalinger skal standard vedligeholdelsesdosis svare til 300-600 mg chlorpromazin.

I det sidste årti er forskellige metoder blevet forsøgt at ændre forholdet mellem risiko og fordel ved vedligeholdelsesbehandling på en mere gunstig måde. Det viste sig, at med en signifikant reduktion i vedligeholdelsesdosen kan du reducere risikoen for bivirkninger, forbedre overholdelse og samtidig opretholde en terapeutisk effekt på de fleste parametre. Resultaterne af disse undersøgelser skabte udbredt interesse og førte til ændringer i behandlingens behandling. Ved langvarig administration af et antipsykotisk middel med en dosis på 10% af standarden øgedes hyppigheden af eksacerbationer, men patientens sociale tilpasning var højere, og risikoen for bivirkninger var lavere. Når dosen var 20% af standarden, var hyppigheden af eksacerbationer også højere, men de var mindre udtalte. Og disse exacerbationer kunne behandles uden patient og desuden udpege lægemidlet indeni. Samtidig faldt også andre manifestationer af sygdommen, herunder negative symptomer.

Lignende resultater blev opnået i det tilfælde, hvor patienten ikke har været understøttende behandling og først begyndte intensiv antipsykotisk behandling ved det første tegn på tilbagefald. Men denne ordning vist sig at være mere belastende for både patienter og psykiatere, og resultaterne - i almindelighed ikke så overbevisende som i vedligeholdelsesbehandling med lave doser. I en undersøgelse, hvor direkte sammenlignede virkningen af vedligeholdelsesbehandling af standard og lave doser og behandling udføres kun ved begyndelsen af symptomer, blev det vist, at ved en konstant lav dosis totaldosis (per forsøgsperioden) er mindre, og psykotiske symptomer recidivraten nedenfor , end ved behandling af kun eksacerbationer. Imidlertid har begge disse kredsløb reducerede virkninger af antipsykotika på patienten og sværhedsgraden af negative symptomer sammenlignet med understøttende behandling med standard doser. Men ved udgangen af undersøgelsen toårige, hyppigheden af eksacerbationer i grupper med alternative metoder var højere end hos patienter, som var på vedligeholdelsesbehandling med standarddoser, men der var ingen signifikant forskel i sværhedsgraden af psykotiske symptomer.

Ovennævnte data tillader os at formulere følgende anbefalinger.

1. For størstedelen af patienterne er optimal langvarig vedligeholdelsesbehandling med brug af konstante doser af neuroleptik optimalt.
2. Doser af typiske neuroleptika bør være signifikant lavere end tidligere taget (600-1000 mg chlorpromazin). I øjeblikket accepteres doser på 200-400 mg, og i mange patienter er doser på 150-300 mg (i chlorpromazinækvivalent) effektive.
3. Depotpræparater forbedrer patienternes overensstemmelse, som accepterer denne type behandling. Den største erfaring med vedligeholdelsesbehandling med lave doser blev opnået ved anvendelse af depotpræparater. Hvis det er muligt, regelmæssig overvågning af patienter fluphenazindecanoat 12,5 mg indgives en gang hver 2-3 uger, og 25-50 mg haloperidoldecanoat - en gang hver 4. Uge, resperidon (consta) 25-75 mg - en gang i 2 uger . Disse doser giver den nødvendige virkning hos de fleste patienter. Ved en periodisk eksacerbation af psykose er en yderligere recept på et antipsykotisk middel i flere uger muligt.
4. Hos patienter, der nægter langvarig administration af antipsykotika, samt ved langvarig remission efter en enkelt psykotisk episode, udføres terapi kun med eksacerbation.
5. Vedvarende bivirkninger er en indikation af dosisreduktion.
6. Fremkomsten af de første symptomer på tardiv dyskinesi - annullering indikation til vedligeholdelsesbehandling (genoptagelse modtager neuroleptisk kun under eksacerbation psykose), en signifikant reduktion i dosis af neuroleptiske clozapin eller dets erstatning.

Disse anbefalinger kan revideres, efter at resultaterne af studier af understøttende terapi med neuroleptika hos en ny generation fremgår. Allerede er der tegn på en højere effekt af clozapin til forebyggelse af eksacerbationer hos kroniske patienter, der er resistente mod typiske neuroleptika. Den relative risiko for ekstrapyramidale bivirkninger gør det muligt at forvente, at patienterne bedre følger lægens anbefalinger, og dette vil forbedre effektiviteten af behandlingen. Men hvad angår neuroleptika i den nye generation, er det uklart, om deres dosisreduktion tillader dem at optimere risiko-effektivitetsforholdet. På den anden side er det vigtigt at sammenligne resultaterne af vedligeholdelsesbehandling med atypiske antipsykotika og lave doser af typiske neuroleptika. Behandling med risperidon i en dosis på 4 mg / dag har uden tvivl fordele i forhold til udnævnelsen af haloperidol i en dosis på 15-20 mg / dag. Men det er fortsat uklart, om disse fordele vil fortsætte, hvis der foretages en sammenligning med haloperidol i en dosis på 4-6 mg / dag eller fluphenazin decanoat i en dosis på 12,5 mg en gang hver tredje uge. Valget af stoffet vises naturligvis og forholdet mellem omkostninger og effektivitet.

Modstandsdygtighed over for behandling af skizofreni

Delvis eller utilstrækkelig behandlingseffekt er et af de sværeste problemer med farmakoterapi af skizofreni. For at overvinde modstandsdygtigheden over for behandling blev dosen varieret, eller yderligere midler såsom lithiumsalte, antikonvulsiva eller benzodiazepiner blev foreskrevet. Med fremkomsten af clozapin begyndte en ny generation af antipsykotika at blive anvendt mere bredt i behandlingen af sådanne patienter. Dette skyldes, at atypiske antipsykotika er mere effektive eller mindre tilbøjelige til at forårsage bivirkninger end traditionelle lægemidler.

Ved modstand mod terapi forstås bevarelse af psykotiske symptomer (forvrænget opfattelse af virkelighed og disorganisering af adfærd) og dermed forbundne lidelser på trods af tilstrækkelig farmakoterapi.

Typiske antipsykotika

Typiske neuroleptika i lang tid forblev de valgte lægemidler til behandling af skizofreni. Ved deres effektivitet anses de for at være ækvivalente. Kun en af mere end 100 sammenlignende undersøgelser fandt forskelle i effekt. I kontrollerede forsøg lykkedes mindre end 5% af patienterne resistente over for en af de typiske antipsykotika ved at erstatte den med et andet traditionelt lægemiddel. Valget af lægemidlet blev primært styret af ønsket om at reducere risikoen for bivirkninger og for at kunne variere dosen. High-Grade værktøjer såsom kakgaloperidoli fluphenazin, mere tilbøjelige til at forårsage ekstrapyramidale bivirkninger, men er mindre tilbøjelige til at forårsage sløvhed og ortostatisk hypotension end de lave-potentiale såsom chlorpromazin og thioridazin. Haloperidol og fluphenazin er de eneste neuroleptika, der findes i form af depotpræparater til parenteral administration. De giver mulighed for at forbedre overholdelse og undertiden - for at få en mere udtalt effekt.

Valget af et antipsykotisk stof til en bestemt patient afhænger af effektiviteten og tolerabiliteten af de lægemidler, der blev foreskrevet for ham tidligere. I mangel af klinisk forbedring efter tre ugers behandling er det nødvendigt at kontrollere, om patienten skal følge det foreskrevne behandlingsregime ved at måle niveauet af lægemidlet i blodet. Hvis patienten samvittighedsfuldt tager lægemidlet, bør man i mangel af en mærkbar forbedring efter 4-8 uger tænke på at ændre stoffet.

atypisk neroleptiki

Med ineffektivitet af typiske neuroleptika er de valgte lægemidler atypiske antipsykotika. Af denne gruppe anvendes fire lægemidler mest: clozapin, risperidon, olanzapin og quetiapin.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Clozapin

Det anbefales at blive brugt, når det ved hjælp af typiske neuroleptika ikke er muligt at opnå den ønskede effekt, enten på grund af lægemidlets lave effektivitet eller på grund af alvorlige bivirkninger. Clozapin forbliver det eneste lægemiddel, hvis evne til at overvinde modstand mod behandling af skizofreni, der er opstillet i henhold til strenge kriterier, anses for at være bevist.

På trods af den betydelige kliniske effektivitet af clozapin bruger ikke alle patienterne det til at forbedre den sociale tilpasning og reducere omkostningerne ved at opretholde patienter, især i det første behandlingsår. En del af dette kan forklares ved, at clozapin normalt ordineres til patienter, der er vanskelige at behandle og tilbringe lang tid på psykiatriske hospitaler. Desuden bruges den af en begrænset kreds af psykiatere, der er vant til at arbejde med det. Andre undersøgelser viser, at langvarig behandling med clozapin er omkostningseffektiv med hensyn til omkostningseffektivitet.

Den optimale strategi for anvendelse af clozapin er en gradvis stigning i dosis. Effekten kan forventes, når man tager stoffet i en dosis på 200-600 mg / dag. Kun med god tolerance for lægemiddeldosis kan øges over 600 mg / dag. Det anbefales ikke at øge dosis clozapin med udseendet af myokloniske trækninger, der kan fungere som forstadier af epileptiske anfald. Hos patienter, der reagerer på clozapin, forekommer forbedringen normalt inden for 8 uger efter at have nået den optimale dosis.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Risperidon

Risperidon undertrykker effektivt de positive symptomer på skizofreni. Derudover er risikoen for udvikling af ekstrapyramidale lidelser ikke højere end ved placebo, når lægemidlet ordineres i en dosis på op til 6 mg / dag. I en dosis på 10 mg / dag eller mere forårsager stoffet ekstrapyramidale lidelser, og denne bivirkning er dosisafhængig. Således kan lave og høje doser risperidon have en anden klinisk virkning. Der er ingen tegn på, at høje doser risperidon (8 mg / dag eller derover) er mere effektive, så for de fleste patienter betragtes en dosis på 2 til 6 mg / dag optimalt.

Selv om der er tegn på, at risperidon er mere effektivt end haloperidol, forbliver spørgsmålet, om det har fordele i forhold til typiske neuroleptika i resistens af skizofreni til behandling opstillet efter klare kriterier. Selv om der er rapporteret om tilfælde, hvor risperidon forbedrer tilstanden hos patienter, som tidligere ikke reagerede godt på behandlingen, var disse undersøgelser åbne eller retrospektive og blev ikke kontrolleret.

I en af sådanne undersøgelser blev det vist, at risperidon til behandling af kroniske patienter ikke er ringere end effekten af clozapin. I dette arbejde blev patienterne imidlertid ikke opdelt på grundlag af resistens over for terapi. Desuden var undersøgelsen ikke tilstrækkelig stor til at sammenligne effektiviteten af de to lægemidler korrekt.

Det er fastslået, at risperidon er ineffektivt hos patienter, der er resistente over for clozapin. Men der er rapporter om hans evne til at forbedre livskvaliteten og reducere varigheden af indlæggelsen hos patienter, der er resistente over for terapi. Fordi risperidon er meget sikrere end clozapin og bedre tolereres end typiske antipsykotika, anbefales resistente patienter at ordinere risperidon, før de skiftes til clozapin.

Olanzapin

Tæt på clozapin til farmakologisk virkning og effektiv i skizofreni, der kan behandles med neuroleptika. Det forårsager sjældent ekstrapyramidale forstyrrelser end typiske neuroleptika, og akatisi, når det behandles med lægemidlet, forekommer med samme frekvens som hos placebo. I et åbent klinisk forsøg var olanzapin effektiv hos en del patienter, der var pålideligt resistente over for antipsykotisk behandling. I en dobbeltblind undersøgelse kunne dette resultat imidlertid ikke bekræftes; der var kun et fald i niveauet af angst og depression. I den mest effektive dosis (15-25 mg / dag) tolereres olanzapin signifikant bedre end chlorpromazin. Olanzapin kan gives til patienter, der er resistente over for typiske neuroleptika, men det er usandsynligt, at det vil forbedre patienternes resistente status mod risperidon betydeligt.

Kvetianin

Har en højere affinitet for serotonin (5-HT1A) end for dopaminreceptorer. Det er et antipsykotisk middel med en relativt lav aktivitet. Den største effekt er i en dosis på 300-450 mg / dag, som clozapin. Lægemidlet er sikrere end typiske neuroleptika, og sandsynligheden for at udvikle ekstrapyramidale lidelser (herunder akathisia), når den anvendes, er ikke højere end placebo.

I tilfælde af Vvedepin, patienter, der er resistente over for terapi, skal følgende punkter tages i betragtning.

1. Modstandsdygtighed over for terapi er bestemt af tilstedeværelsen af vedvarende psykotiske lidelser eller andre vanskelige at kontrollere psykopatologiske manifestationer.
2. Modstandsdygtighed over for terapi er et spektrum af tilstande, og patienter, der er absolut resistente (ildfaste) til behandling udgør den tyngste del af dette spektrum.
3. Clozapin er det mest effektive antipsykotiske lægemiddel hos patienter, der er resistente over for terapi.
4. Selv om neuroleptika i den nye generation er mere sikre end clozapin og typiske antipsykotika, er deres effektivitet hos patienter, der er resistente over for behandling, ikke endeligt bestemt.

Behandling af skizofreni ved hjælp af alternative metoder

Hvis den traditionelle behandling af skizofreni ikke har været vellykket, skal den behandles med alternative terapier. Disse omfatter hjælpemidler, reserpin og elektrokonvulsiv terapi (ECT). Da effektiviteten af disse metoder ikke kan betragtes som bevist, kan de kun anvendes i visse situationer.

Lithiumpræparater

Tilsætningen af lithiumpræparatet tillader nogle patienter med skizofreni at overvinde modstandsdygtigheden mod behandling. For at vurdere litiums effektivitet er et 4-ugers prøveforløb tilstrækkeligt. Selvom lithium er mere effektivt hos patienter med affektive lidelser, giver dets formål også et positivt resultat i andre kategorier af patienter. Ifølge nogle kilder reducerer lithium fjendtlighed hos resistente patienter og kan være særlig nyttig ved stimulering.

Selvom undersøgelser af litiums effekt (som et hjælpemiddel) hos patienter med resistent skizofreni har givet positive resultater, blev de udført i små grupper af patienter. Derfor kan effektiviteten af lithium ikke betragtes som bevist. Pas på at bruge en kombination af lithium med en typisk neuroleptisk eller clozapin på grund af risikoen for delirium og encefalopati.

Antikonvulsiva

Carbamazepin og valproinsyre er effektive i bipolar affektiv lidelse med psykotiske manifestationer. Men de bruges ofte som en hjælp i skizofreni. Flere kontrollerede undersøgelser har vist den utvivlsomme virkning af carbamazepin som en adjuvans hos patienter med skizofreni, men et lille antal patienter er blevet medtaget i disse undersøgelser. Positive ændringer var generelt moderate og mere berørte områder som adfærd og social tilpasningsevne. Carbamazepin kan ikke tjene som et alternativ til neuroleptika, da det ikke kan forhindre gentagelse af skizofreni.

Carbamazepin bør anvendes med forsigtighed, da det kan forårsage desorientering, ataksi og agranulocytose. Derudover er carbamazepin i stand til at reducere koncentrationen af haloperidol i blodet med ca. 50%. I betragtning af faren for toksisk hepatitis bør der tages forsigtighed ved indgivelse af valproinsyre.

[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49]

Benzodiazepin

Der er flere rapporter om brugen af benzodiazepiner som en adjuvans i den behandlingsresistente skizofreni. Ujævne resultater blev opnået: i nogle studier med dobbeltblind kontrol blev den positive virkning af benzodiazepiner vist, i andre var deres anvendelse ineffektiv. Da patienter med skizofreni ofte har irritation og angst, er det ikke overraskende, at de ofte foreskrives benzodnazepiner. Men forsigtighed bør udvises ved ordination af disse lægemidler, da deres anvendelse kan føre til permanent sløvhed, træthed, ataksi, stofafhængighed, adfærdsmæssig disinhibition. Derudover kan benzodnazepiner forstærke den toksiske virkning af clozapin. Anxiolytika i skizofreni anvendes primært til at stoppe excitering eller behandling af prodromale symptomer (tidlige tilbagefaldssymptomer) hos patienter, der nægter at tage antipsykotika.

[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Antidepressiva

I mange patienter med skizofreni under en akut episode er der manifestationer af depression, og i den kroniske fase bliver de ofte demoraliseret. Neuroleptika kan forværre symptomerne på depression. Tidligere blev antidepressiva sjældent brugt i skizofreni af frygt for, at de kunne provokere psykose. Sandsynligheden for dette er tilsyneladende ubetydelig. Generelt er effektiviteten af antidepressiva hos de fleste patienter med skizofreni meget moderat, de eliminerer ikke tilstanden af demoralisering. Ikke desto mindre bør patienter med vedvarende depression eller depressiv episode, der opstår adskilt fra psykotiske lidelser, ordineres antidepressiva i de laveste effektive doser. Der er tegn på clozapins evne til positivt at påvirke depression og reducere risikoen for selvmord.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67]

Andre behandlinger for skizofreni

Selv om adskillige undersøgelser foretaget i tidligere år har vist en positiv effekt af beta-blokkere og reserpin i den behandlingsresistente skizofreni, er der ikke foretaget kontrollerede forsøg med disse lægemidler under anvendelse af moderne diagnostiske kriterier. Således er der praktisk talt ingen tegn på effektiviteten af langvarig terapi med mindst et af disse lægemidler.

Kontrollerede forsøg med ECT i behandlingsresistent skizofreni er heller ikke blevet udført. Inden introduktionen af clozapin er der gennemført flere undersøgelser af ECT, hvilket viste, at det kan være effektivt hos patienter, der er resistente over for lægemiddelbehandling, selv om denne effekt var mere udtalt hos patienter med en lille recept på sygdommen. To åbne studier har vist, at ECT kan have en vis positiv effekt hos patienter, der er resistente over for cllozapin. Imidlertid blev stabiliteten af det opnåede resultat og den langsigtede effektivitet af ECT ikke rapporteret.

For at øge effektiviteten af antipsykotisk farmakoterapi bør følgende principper følges.

1. Præcis definition af terapeutisk mål - symptomer, hvis korrektion vil blive rettet mod behandling. Neuroleptika er mere effektive til behandling af positive symptomer på skizofreni, som omfatter hallucinationer, vrangforestillinger, tænkesygdomme og utilstrækkelig adfærd. Narkotika af den nye generation kan også påvirke negative symptomer, såsom social isolation, isolering og dulling af påvirkning, især hvis de er forårsaget af typiske neuroleptika. Clozapin er især effektivt til behandling af fjendtlige, aggressive patienter med psykose. Valget af et terapeutisk mål gør det muligt at vurdere stoffets effektivitet mere tydeligt.
2. Evaluering af effektiviteten af antipsykotikum er først mulig efter udnævnelsen i optimale doser i tilstrækkelig lang tid. Denne regel er særlig vigtig for at overholde inkluderingen i behandlingsregime for hjælpestoffer. Ellers kan der i fremtiden være uovervindelige vanskeligheder ved valg af optimal terapi. Typiske antipsykotika ordineres ofte for høj en dosis, hvilket negativt påvirker effektiviteten af behandlingen (selv med akut psykose) på grund af bivirkninger og patienternes lave overensstemmelse.
3. Det skal tages i betragtning, at årsagen til den tilsyneladende modstandsdygtighed over for behandling kan være dårlig stoftolerance, manglende overholdelse af behandlingsordningen (manglende overholdelse). Utilstrækkelig social støtte eller mangel på psykosocial behandling kan skabe udseende af modstand mod behandling. Derfor bør du udelukke disse faktorer, før du anerkender et bestemt lægemiddel ineffektivt. Selvom det for de fleste antipsykotika ikke er nøjagtigt opstillet terapeutiske doser, kan det være nyttigt at måle koncentrationen af lægemidlet i blodet, da det hjælper med at kontrollere, om patienten regelmæssigt tager stoffet.
4. Det er nødvendigt at nøjagtigt vurdere effektiviteten af monoterapi med et eller andet lægemiddel, før man fortsætter med en kombination af lægemidler. Lægen forsøger ofte (undertiden under eksternt tryk) at afhente en sådan behandling, som hurtigt vil redde patienten fra alle hans psykopatiske manifestationer. Men det skal huskes, at evnen til at forbedre effektiviteten af neuroleptisk terapi ikke er bevist for nogen af hjælpemidlerne. Fjendtlighed, irritabilitet, søvnløshed, isolation kan være en følge af psykose og kan kun komme tilbage på baggrund af succesfuld antipsykotisk behandling.
5. Valget af lægemidlet udføres under hensyntagen til risikoen for ekstrapyramidale bivirkninger. Neuroleptika i den nye generation er effektive i doser, som ikke forårsager ekstrapyramidale komplikationer hos de fleste patienter. Dette undgår vedvarende bivirkninger, hvilket er årsagen til behandlingens lave effektivitet.
6. Det er vigtigt at opretholde en positiv terapeutisk holdning. Hvert år bliver valget af antipsykotika mere udbredt. Det er nødvendigt at støtte patienten i overbevisningen om, at selv med den mest alvorlige psykiske sygdom vil der blive fundet en effektiv behandling.
7. Den bør være opmærksom på de socio-psykologiske faktorer, der beskytter patienten mod stress og bidrager til en tilstrækkelig forståelse af sygdommen og hans familiens natur af sygdommen. Dette øger effektiviteten af behandlingen betydeligt.

Atypiske antipsykotika har en anden virkningsmekanisme end typiske lægemidler, så lægerne bør gøre maksimal brug af egenskaberne ved virkningen af forskellige grupper af lægemidler og forsøge at hjælpe patienterne mod resistente behandlinger. Hidtil har clozapin - det eneste lægemiddel, der kan overvinde terapeutisk resistens. Bestem effektiviteten af anden generation af lægemidler til behandling af skizofreni, resistent over for terapi, bør være i velplanlagte undersøgelser med dobbeltblind kontrol og anvendelse af klare kriterier for udvælgelse af patienter.

Eliminering af negative symptomer på skizofreni

Selv om der i de fleste tilfælde er terapeutisk resistens, lægges vægt på vedvarende positive symptomer, er vigtigheden af problemer forbundet med vedvarende negative symptomer i stigende grad anerkendt. I studier med dobbeltblind kontrol har clozapin og anden ny generation antipsykotika (risperidon, olanzapin, quetiapin) vist sig at fungere mere effektivt på negative symptomer end typiske neuroleptika. Men det er fortsat uklart, om disse lægemidler direkte påvirker de primære negative symptomer på skizofreni, eller om denne effekt skyldes svækkelsen af andre symptomer.

[68], [69], [70], [71], [72], [73]

Behandling af comorbide betingelser

Depression

Mange patienter med skizofreni, der behandles med typiske neuroleptika, udvikler vedvarende symptomer på depression efter at have været udsat for en eksacerbation. I disse tilfælde skal du prøve at identificere patientens ekstrapyramidale bivirkninger, vurdere sværhedsgraden af negative symptomer og effektiviteten af behandlingen. Hvis disse årsager til deprimeret humør er udelukket, så diagnosticere "postpsykotisk depression" og ordinere antidepressiva. Narkotika valg i disse tilfælde er den selektive serotoningenoptagelsesinhibitor (SSRI), eftersom, i modsætning til de tricykliske antidepressiva, de mangler holinoliticheskogo som kan komplicere patientens bedring og pleje. Desuden er risikoen for død med en overdosis af SSRI'er lavere end for traditionelle antidepressiva.

[74], [75], [76], [77], [78], [79], [80]

Afhængighed

Mange mennesker med langvarig skizofreni eller skizofren-lignende psykose udvikler afhængighed. Disse patienter skal anerkendes og behandles rettidigt. Mange af dem har et effektivt "12 trin" -program. Det er vigtigt at kombinere det med brug af antipsykotika, som hjælper med at opretholde remission hos patienter. Da stofmisbrug øger risikoen for udvikling af tardiv dyskinesi, bør disse patienter foreskrive atypiske antipsykotika, når det er muligt.

[81], [82]

Psykogen nolidypsy

Patienter med kroniske psykoser lider ofte psykogent polydipsi. Denne lidelse ser ud til at opstå en anden gang på grund af en funktionsfejl i hjernen af de mekanismer, der undertrykker tørstens følelse, og lænner sig ofte ikke til adfærdsterapi. Psykogen polydipsi er en potentielt farlig komplikation, da den kan føre til nedsat nyre- og hjertefunktion. I dette tilfælde er det valgte lægemiddel neuroleptika med minimal cholinolytisk virkning, for eksempel risperidon eller sertindol. I mangel af effekt kan administrationen af clozapin, som kan være nyttig ved kronisk psykogen polydipsi, muligvis reduceres på den ene side psykotiske symptomer og på den anden side vandforbrug.

Manglende overholdelse af patientens recept på en læge (inkompetence hos patienter)

Patienter med langvarig skizofreni og skizofreni-lignende psykose har svært ved at følge lægens anvisninger. Da mange af dem ikke er i stand til i tilstrækkelig grad at vurdere deres tilstand, stopper de ofte med at udføre lægeaftaler. Årsagen til manglende overholdelse af recepter kan være bivirkninger og fraværet af åbenlyse behandlingseffekter for patienten. Hvis der er en mistanke om, at patienten er ophørt med at overholde behandlingsregimen, er det nødvendigt at underkaste det en grundig undersøgelse for at afsløre selv minimal manifestationer af ekstrapyramidale lidelser og akathisi. Disse symptomer, som ikke kan ses under undersøgelsen, kan ofte forstyrre patienten. Deres aktive terapi øger overholdelsen væsentligt. For at undgå udvikling af ekstrapyramidale lidelser kan der kræves en forsigtig korrektion af dosen af et antipsykotisk middel, hvilket gør det muligt at bevare den antipsykotiske virkning, men minimere bivirkningerne. Af den nye generation af lægemidler er den mindste risiko for ekstrapyramidale komplikationer ud over clozapin karakteristisk for sertindol og quetiapin. Olanzapin og risperidon kan forårsage ekstrapyramidale lidelser (selvom i mindre grad end typiske neuroleptika), hvilket kræver regelmæssig overvågning af patientens tilstand. Sandsynligheden for at udvikle ekstrapyramidale komplikationer ved anvendelse af risperidon bliver især signifikant, hvis dosis overstiger 8 mg / dag.

Hvis patienter ikke følger anbefalingerne, på trods af manglende bivirkninger, anbefales det at ordinere et lægemiddel depot. I øjeblikket anvendes to sådanne stoffer: haloperidol decanoat og fluphenazin decanoat. Haloperidol decanoat administreres i en dosis på 25-100 mg intramuskulært en gang hver fjerde uge. Selv om behandlingen undertiden starter med en højere dosis, er tolerancen af lægemidlet højere, hvis dosen ikke overskrider 100 mg. Fluphenazin decanoat ordineres i en dosis på 25-50 mg intramuskulært en gang hver 3-4 uger. Ved brug af depotpræparater er det nødvendigt at undersøge patienten omhyggeligt for ekstrapyramidale lidelser og forsøge at finde den minimale effektive dosis (Schooler, 1996).

Vedvarende bivirkninger

Hvis patienten udvikler vedvarende bradykinesi eller muskelstivhed, synes dosen af neuroleptik at være for høj og skal reduceres. Hvis disse symptomer vedvarer efter en dosisreduktion, skal lægemidlet taget af patienten erstattes med en neuroleptik i en anden klasse. Hvis patienten behandles med en typisk neuroleptik, anbefaler de at skifte til et af de atypiske lægemidler. Bradykinesi og muskelstivhed kan komme tilbage inden for få måneder efter tilbagetrækning af en typisk neuroleptik, da lægemidlet fortsætter med at løsne langsomt fra "depot". Derfor er det vigtigt at forklare for patienten, at efter at have skiftet til et nyt lægemiddel, kan forbedringer kun forventes efter nogle få uger.

På samme måde bør du med vedvarende akathisi forsøge at reducere dosen af den neuroleptiske middel, der er taget, men før - for at finde ud af om den ikke overstiger den minimale effektive dosis. Hvis akathisi vedvarer, kan tilsætningen af propranolol eller en anden beta-blokker hjælpe. Nogle gange giver det mening at skifte til et antipsykotisk lægemiddel af en anden klasse, inklusiv fra en atypisk neuroleptisk til en anden. Hvis og så det ikke er muligt at korrigere akathisi, er det tilrådeligt at administrere clozapin.

Patienter, der tager antipsykotika, oplever ofte problemer i den seksuelle sfære, for eksempel har de manglende smøring eller impotens. Kvinder kan opleve amenoré eller dysmenoré hos mænd såvel som hos kvinder er galactorrhea, ømhed og hævelse af brystkirtlerne mulige. Reduceret erektion og krænkelse af smøring, kan smertefuld samleje skyldes og tage stoffer med svær holinoliticheskoy aktivitet - med disse komplikationer ikke kan klare ved at nedsætte dosis eller om anvendelse af et minimum holinoliticheskoy aktivitet. Medikamenter med svære adrenoblokeringsegenskaber kan også forårsage forstyrrelser i kønsområdet. Så blev der rapporteret om overtrædelse af ejakulation på baggrund af behandling med thioridazin; sandsynligvis det samme kan skyldes andre neuroleptika. I sådanne tilfælde er der også vist en reduktion af dosis af lægemidlet, og hvis denne foranstaltning er ineffektiv, ændres lægemidlet. Hævelse og brystspænding, kan menstruationsforstyrrelser være forbundet med øgede prolactinniveauer, som er forårsaget af at modtage neuroleptiske, effektivt blokerer dopaminreceptorer. Lignende komplikationer observeres ved anvendelse af typiske antipsykotika, især højpotentielle lægemidler, og når man tager risperidon. Selv om det i dette tilfælde kan reducere dosis af lægemidlet, kan det ofte vise sig, at det er nødvendigt at skifte til en anden klasse medicin.