Behandling af skizofreni

Neuroleptika er den primære klasse af lægemidler, der anvendes til behandling af skizofreni. De er opdelt i to hovedkategorier: typiske neuroleptika og atypiske neuroleptika. De farmakologiske egenskaber, herunder bivirkninger, af hver af disse lægemiddelkategorier diskuteres nedenfor.

Behandling af skizofreni med typiske neuroleptika

De fleste patienter med skizofreni finder det vanskeligt at implementere effektive rehabiliteringsprogrammer uden antipsykotiske lægemidler. [ 1 ] Behandling af skizofreni begyndte i 1952 med opdagelsen af chlorpromazins antipsykotiske egenskaber (Delay og Deniker, 1952). Efter at chlorpromazins effektivitet blev demonstreret i et multicenter, dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk forsøg, begyndte nye lægemidler at dukke op til behandling af skizofreni. Det er yderst vigtigt at påbegynde lægemiddelbehandling hurtigt, især inden for fem år efter den første akutte episode, da det er her, de fleste sygdomsrelaterede ændringer i hjernen forekommer. Disse midler, som tilhører de typiske (traditionelle) neuroleptika, er opdelt i fem grupper.

Følgende typiske neuroleptika skelnes mellem:

• Phenothiaziner
• Alifatisk (f.eks. chlorpromazin)
• Piperaziner (f.eks. lerphenazin, trifluoperaein, fluphenazin)
• Piperidiner (f.eks. thioridazin)
• Bouguereauphenoner (f.eks. haloperidol)
• Thioxanthener (f.eks. thiothixen)
• Dibenzoxazepiner (f.eks. loxapin)
• Dihydroindoloner (f.eks. molindon)

Virkningsmekanisme

Den antipsykotiske effekt af alle neuroleptika, med undtagelse af clozapin, er tæt korreleret med deres evne til at blokere dopamin D2-receptorer. Dopamin D2-receptorer er lokaliseret i basalganglierne, nucleus accumbens og frontal cortex, hvor de spiller en ledende rolle i reguleringen af informationsstrømmen mellem hjernebarken og thalamus. [ 2 ], [ 3 ] Typiske neuroleptika kan således bidrage til at genoprette homeostasen i dette system. Det antages, at typiske neuroleptika på celleniveau virker ved at blokere depolariseringen af nigrostriatale (cellegruppe A9) og mesolimbiske (cellegruppe A10) dopaminerge neuroner. Den terapeutiske effekt viser sig dog tidligere, end blokaden af depolariseringen indtræffer, og i forbindelse med dette antages det, at denne fysiologiske effekt kan forhindre udviklingen af tolerance over for neuroleptika. Dopaminomimetiske midlers evne til at forårsage paranoid psykose svarende til manifestationerne af skizofreni er et yderligere argument for antagelsen om det dopaminerge systems nøglerolle i neuroleptikas virkningsmekanisme. I betragtning af den manglende sammenhæng mellem dopaminmetabolisme og reaktionen på neuroleptika, samt en række patienters resistens over for typiske neuroleptika, kan det dog konkluderes, at dopaminerg aktivitet kun er én af de mulige faktorer involveret i patogenesen af skizofreni. [ 4 ]

For at reducere de positive symptomer på skizofreni skal mindst 60-65% af D2-receptorerne være involveret. [ 5 ] Typiske neuroleptika virker også i varierende grad på andre receptorer: serotonin (5-HT1C og 5-HT2A), muskarin-, alfa- og beta-adrenerge receptorer, samt dopamin D1-, D3- og D4-receptorer. Clozapin og neuroleptika af den nye generation har en højere affinitet for nogle af disse receptorer end for dopamin D2-receptorer.

Bivirkninger af typiske neuroleptika

Typiske neuroleptika forårsager en bred vifte af bivirkninger. Højpotente neuroleptika såsom fluphenazin og haloperidol er mere tilbøjelige til at forårsage ekstrapyramidale virkninger, mens lavpotente neuroleptika såsom chlorpromazin eller thioridazin er mere tilbøjelige til at forårsage døsighed og ortostatisk hypotension.[ 6 ]

Bivirkningsspektret for hvert lægemiddel afhænger af dets farmakologiske virknings karakteristika. Neuroleptika med en stærkere antikolinerg effekt forårsager derfor oftere akkommodationsforstyrrelser, forstoppelse, mundtørhed og urinretention. En beroligende effekt er mere typisk for lægemidler med en udtalt antihistamineffekt, og ortostatisk hypotension er typisk for lægemidler, der blokerer alfa1-adrenerge receptorer. Tolerance udvikles normalt over for de virkninger, der er forbundet med blokaden af histamin og alfa1-adrenerge receptorer. Blokade af kolinerg, noradrenerg eller dopaminerg transmission af neuroleptika kan forårsage en række lidelser i den seksuelle sfære, herunder amenoré eller dysmenoré, anorgasmi, smøreforstyrrelser, galaktoré, hævelse og ømhed i brystkirtlerne og nedsat potens. Bivirkninger i den seksuelle sfære forklares hovedsageligt af disse lægemidlers kolinerge og adrenerge blokerende egenskaber, samt en stigning i prolaktinsekretion på grund af blokaden af dopaminreceptorer.

De mest alvorlige bivirkninger er forbundet med påvirkningen af typiske neuroleptika på motoriske funktioner. De er den mest almindelige årsag til seponering af lægemidlet. De tre primære bivirkninger forbundet med påvirkningen af den motoriske sfære omfatter tidlige ekstrapyramidale lidelser, tardiv dyskinesi og malignt neuroleptikasyndrom. [ 7 ]

De vigtigste bivirkninger

Centralnervesystemet

• Overtrædelse af termoregulering
• Ekstrapyramidale lidelser
• Neuroleptisk malignt syndrom
• Døsighed
• Epileptiske anfald

Kardiovaskulært system

• EKG-ændringer
• Ortostatisk hypotension
• Takykardi
• "Pirouette" takykardi

Læder

• Allergiske reaktioner
• Øget hudfølsomhed over for lys

Endokrine kirtler

• Amenoré
• Galaktoré
• Seksuel dysfunktion
• Vægtøgning

Mave-tarmkanalen

• Kolestatisk gulsot
• Forstoppelse

Blodsystemet

• Agranulocytose
• Leukopeni

Øjne

• Akkommodationsforstyrrelse
• Retinitis pigmentosa

Urinvejene

• Urinretention

Tidlige ekstrapyramidale syndromer

Tidlige ekstrapyramidale syndromer omfatter parkinsonisme, dystoni og akatisi. [ 8 ] Parkinsonsymptomer (maskelignende ansigt, akinesi, hviletremor, rigiditet) menes at være forbundet med blokade af dopamin D2-receptorer i basalganglierne. Disse symptomer opstår kort efter påbegyndelse af et neuroleptikum, og hvis de ikke korrigeres, kan de vare ved i lang tid. Det er vigtigt at skelne dem fra de udadtil lignende negative symptomer på skizofreni, såsom følelsesmæssig fremmedgørelse, affektsvækkelse og apati. For at korrigere parkinsonsymptomer ordineres et antikolinergikum (f.eks. benzotropin eller trihexyphenidyl), den neuroleptiske dosis reduceres, eller det erstattes med et lægemiddel af en ny generation.

Akut dystonisk reaktion manifesterer sig normalt som pludselige sammentrækninger af musklerne i ansigt, hals eller torso, såsom torticollis, okulogyr krise eller opisthotonos. Ligesom parkinsonisme forekommer akut dystonisk reaktion normalt i løbet af de første dage af behandlingen. Den reagerer normalt godt på intramuskulære injektioner af diphenhydramin eller benzotropin. Sen dystoni involverer normalt nakkemusklerne og reagerer, i modsætning til akut dystonisk reaktion, mindre godt på antikolinergika.

Akathisi er karakteriseret ved en følelse af indre rastløshed og et behov for at bevæge sig (f.eks. at gå frem og tilbage) og optræder normalt også tidligt i behandlingen. Selvom akatisi kan udvikle sig sammen med andre ekstrapyramidale lidelser, optræder det ofte isoleret. [ 9 ] Akathisi er vanskelig for patienter at tolerere og kan være årsag til aggressiv adfærd eller selvmordsforsøg.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tardiv dyskinesi

Tardiv dyskinesi (TD) manifesterer sig ved ufrivillige bevægelser, der kan involvere enhver muskelgruppe, men oftest musklerne i tungen og munden. I de første 8 år af behandlingen med neuroleptika forekommer TD hos cirka 3-5% af patienterne. Det er blevet fastslået, at 20-25% af unge og midaldrende patienter behandlet med typiske neuroleptika udvikler mindst milde manifestationer af TD, og dens prævalens er endnu højere hos ældre personer. Tardiv dyskinesi er normalt en komplikation ved langvarig brug af typiske neuroleptika, og behandlingsvarigheden er den primære risikofaktor for dens udvikling. Der er dog beskrevet tilfælde, hvor TD-manifestationer forekom hos patienter, der ikke blev behandlet for skizofreni. [ 22 ] TD udvikler sig oftere hos ældre kvinder og patienter med affektive lidelser. Det antages, at TD er forårsaget af en stigning i antallet af dopaminreceptorer i striatum, selvom de GABAerge og andre neurotransmittersystemer også kan være involveret i dens patogenese. Sværhedsgraden af PD varierer, men i de fleste tilfælde er den mild. I alvorlige tilfælde kan Parkinsons sygdom invalidere patienten og er ofte irreversibel. [ 23 ]

Selvom en række midler og metoder er blevet foreslået til behandling af Parkinsons sygdom, findes der ingen universelt effektiv behandling mod Parkinsons sygdom. Det foreslås, at E-vitamin kan have en moderat effekt ved denne tilstand. Den mest effektive foranstaltning mod Parkinsons sygdom er en reduktion af dosis af neuroleptika, men dette er ikke altid muligt. Derfor kan moderat eller svær Parkinsons sygdom tjene som indikation for at skifte til clozapin eller et andet atypisk neuroleptikum. [ 24 ]

Neuroleptisk malignt syndrom

Neuroleptikamalignt syndrom (NMS) er en sjælden livstruende komplikation ved neuroleptisk behandling. Det er karakteriseret ved muskelrigiditet, hypertermi, autonom dysfunktion og ændringer i mental tilstand. NMS er karakteriseret ved leukocytose og øget serumkreatininfosfokinase (CPK)-aktivitet. [ 25 ] Denne tilstand kan føre til rabdomyolyse og akut nyresvigt. Risikofaktorer for NMS omfatter infektioner, dehydrering, fysisk udmattelse, barndom eller alderdom og hurtige ændringer i dosis af neuroleptika. Forekomsten af NMS er 0,2 % til 3,2 %. [ 26 ]

Patogenesen af dette syndrom er uklar, men det antages, at det udvikler sig som følge af overdreven blokade af dopaminreceptorer og nedsat aktivitet i det dopaminerge system. NMS bør differentieres fra slagtilfælde, febril katatoni og malign hypertermi. [ 27 ]

Neuroleptika malignt syndrom er en akut nødsituation, der kræver øjeblikkelig hospitalsindlæggelse og væskeerstatningsterapi. Alle neuroleptika, der i øjeblikket administreres til patienten, bør seponeres. Dopaminagonister (f.eks. bromocriptin), amantadin eller muskelafslappende midler (f.eks. dantrolen) kan være nyttige i nogle tilfælde, men deres effekt er ikke systematisk undersøgt. Tilstrækkelig hydrering og symptomatisk behandling er vigtigst i behandlingen af NMS. Efter en episode af NMS er ophørt, bør neuroleptika ikke genoptages i mindst to uger. Derefter kan et lavpotent neuroleptikum eller et lægemiddel af den nye generation, der er mindre tilbøjeligt til at forårsage ekstrapyramidale bivirkninger, ordineres. [ 28 ] Dosis af det nyligt ordinerede lægemiddel bør øges gradvist med regelmæssig overvågning af vitale tegn, antal hvide blodlegemer og CPK-niveauer i blodet.

Toksicitet af typiske neuroleptika

Typiske neuroleptika forårsager sjældent livstruende komplikationer. Manifestationerne af overdosis af lægemidler afhænger hovedsageligt af deres antiadrenerge og antikolinerge virkninger. Da neuroleptika har en stærk antiemetisk virkning, tilrådes maveskylning for at fjerne lægemidlet fra kroppen i stedet for at ordinere emetika. Arteriel hypotension er som regel en konsekvens af alfa1-adrenerg receptorblokade og bør korrigeres ved administration af dopamin og noradrenalin. I tilfælde af hjertearytmi er lidokain indiceret. Overdosis af et neuroleptikum med en langtidsvirkende virkning kræver hjerteovervågning i flere dage. [ 29 ]

Behandling af skizofreni med clozapin

Clozapin er en dibenzodiazepin, der først blev syntetiseret i 1959. Det dukkede op på det europæiske lægemiddelmarked i 1960'erne og blev næsten øjeblikkeligt anerkendt som mere effektivt end typiske neuroleptika. Men i 1975 døde otte patienter i Finland på grund af infektiøse komplikationer forårsaget af clozapin-induceret agranulocytose.

Som følge heraf var brugen af clozapin begrænset, og det blev kun ordineret til individuelle patienter, for hvem andre lægemidler ikke var effektive. Den succesfulde brug af clozapin i denne patientkategori førte til et multicenterstudie i USA for at fastslå, om clozapin var mere effektivt end typiske neuroleptika hos behandlingsresistente patienter. Efter at have modtaget positive resultater blev clozapin godkendt til brug i USA af FDA (Food and Drug Administration) i 1990. Lægemidlet blev godkendt til brug i tilfælde af resistens over for positive symptomer over for typiske neuroleptika eller intolerance over for dem. Clozapin er det eneste lægemiddel, hvis fordel i forhold til typiske neuroleptika ved behandlingsresistent skizofreni er blevet solidt bevist. Derudover lindrer det manifestationer af fjendtlighed og aggression, tardiv dyskinesi og reducerer risikoen for selvmord.

Virkningsmekanismen for clozapin

Clozapin modulerer aktiviteten af en række neurotransmittersystemer. Det er en antagonist af både D1- og D2-dopaminreceptorer. I modsætning til typiske neuroleptika har clozapin dog den højeste affinitet for EM-receptorer, og dets affinitet for D1-receptorer er højere end for D2-receptorer. Derudover er clozapin en potent serotoninreceptorblokker, og dets affinitet for 5-HT2a-receptorer er højere end for nogen form for dopaminreceptorer. Clozapin blokerer også serotonin 5-HT2Ca-, 5-HT6- og 5-HT7-receptorer, alfa1- og alfa2-adrenerge receptorer, kolinerge receptorer (både nikotin- og muskarinreceptorer) og histamin (H1)-receptorer. [ 30 ]

Clozapin adskiller sig fra typiske neuroleptika på en række andre måder. Hos forsøgsdyr forårsager clozapin ikke katalepsi, blokerer ikke apomorfin- eller amfetamin-inducerede stereotypier og øger ikke serumprolaktinniveauer eller dopaminreceptorfølsomhed. Derudover blokerer clozapin kun depolarisering af A10-dopainmeuroner, hvilket stemmer overens med data opnået ved vurdering af den clozapin-inducerede stigning i c-fos-proteinekspression. Clozapin øger ekspressionen af c-fos (en ny markør for cellulær aktivitet) i nucleus accumbens, ventral striatum, anterior cingulate og medial præfrontal cortex. I modsætning til clozapin aktiverer haloperidol c-fos-ekspression i strukturer, der er innerveret af dopaminerge neuroner, der tilhører A9-gruppen, såsom dorsal striatum. Men den dag i dag er det stadig uklart, hvilke farmakologiske egenskaber clozapin skylder sin høje antipsykotiske aktivitet.

Clozapin bivirkninger

Trods sin høje effekt anvendes clozapin sparsomt på grund af risikoen for visse bivirkninger, selvom dette lægemiddel på mange måder er sikrere end andre antipsykotika. Sammenlignet med typiske neuroleptika forårsager clozapin meget sjældent tidlige eller sene ekstrapyramidale komplikationer. Parkinsonisme eller akatisi forekommer sjældent med clozapin, og tilfælde af akut dystonisk reaktion er slet ikke rapporteret. Derudover synes clozapin ikke at forårsage tardiv dyskinesi; selvom flere sådanne tilfælde er blevet rapporteret, er deres sammenhæng med clozapinbrug fortsat uklar. Desuden er der observeret en sammenhæng mellem udbredt brug af lægemidlet og et fald i forekomsten af tardiv dyskinesi. Clozapin har også vist sig at være nyttigt til behandling af tardiv dystoni og svær akatisi. På grund af den lave risiko for malignt neuroleptikasyndrom bør clozapin betragtes som det foretrukne lægemiddel hos patienter, der tidligere har oplevet denne komplikation. [ 31 ]

Ved brug af clozapin er en række alvorlige bivirkninger dog mulige, hvoraf den farligste er agranulocytose, som forekommer hos 0,25-1,0% af patienterne. Oftest udvikler det sig i løbet af de første 4-18 uger af behandlingen, selvom der er beskrevet tilfælde af dets forekomst mere end et år efter behandlingsstart. Agranulocytose kan udvikle sig hurtigt eller gradvist. Denne komplikation er mere almindelig hos ældre kvinder og personer, der tager andre lægemidler, der kan undertrykke hæmatopoiesen. Mekanismen for agranulocytose er ukendt, men det antages, at det udvikler sig som følge af direkte toksiske virkninger, en immunreaktion eller en kombineret toksisk-immun mekanisme. Der er ubekræftede data om en mulig sammenhæng mellem HLA-haplotypen og en øget risiko for agranulocytose. [ 32 ] Derudover antages det, at clozapinmetabolitten norclozapin har en toksisk virkning på knoglemarvsceller. I henhold til anbefalingerne fra FDA er ugentlig overvågning af niveauet af hvide blodlegemer nødvendig under lægemiddeladministration. Risikoen for agranulocytose er størst i løbet af de første 6 måneder af behandlingen, så disse anbefalinger skal muligvis revideres ved længerevarende behandling. Patienter bør ikke samtidig gives lægemidler, der undertrykker knoglemarvsfunktionen, såsom carbamazepin. Hvis antallet af hvide blodlegemer falder til under 2000/mm3 ⁽ og antallet af granulocytter til under 1000/mm3 ⁾, bør clozapin seponeres straks, og patienten indlægges på en isolationsafdeling (for at forhindre infektion). Under indlæggelse bør antallet af hvide blodlegemer måles mindst hver anden dag. Granulocytkolonistimulerende faktor filgastrim kan anvendes til at forbedre granulocytregenerering. Patienter, der udvikler agranulocytose, bør ikke gives clozapin igen. Der er ingen data, der tyder på en øget risiko for agranulocytose på grund af påvirkning af andre lægemidler hos patienter med denne komplikation ved clozapinbehandling.

Andre vigtige bivirkninger, der kan forekomme med clozapin, omfatter døsighed, hypersalivation og vægtøgning, som normalt allerede er forhøjet, når clozapin ordineres, på grund af tidligere antipsykotisk behandling. [ 33 ], [ 34 ] Andre bivirkninger, der bør nævnes, omfatter takykardi, ortostatisk hypotension og epileptiske anfald. Risikoen for generaliserede anfald med clozapin er relativt høj (op til 10%); det kan også inducere myoklone og atoniske paroxysmer. Myoklone ryk går ofte forud for udviklingen af et generaliseret anfald. Sandsynligheden for elektroencefalografiske (EEG) ændringer og anfald er dosisafhængig. Risikoen stiger signifikant med clozapindoser, der overstiger 600 mg/dag. Udvikling af anfald er ikke en kontraindikation for yderligere brug af clozapin, men kræver en reduktion af dosis til halvdelen af den sidste anfaldsfri dosis. Derudover bør brugen af antiepileptiske lægemidler såsom valproinsyre overvejes. Carbamazepin bør ikke anvendes på grund af risikoen for agranulocytose.

Clozapin-toksicitet

Overdosis af clozapin kan forårsage bevidsthedssvækkelse op til udvikling af koma, samt symptomer forbundet med kolinolytisk virkning (takykardi, delirium), epileptiske anfald, respirationsdepression og ekstrapyramidale lidelser. Indtagelse af en dosis over 2500 mg kan resultere i døden.

Clozapins høje effekt med en lav risiko for ekstrapyramidale lidelser førte til udviklingen af en ny generation af antipsykotiske lægemidler. Disse lægemidler var udstyret med en eller flere farmakologiske egenskaber - clozapins karakteristika - for at opnå et lige så effektivt middel, hvorved risikoen for ekstrapyramidale lidelser og agranulocytose ville blive minimeret. Selvom nye neuroleptika har overgået clozapin i sikkerhed, har det hidtil ikke været muligt at skabe et lægemiddel, der ville være lige så effektivt som clozapin (Conley, 1997). Clozapin og lægemidler fra den nye generation kaldes atypiske, idet der tages højde for deres farmakologiske virknings særlige kendetegn og sjældenheden af ekstrapyramidale komplikationer. [ 35 ]

Manifestationer af Clozapin-overdosis

• Alvorlige ekstrapyramidale lidelser (herunder dystoni og svær muskelrigiditet), døsighed
• Mydriasis, nedsatte dybe senereflekser
• Takykardi (neuroleptika med lavt potentiale); arteriel hypotension (blokade af alfa-adrenerge receptorer i fravær af virkning på beta-adrenerge receptorer)
• EEP diffuse langsomme lavamplitudebølger; epileptiske anfald (lavpotentielle neuroleptika)
• QT-forlængelse; atypisk ventrikulær (torsades de pointes) takykardi med sekundær ledningsblok eller ventrikulær fibrillation

Behandling af skizofreni med risperidon

Risperidon har været anvendt siden 1994. Risperidon er et benzisoxazolderivat med høj affinitet for 5-HT2a- og dopamin D2-receptorer, og det blokerer serotoninreceptorer i større grad end dopaminreceptorer. Derudover blokerer risperidon effektivt alfa1-adrenerge receptorer og histamin H1-receptorer, men er mindre aktivt mod alfa2-adrenerge receptorer. Lægemidlet har ikke en signifikant effekt på dopamin D1-receptorer og kolinerge receptorer. Ligesom typiske neuroleptika blokerer risperidon depolariseringen af dopaminneuroner, der tilhører både A9- og A10-grupperne, og forårsager i høje doser katalepsi og muskeldystoni hos forsøgsdyr. [ 36 ]

Disse farmakologiske egenskaber ved risperidon afspejles i spektret af bivirkninger. Risikoen for at udvikle parkinsonisme er dosisafhængig - normalt bliver parkinsonsymptomer udtalte ved en dosis på mindst 10 mg/dag. Tilfælde af PD og NMS er blevet rapporteret ved behandling med risperidon, men den relative risiko for PD med dette lægemiddel (sammenlignet med typiske neuroleptika) er ikke klart fastslået. Andre bivirkninger omfatter kvalme, opkastning, agitation, angst, søvnløshed, døsighed, forhøjede serumprolaktinniveauer og vægtøgning. Samlet set tolereres risperidon dog relativt godt. [ 37 ]

Overdosis kan forårsage døsighed, epileptiske anfald, forlængelse af QT-intervallet og udvidelse af QRS-komplekset, arteriel hypotension og ekstrapyramidale lidelser. Der er beskrevet dødelige tilfælde forårsaget af overdosis af risperidon. [ 38 ]

Behandling med olanzapin

Olanzapin har været anvendt til behandling af skizofreni siden 1996. Med hensyn til dets farmakologiske virkningsspektrum er det meget tæt på clozapin - olanzapin blokerer effektivt dopamin (både D1 og D2) såvel som serotonin (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) receptorer, alfa1-adrenerge receptorer, histamin (H1) og muskariniske (M1) receptorer. I modsætning til clozapin har det dog en relativt svag effekt på serotoninreceptorer, såvel som på alfa2-adrenerge receptorer og andre kolinerge receptorer. Ligesom clozapin, risperidon og andre atypiske neuroleptika har olanzapin en højere affinitet for 5-HT2A-receptorer end for dopamin D2-receptorer. Ligesom clozapin blokerer det depolarisering af dopaminerge neuroner i A10-gruppen, men ikke i A9-gruppen. Katalepsi og dystoni hos forsøgsdyr forårsages kun af høje doser af lægemidlet. [ 39 ]

På grund af dets farmakologiske egenskaber forårsager olanzapin, selv når det anvendes i høje doser, ekstrapyramidale bivirkninger langt sjældnere end typiske neuroleptika. Derudover har olanzapin stort set ingen effekt på prolaktinniveauet i blodet og forårsager tilsyneladende ingen bivirkninger fra det kardiovaskulære system, herunder takykardi. Olanzapin kan dog forårsage døsighed, svimmelhed, mundtørhed, forstoppelse og moderat vægtøgning. [ 40 ]

Overdosis kan resultere i sedation, toksiske antikolinerge virkninger (herunder takykardi og delirium), epileptiske anfald, arteriel hypotension og ekstrapyramidale lidelser. Der er i øjeblikket utilstrækkelige data til at vurdere risikoen for død ved overdosis. [ 41 ]

Behandling med quetiapin

Quetiapin blokerer svagt dopamin D1- og D2-receptorer, såvel som serotonin 5-HT2a- og 5-HT1c-receptorer, men dets affinitet for 5-HT2a-receptorer er højere end for dopamin D2-receptorer. Derudover er det i stand til at blokere alfa1- og alfa2-adrenerge receptorer, men udviser ikke antikolinerge egenskaber. Quetiapin fører ikke til aktivering af c-fos i det dorsale striatum og forårsager ved terapeutiske doser ikke katalepsi og dystoni hos forsøgsdyr. [ 42 ] Signifikante ekstrapyramidale lidelser, herunder akatisi, forekommer ikke ved administration af quetiapin. Det kan dog forårsage døsighed, hovedpine, forbigående stigning i levertransaminaser og vægtøgning. Quetiapin forårsager ikke en stigning i plasmaprolaktinniveauer. [ 43 ], [ 44 ]

Behandling med ziprasidon

Ziprasidon har en unik farmakologisk virkningsprofil. Som en potent antagonist af 5-HT2a- og dopamin D2-receptorer er ziprasidon også en aktiv hæmmer af serotonin- og noradrenalin-genoptagelse. Selvom ziprasidon blokerer depolarisering af ikke kun A9-, men også A10-dopaminerge neuroner, kan det hos forsøgsdyr ved høje doser kun forårsage katalepsi. Der er ikke observeret ekstrapyramidale bivirkninger ved administration af ziprasidon. [ 45 ]

Der findes i øjeblikket en række nye antipsykotika i den tidlige udvikling. Næste generations lægemidler kan have en anden virkningsmekanisme (for eksempel kan de være partielle agonister af glycinregionen i NMDA-receptorkomplekset) og kan muligvis påvirke forskellige manifestationer af skizofreni, herunder negative symptomer. [ 46 ], [ 47 ]

Behandling af den første psykotiske episode

En metaanalyse fra 2010 viste, at tilbagefaldsraterne var lavere hos patienter, der tog andengenerations antipsykotika, end hos dem, der tog førstegenerations antipsykotika. Hos patienter, der oplever en første psykotisk episode, eller som ikke er blevet behandlet i mere end 1 år, tilrådes det at påbegynde behandling med et antipsykotikum af den nye generation. I øjeblikket omfatter de foretrukne lægemidler risperidon, quetiapin og sertindol. PORT-opdateringen (Patients' Outcomes Study Group) fra 2009 anbefalede førstegenerations antipsykotika i en dosis svarende til chlorpromazin på 300-500 mg/dag for en første episode og en startdosis af andengenerations antipsykotika svarende til halvdelen af den nedre ende af det dosisinterval, der er nødvendigt for patienter med en historie med flere episoder. Som en væsentlig undtagelse blev det bemærket, at quetiapindosis muligvis skal øges til 400-500 mg/dag. [ 48 ] Det anbefales at ordinere risperidon i en dosis på 1-4 mg én gang dagligt (ved sengetid), med en maksimal dosis på 6 mg/dag. Behandling med olanzapin bør initieres med en dosis på 10 mg én gang dagligt (ved sengetid), derefter øges til 20-25 mg/dag i løbet af en uge, hvis det er nødvendigt. Sertindol ordineres initialt med en dosis på 12 mg én gang dagligt, derefter øges til 20-24 mg (alle doser tages én gang ved sengetid). Behandling med quetiapin initieres med en dosis på 75 mg, derefter øges til 150-300 mg to gange dagligt (den daglige dosis er 300-600 mg/dag). Baseret på de tilgængelige forskningsresultater anbefales olanzapin ikke som førstelinjebehandling hos unge diagnosticeret med skizofreni på grund af risikoen for vægtøgning og diabetes. [ 49 ]

Den indledende behandlingsfase varer tre uger. Hvis der er et godt respons på behandlingen og ingen komplikationer, fortsættes lægemidlet med en effektiv dosis i 6-12 måneder. [ 50 ] På dette tidspunkt bør behovet for yderligere antipsykotisk behandling vurderes. I løbet af denne tid kan diagnosen afklares i nye tilfælde. Ved kronisk skizofreni vil langvarig vedligeholdelsesbehandling sandsynligvis være nødvendig.

Hvis patienten tidligere har fået ordineret et typisk neuroleptikum, der var effektivt og veltolereret, bør dette lægemiddel genoptages. Af de typiske neuroleptika anvendes haloperidol (5-15 mg/dag) og fluphenazin (4-15 mg/dag) oftest; i de angivne doser forårsager de normalt ikke alvorlige bivirkninger. Patienter, der tidligere har fået hjælp af lægemidler med en svagere antipsykotisk effekt (f.eks. perphenazin eller chlorpromazin), kan få ordineret de samme lægemidler igen. På grund af den høje risiko for ekstrapyramidale bivirkninger betragtes typiske neuroleptika i øjeblikket ikke som førstevalg hos patienter med nydiagnosticeret skizofreni. [ 51 ]

Behandlingsalgoritmer nævner ikke elektrokonvulsiv terapi (ECT) ved første episode. Det kan dog overvejes som en behandlingsmulighed, især hos patienter, der er i risiko for at skade sig selv eller andre. ECT anvendes oftere hos patienter med "første episode af psykose", som inkluderer mulig psykotisk mani, end hos patienter med første episode af skizofreni.[ 52 ]

Behandling af agitation og søvnløshed

Patienter bliver ofte agiterede og fjendtlige umiddelbart efter indlæggelse. Agitation kan normalt reduceres ved at placere patienten i et roligt, kontrolleret miljø. Derudover kan lorazepam (0,5-2 mg), som har en angstdæmpende og hypnotisk effekt, ordineres for at berolige patienten. [ 53 ] Lorazepam bruges normalt i en kort periode, hvilket er nødvendigt for at normalisere patientens adfærd. De fleste patienter reagerer positivt på et roligt og afmålt miljø; lorazepam er kun nødvendig i 1-2 dage. Hvis korttidsvirkende benzodiazepiner er kontraindiceret, anvendes neuroleptika i relativt høje doser for at undertrykke agitation, såsom haloperidol (1-5 mg oralt eller 1-2 mg intramuskulært) eller droperidol (1-2 mg intramuskulært). Disse lægemidler bør betragtes som reservelægemidler på grund af muligheden for at udvikle ekstrapyramidale lidelser, herunder dystoni. Droperidol bør kun administreres, når der er betingelser for akut korrektion af mulig kardiovaskulær dysfunktion, da dette lægemiddel, selvom det er sjældent, kan forårsage livstruende kollaps. Ligesom lorazepam ordineres disse lægemidler i en begrænset periode (de første 1-2 dage af indlæggelsen).

Den anden komplikation ved en akut psykotisk episode, der ofte kræver korrektion, er søvnforstyrrelser. Det foretrukne lægemiddel i dette tilfælde er også benzodiazepiner (f.eks. lorazepam). Hvis de er kontraindiceret, kan diphenhydramin eller chloralhydrat anvendes som sovepille. Brugen af sovepiller bør også begrænses i tid, da normalisering af søvn normalt sker inden for 1-2 uger efter starten af en akut psykotisk episode. [ 54 ], [ 55 ]

Behandling af ekstrapyramidale lidelser

Ekstrapyramidale lidelser er en af de mest alvorlige komplikationer ved neuroleptisk behandling. De kan repræsenteres af symptomer på parkinsonisme, akatisi og dystoni, som opstår hurtigt eller gradvist. [ 56 ] Ved brug af neuroleptika af den nye generation reduceres sandsynligheden for at udvikle lægemiddelinduceret parkinsonisme til et minimum. Imidlertid er det kun clozapin, som er et effektivt antipsykotisk lægemiddel, der næsten aldrig forårsager parkinsonisme. På grund af risikoen for agranulocytose anbefales det dog ikke at bruge det som førstevalgslægemiddel. Andre atypiske neuroleptika (risperidon, olanzapin, sertindol og quetiapin), selvom de forårsager ekstrapyramidale lidelser sjældnere end typiske neuroleptika, kan stadig forårsage parkinsonisme, især i høje doser. Derfor er det vigtigt ikke at overskride de normalt anbefalede doser ved brug af disse lægemidler og regelmæssigt at overvåge patienternes tilstand.

En af de vigtigste fordele ved atypiske neuroleptika er, at symptomerne på lægemiddelinduceret Parkinsonisme kan elimineres ved at reducere dosis af lægemidlet uden at gå på kompromis med den antipsykotiske effekt. [ 57 ] Hvis de tiltagende symptomer på Parkinsonisme begrænser patientens liv betydeligt, bør hurtigtvirkende antiparkinsonmedicin, såsom diphenhydramin eller benzotropin, ordineres for at korrigere dem. Deres anvendelse reducerer også sandsynligheden for at udvikle en akut dystonisk reaktion. Den primære metode til at korrigere symptomerne på Parkinsonisme hos en patient, der tager et atypisk neuroleptikum, er imidlertid at reducere dosis af lægemidlet, og det antiparkinsoniske lægemiddel ordineres kun i en begrænset periode. [ 58 ]

Parkinsonisme, der udvikler sig under indtagelse af typiske neuroleptika, er normalt mere udtalt og vedvarende. Den primære metode til korrektion er også en reduktion af dosis af neuroleptika, hvilket i de fleste tilfælde giver den ønskede effekt. Et antiparkinsonisk lægemiddel kan være nyttigt, men om muligt bør det kun anvendes i akutte situationer. Hvis parkinsonisme eller en anden ekstrapyramidal bivirkning er udviklet under lang tids indtagelse af et typisk neuroleptikum, og ikke aftager, når dosis reduceres, bør der tages et atypisk neuroleptikum. [ 59 ] Hvis der er udviklet vedvarende parkinsonisme under indtagelse af et atypisk neuroleptikum, bør der tages et andet lægemiddel fra samme gruppe. Hvis disse foranstaltninger er ineffektive, kan clozapin ordineres.

Behandling af akatisi

Akatisi kan kombineres med andre ekstrapyramidale syndromer. Akatisi forårsages af både atypiske og typiske neuroleptika. Denne komplikation korrigeres ved at reducere den neuroleptiske dosis og desuden ordinere betablokkere. I nogle tilfælde er det nødvendigt at skifte lægemidlet til et neuroleptikum af en anden klasse. Clozapin kan reducere akatisi, der er resistent over for andre behandlingsmetoder.

• Anbefaling (Niveau D) For at reducere risikoen for udvikling af akut akatisi bør klinikere undgå hurtigt at øge dosis af antipsykotisk medicin.
• Anbefaling (niveau D) Klinikere bør overveje dosisreduktion hos patienter med vedvarende akatisi, der modtager en stabil dosis antipsykotisk medicin, givet den potentielle risiko for klinisk forværring af den psykiske lidelse.
• Anbefaling (Niveau D) Når klinikere overvejer risici og fordele ved at bruge kombinationsantipsykotika hos en patient, bør de tage højde for den øgede risiko for akatisi og manglen på evidens for den kliniske effektivitet af denne strategi.
• Anbefaling: (Niveau D) Hvis antipsykotisk polyfarmaci ordineres, og der observeres vedvarende klinisk signifikant akatisi, bør klinikere forsøge at opnå mono-antipsykotisk behandling ved gradvist at nedtrappe og seponere et af antipsykotikaene eller skifte til et andet antipsykotikum, hvis dette kan opnås uden klinisk forværring.[ 60 ]

Vedligeholdelsesbehandling af skizofreni

De fleste nuværende retningslinjer for første psykoseepisode anbefaler fortsat antipsykotisk medicin i en periode efter remission af den første psykoseepisode for at forhindre tilbagefald. For eksempel angiver de australske kliniske retningslinjer for tidlig psykose, at antipsykotisk behandling kan fortsættes i 12 måneder eller længere, og National Institute for Health and Care Excellence-retningslinjen Adult Psychosis and Schizophrenia: Treatment and Management angiver: "Rådgiv patienten om, at der er en høj risiko for tilbagefald, hvis de stopper med at tage deres medicin inden for de næste 1-2 år." [ 61 ] Når symptomerne er forsvundet, og patienten har stabiliseret sig, gives langvarig vedligeholdelsesbehandling for at forhindre, at symptomerne forværres eller får tilbagefald. Behandling på dette stadie gives normalt ambulant, så det er vigtigt at minimere bivirkninger og sikre overholdelse af behandlingsanbefalinger. Livskvalitet og omkostningseffektivitet er af særlig betydning i denne fase af behandlingen. Det er kun muligt at opnå disse mål med effektiv psykosocial rehabilitering kombineret med farmakoterapi. [ 62 ]

Langvarig antipsykotisk behandling har længe været anerkendt som den mest optimale tilgang til behandling af de fleste patienter med skizofreni. Kontrollerede studier viser, at eksacerbationer forekommer tre gange sjældnere med neuroleptika end med placebo. Høje doser neuroleptika (svarende til 600-1200 mg chlorpromazin) er blevet brugt til vedligeholdelsesbehandling i mange år. På baggrund af denne tilgang faldt hyppigheden af tilbagefald og genindlæggelser i 1960'erne-80'erne, men forblev ret signifikant. Der blev gjort forsøg på at øge effektiviteten af behandlingen ved at ordinere meget høje doser. Kontrollerede studier har dog ikke vist nogen fordele ved denne taktik. Derudover steg hyppigheden af tardiv dyskinesi ved ordination af høje doser, og patienternes villighed til at samarbejde (compliance) faldt. [ 63 ]

For at forbedre compliance blev der introduceret langtidsvirkende depotformuleringer af fluphenazin og haloperidol, hvor det aktive stof var bundet til lipiddecanoatet. Formuleringerne administreres intramuskulært. En enkelt injektion giver stabile blodniveauer af lægemidlet i 4 uger. I kliniske forsøg gav depotformuleringer en højere grad af tilbagefaldsforebyggelse end orale midler (Davis et al., 1993). Som følge heraf mener mange eksperter, at depotformuleringer er underudnyttede i USA. [ 64 ]

Det er blevet fastslået, at hvis den neuroleptiske dosis overstiger en værdi svarende til 375 mg chlorpromazin, øges vedligeholdelsesbehandlingens effektivitet ikke. Samtidig svarer den minimale effektive dosis hos omkring halvdelen af patienterne til ca. 50-150 mg chlorpromazin. Ifølge moderne anbefalinger bør standardvedligeholdelsesdosis svare til 300-600 mg chlorpromazin.

I det sidste årti er forskellige metoder blevet afprøvet for at ændre risiko-effektivitetsforholdet for vedligeholdelsesbehandling i en mere gunstig retning. Det viste sig, at det med en betydelig reduktion af vedligeholdelsesdosis er muligt at reducere risikoen for bivirkninger, øge compliance og samtidig opretholde den terapeutiske effekt for de fleste parametre. Resultaterne af disse undersøgelser har vakt bred interesse og ført til ændringer i behandlingspraksis. Ved langvarig brug af et neuroleptikum i en dosis på 10% af standarden steg hyppigheden af eksacerbationer, men patientens grad af social tilpasning var højere, og risikoen for bivirkninger var lavere. Ved ordination af en dosis på 20% af standarden var hyppigheden af eksacerbationer også højere, men de var mindre udtalte. Desuden kunne disse eksacerbationer behandles ambulant ved yderligere ordination af oral administration af lægemidlet. Samtidig blev andre manifestationer af sygdommen, herunder negative symptomer, reduceret.

Lignende resultater blev opnået, når patienter ikke modtog vedligeholdelsesbehandling, og intensiv antipsykotisk behandling først blev startet ved de første symptomer på et tilbagefald. Denne ordning viste sig imidlertid at være mere byrdefuld for både patienter og psykiatere, og resultaterne var generelt ikke så overbevisende som med lavdosis vedligeholdelsesbehandling. Et studie, der direkte sammenlignede effektiviteten af standard- og lavdosis vedligeholdelsesbehandling med behandling, der kun blev administreret ved symptomernes debut, viste, at ved kontinuerlig brug af en lav dosis var den samlede lægemiddeldosis (i løbet af studieperioden) lavere, og hyppigheden af tilbagefald af psykotiske symptomer var lavere end ved behandling af kun eksacerbationer. Begge disse ordninger reducerede dog antipsykotikas indvirkning på patienten og sværhedsgraden af negative symptomer sammenlignet med standarddosis vedligeholdelsesbehandling. Ved udgangen af den toårige studieperiode var tilbagefaldsraten i de alternative behandlingsgrupper dog højere end hos patienter, der modtog standarddosis vedligeholdelsesbehandling, men der var ingen signifikante forskelle i sværhedsgraden af psykotiske symptomer.

De fremlagte data giver os mulighed for at formulere følgende anbefalinger.

1. For de fleste patienter er langvarig vedligeholdelsesbehandling med konstante doser neuroleptika optimal.
2. Doser af typiske neuroleptika bør være betydeligt lavere end dem, der tidligere blev anvendt (600-1000 mg chlorpromazin). I øjeblikket er det almindeligt at bruge doser på 200-400 mg, og hos mange patienter er doser på 150-300 mg (i chlorpromazinækvivalent) effektive.
3. Depotpræparater forbedrer compliance hos patienter, der accepterer denne type behandling. Den største erfaring med lavdosis vedligeholdelsesbehandling er opnået ved brug af depotpræparater. Hvis regelmæssig observation af patienterne er mulig, administreres 12,5 mg fluphenazindecanoat én gang hver 2.-3. uge, og 25-50 mg haloperidoldecanoat - én gang hver 4. uge, resperidon (consta), 25-75 mg - én gang hver 2. uge. Disse doser giver den nødvendige effekt hos de fleste patienter. I tilfælde af periodisk forværring af psykose kan et yderligere neuroleptikum ordineres oralt i flere uger.
4. Hos patienter, der nægter langvarig brug af neuroleptika, såvel som i langvarig remission efter en enkelt psykotisk episode, udføres terapi kun under en eksacerbation.
5. Vedvarende bivirkninger er en indikation for dosisreduktion.
6. Fremkomsten af de første symptomer på tardiv dyskinesi er en indikation for seponering af vedligeholdelsesbehandling (med genoptagelse af neuroleptika kun i tilfælde af en forværring af psykosen), en signifikant reduktion af dosis af neuroleptika eller dets erstatning med clozapin.

Disse anbefalinger kan blive revideret, efter at resultaterne af studier af vedligeholdelsesbehandling med neuroleptika af den nye generation foreligger. Der findes allerede information om clozapins højere effekt i forebyggelsen af eksacerbationer hos kroniske patienter, der er resistente over for typiske neuroleptika. Den relative risiko for ekstrapyramidale bivirkninger giver os mulighed for at forvente, at patienterne bedre vil følge lægens anbefalinger, og dette vil øge behandlingens effektivitet. Med hensyn til neuroleptika af den nye generation er det dog stadig uklart, om en reduktion af deres dosis muliggør optimering af risiko-effektivitetsforholdet. På den anden side er det vigtigt at sammenligne resultaterne af vedligeholdelsesbehandling med atypiske neuroleptika og lave doser af typiske neuroleptika. Behandling med risperidon i en dosis på 4 mg/dag vil have utvivlsomme fordele i forhold til ordination af haloperidol i en dosis på 15-20 mg/dag. Men det er fortsat uklart, om disse fordele ville blive opretholdt, hvis sammenligningen blev foretaget med haloperidol i en dosis på 4-6 mg/dag eller fluphenazindecanoat i en dosis på 12,5 mg én gang hver tredje uge. Valget af lægemiddel involverer utvivlsomt også omkostningseffektivitetsforholdet.

Behandlingsresistens ved skizofreni

Behandlingsresistent skizofreni, hvor positive symptomer fortsætter på trods af ≥2 studier med tilstrækkelig dosis og varighed af antipsykotisk medicin med dokumenteret adhærens, er et alvorligt klinisk problem med heterogene manifestationer. Delvis eller utilstrækkelig behandlingsrespons er et af de vanskeligste problemer i farmakoterapien af skizofreni. Tidligere blev behandlingsresistens overvundet ved at variere lægemiddeldosis eller ved at ordinere yderligere midler såsom lithium, antikonvulsiva eller benzodiazepiner. Med fremkomsten af clozapin er nyere generationer af neuroleptika blevet mere udbredt i behandlingen af sådanne patienter. Dette skyldes, at atypiske neuroleptika er mere effektive eller forårsager betydeligt færre bivirkninger end traditionelle lægemidler.

Behandlingsresistens forstås som vedvarende psykotiske symptomer (forvrænget virkelighedsopfattelse og uorganiseret adfærd) og tilhørende lidelser, på trods af tilstrækkelig farmakoterapi. [ 65 ]

Typiske neuroleptika

Typiske neuroleptika har længe været det foretrukne lægemiddel til behandling af skizofreni. De anses for at være ligeværdige i effekt. Kun ét ud af mere end 100 sammenlignende studier fandt forskelle i effekt. I kontrollerede studier var mindre end 5% af patienter, der var resistente over for et af de typiske neuroleptika, i stand til at opnå succes ved at erstatte det med et andet traditionelt lægemiddel. Valget af lægemiddel blev primært styret af ønsket om at reducere risikoen for bivirkninger og at kunne variere dosis. Højpotente midler såsom haloperidol og fluphenazin er mere tilbøjelige til at forårsage ekstrapyramidale bivirkninger, men mindre tilbøjelige til at forårsage døsighed og ortostatisk hypotension end lavpotente midler såsom chlorpromazin og thioridazin. Haloperidol og fluphenazin er de eneste neuroleptika, der er tilgængelige som depotpræparater til parenteral administration. De forbedrer compliance og opnår undertiden en mere udtalt effekt. [ 66 ]

Valget af neuroleptikum til en given patient afhænger af effektiviteten og tolerabiliteten af de lægemidler, der tidligere er blevet ordineret til ham/hende. Hvis der ikke ses klinisk forbedring efter tre ugers behandling, er det nødvendigt at kontrollere, om patienten følger den ordinerede behandlingsregime ved at måle lægemiddelniveauet i blodet. Hvis patienten tager lægemidlet samvittighedsfuldt, er det nødvendigt at overveje at skifte lægemiddel, hvis der ikke ses mærkbar forbedring efter 4-8 uger.

Atypiske antipsykotika

Når typiske neuroleptika er ineffektive, bliver atypiske neuroleptika det foretrukne lægemiddel. Af denne gruppe anvendes fire lægemidler oftest: clozapin, risperidon, olanzapin og quetiapin. [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

Clozapin

Det anbefales til brug, når typiske neuroleptika ikke opnår den ønskede effekt, enten på grund af lægemidlets lave effekt eller alvorlige bivirkninger. Clozapin er fortsat det eneste lægemiddel, hvis evne til at overvinde behandlingsresistens ved skizofreni, fastlagt i henhold til strenge kriterier, anses for at være dokumenteret.

Trods clozapins betydelige kliniske effekt forbedrer dets anvendelse ikke den sociale tilpasning og reducerer ikke omkostningerne ved patientpleje hos alle patienter, især i det første behandlingsår. Dette kan delvist forklares med, at clozapin normalt ordineres til patienter, der er vanskelige at behandle og tilbringer lang tid på psykiatriske hospitaler. Derudover anvendes det af et begrænset antal psykiatere, der er vant til at arbejde med det. Andre undersøgelser viser, at langvarig behandling med clozapin er omkostningseffektiv.

Den optimale strategi for brug af clozapin er en gradvis dosisøgning. Effekten kan forventes ved en dosis på 200-600 mg/dag. Kun hvis lægemidlet tolereres godt, kan dosis øges til over 600 mg/dag. Det anbefales ikke at øge clozapin-dosis, hvis der opstår myokloniske rykninger, som kan være tegn på epileptiske anfald. Hos patienter, der reagerer på clozapin, indtræffer forbedring normalt inden for 8 uger efter at den optimale dosis er nået.

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

Risperidon

Risperidon undertrykker effektivt de positive symptomer på skizofreni. Derudover er risikoen for at udvikle ekstrapyramidale lidelser ikke højere, når lægemidlet ordineres i en dosis på op til 6 mg/dag, end ved placebo. Ved en dosis på 10 mg/dag og derover forårsager lægemidlet dog ekstrapyramidale lidelser, og denne bivirkning er dosisafhængig. Lave og høje doser risperidon kan derfor have forskellige kliniske effekter. Der er intet bevis for, at høje doser risperidon (8 mg/dag og derover) er mere effektive, så for de fleste patienter anses en dosis på 2 til 6 mg/dag for optimal.

Selvom der er bevis for, at risperidon er mere effektivt end haloperidol, er spørgsmålet stadig, om det er bedre end konventionelle antipsykotika ved behandlingsresistent skizofreni defineret efter klare kriterier. Selvom der har været caserapporter om, at risperidon har forbedret tidligere behandlingsresistente patienter, har disse studier været åbne eller retrospektive og har ikke været kontrollerede.

Et sådant studie viste, at risperidon var lige så effektivt som clozapin til behandling af kroniske smerter. Studiet stratificerede dog ikke patienter baseret på deres resistens over for behandling, og studiet var ikke stort nok til korrekt at sammenligne effektiviteten af de to lægemidler.

Det er veldokumenteret, at risperidon er ineffektivt hos clozapinresistente patienter. Der er dog rapporter om dets evne til at forbedre livskvaliteten og reducere hospitalsindlæggelsesvarigheden hos behandlingsresistente patienter. Da risperidon er betydeligt sikrere end clozapin og tolereres bedre end typiske antipsykotika, anbefales risperidon til behandlingsresistente patienter, før der skiftes til clozapin.

Olanzapin

Det ligner clozapin i sin farmakologiske virkning og er effektivt ved skizofreni, der er modtagelig for behandling med neuroleptika. Det forårsager ekstrapyramidale lidelser sjældnere end typiske neuroleptika, og akatisi forekommer med samme hyppighed under behandling med lægemidlet som med placebo. I et åbent klinisk forsøg var olanzapin effektivt hos nogle patienter, der var signifikant resistente over for antipsykotisk behandling. Dette resultat kunne dog ikke bekræftes i et dobbeltblindet studie; kun et fald i angst og depression blev observeret. I den mest effektive dosis (15-25 mg/dag) tolereres olanzapin signifikant bedre end chlorpromazin. Olanzapin kan ordineres til patienter, der er resistente over for typiske neuroleptika, men det er usandsynligt, at det vil forbedre tilstanden hos patienter, der er resistente over for risperidon, signifikant.

Quetiapin

Det har en højere affinitet for serotonin (5-HT1A) end for dopaminreceptorer. Det er et neuroleptikum med relativt lav aktivitet. Det har den største effekt ved en dosis på 300-450 mg/dag, ligesom clozapin. Lægemidlet er sikrere end typiske neuroleptika, og sandsynligheden for at udvikle ekstrapyramidale lidelser (herunder akatisi) ved brug er ikke højere end med placebo.

Ved behandling af patienter, der er resistente over for behandling, skal følgende punkter være i tankerne.

1. Resistens over for terapi bestemmes af tilstedeværelsen af vedvarende psykotiske lidelser eller andre vanskeligt behandlelige psykopatologiske manifestationer.
2. Behandlingsresistens er et spektrum af tilstande, og patienter, der er fuldstændig resistente (refraktære) over for behandling, udgør den mest alvorlige del af dette spektrum.
3. Clozapin er det mest effektive antipsykotiske lægemiddel til behandlingsresistente patienter.
4. Selvom den nye generation af antipsykotika er sikrere end clozapin og typiske antipsykotika, er deres effektivitet hos behandlingsresistente patienter ikke endeligt fastslået.

Behandling af skizofreni med alternative metoder

Hvis traditionel behandling af skizofreni ikke virker, bør den behandles med alternative terapier. Disse omfatter adjuverende medicin, reserpin og elektrochokbehandling (ECT). Da effektiviteten af disse metoder ikke kan betragtes som bevist, kan de kun anvendes i visse situationer.

Lithiumpræparater

Tilsætning af lithium gør det muligt for nogle patienter med skizofreni at overvinde behandlingsresistens. Et 4-ugers forsøgsforløb er tilstrækkeligt til at evaluere lithiums effektivitet. Selvom lithium er mere effektivt hos patienter med affektive lidelser, giver dets anvendelse også positive resultater i andre patientkategorier. Ifølge nogle data reducerer lithium fjendtlighed hos resistente patienter og kan være særligt nyttigt i tilfælde af agitation. [ 82 ]

Selvom studier af lithium (som adjuvans) hos patienter med behandlingsresistent skizofreni har vist positive resultater, blev de udført på små patientgrupper. Derfor kan lithiums effektivitet ikke betragtes som bevist. Der bør udvises forsigtighed ved brug af lithium i kombination med et typisk neuroleptikum eller clozapin på grund af risikoen for delirium og encefalopati.

Antikonvulsiva

Carbamazepin og valproinsyre er effektive ved bipolar affektiv lidelse med psykotiske manifestationer. De bruges dog ofte som adjuvans ved skizofreni. Adskillige kontrollerede studier har vist den utvivlsomme effektivitet af carbamazepin som adjuvans hos patienter med skizofreni, men disse studier omfattede et lille antal patienter. Positive ændringer var generelt moderate og vedrørte mere områder som adfærd og social tilpasning. Carbamazepin kan ikke tjene som et alternativ til neuroleptika, da det ikke er i stand til at forhindre tilbagefald af skizofreni.

Carbamazepin bør anvendes med forsigtighed, da det kan forårsage desorientering, ataksi og agranulocytose. Derudover kan carbamazepin reducere koncentrationen af haloperidol i blodet med cirka 50 %. På grund af risikoen for toksisk hepatitis bør der også udvises forsigtighed ved ordination af valproinsyre.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]

Benzodiazepiner

Der findes adskillige rapporter om brugen af benzodiazepiner som adjuvans ved behandlingsresistent skizofreni. Resultaterne er blandede: Nogle dobbeltblindede studier har vist en positiv effekt af benzodiazepiner, mens andre har vist, at deres anvendelse er ineffektiv. Da irritabilitet og angst er almindelige hos patienter med skizofreni, er det ikke overraskende, at benzodiazepiner ofte ordineres til dem. Der bør dog udvises forsigtighed ved ordination af disse lægemidler, da deres anvendelse kan medføre vedvarende døsighed, træthed, ataksi, lægemiddelafhængighed og adfærdsmæssig desinficering. Derudover kan benzodiazepiner forstærke clozapins toksiske virkning. Anxiolytika ved skizofreni anvendes primært til at lindre agitation eller behandle prodromale symptomer (tidlige symptomer på tilbagefald) hos patienter, der nægter at tage neuroleptika.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Antidepressiva

Mange patienter med skizofreni oplever depression under den akutte episode og er ofte demoraliserede i den kroniske fase. Neuroleptika kan forværre depressive symptomer. Tidligere blev antidepressiva sjældent anvendt ved skizofreni af frygt for, at de kunne udløse psykose. Dette er sandsynligvis usandsynligt. Generelt er antidepressiva kun moderat effektive hos de fleste patienter med skizofreni og ophæver ikke demoraliseringen. Patienter med vedvarende depression eller en depressiv episode, der opstår uafhængigt af psykotiske lidelser, bør dog gives antidepressiva i den laveste effektive dosis. Clozapin har vist sig at have en positiv effekt på nedtrykthed og reducere risikoen for selvmord.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [98], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

Andre behandlinger for skizofreni

Selvom adskillige undersøgelser i de senere år har vist gavnlige virkninger af betablokkere og reserpin ved behandlingsresistent skizofreni, har der ikke været kontrollerede forsøg med disse lægemidler ved hjælp af nuværende diagnostiske kriterier. Der er således kun få beviser for, at langvarig behandling med nogen af lægemidlerne er effektiv.

Der findes heller ingen kontrollerede forsøg med ECT ved behandlingsresistent skizofreni. Før introduktionen af clozapin viste flere studier af ECT, at det kunne være effektivt hos lægemiddelresistente patienter, selvom effekten var større hos patienter med en kortere sygdomshistorie. To åbne studier har vist, at ECT kan have en vis gavn hos clozapinresistente patienter. Effektens varighed og den langsigtede effektivitet af ECT er dog ikke blevet rapporteret.

For at øge effektiviteten af antipsykotisk lægemiddelbehandling bør følgende principper følges.

1. Præcis definition af det terapeutiske mål - de symptomer, som behandlingen vil sigte mod at korrigere. Neuroleptika er mere effektive til behandling af de positive symptomer på skizofreni, som omfatter hallucinationer, vrangforestillinger, tankeforstyrrelser og upassende adfærd. Ny generation af lægemidler kan også påvirke negative symptomer, såsom social isolation, tilbagetrækning og affektdæmpning, især hvis de er forårsaget af typiske neuroleptika. Clozapin er særligt effektivt til behandling af fjendtlige, aggressive patienter med psykose. Valget af det terapeutiske mål giver mulighed for en mere præcis vurdering af lægemidlets effektivitet.
2. Effektiviteten af et neuroleptikum kan kun vurderes, når det er blevet ordineret i optimale doser i en tilstrækkelig lang periode. Denne regel er især vigtig at følge, før hjælpelægemidler inkluderes i behandlingsregimet. Ellers kan der efterfølgende opstå uoverstigelige vanskeligheder med at vælge den optimale behandling. Typiske neuroleptika ordineres ofte i en for høj dosis, hvilket påvirker behandlingens effektivitet negativt (selv ved akut psykose) på grund af bivirkninger og lav patientcompliance.
3. Det skal huskes, at årsagen til tilsyneladende resistens over for behandling kan være dårlig lægemiddeltolerance, manglende overholdelse af behandlingsregimet (non-compliance). Utilstrækkelig social støtte eller mangel på psykosocial bistand kan give indtryk af resistens over for behandling. Derfor bør disse faktorer udelukkes, før et bestemt lægemiddel anerkendes som ineffektivt. Selvom det terapeutiske dosisinterval for de fleste neuroleptika ikke er præcist fastlagt, kan måling af lægemiddelkoncentrationen i blodet være nyttig, da det hjælper med at kontrollere, om patienten tager lægemidlet regelmæssigt.
4. Det er nødvendigt at vurdere effektiviteten af monoterapi med et bestemt lægemiddel nøjagtigt, før man går videre til en kombination af lægemidler. Lægen forsøger ofte (nogle gange under ydre pres) at vælge en behandling, der hurtigt vil befri patienten for alle hans psykopatologiske manifestationer. Men det skal huskes, at evnen til at øge effektiviteten af neuroleptisk behandling ikke er blevet bevist for nogen af hjælpemidlerne. Fjendtlighed, irritabilitet, søvnløshed og isolation kan være en konsekvens af psykose og kan kun gå i tilbagegang på baggrund af vellykket antipsykotisk behandling.
5. Valget af lægemiddel træffes under hensyntagen til risikoen for ekstrapyramidale bivirkninger. Neuroleptika af den nye generation er effektive i doser, der ikke forårsager ekstrapyramidale komplikationer hos de fleste patienter. Dette gør det muligt at undgå vedvarende bivirkninger, der er årsag til lav behandlingseffektivitet.
6. Det er vigtigt at opretholde en positiv terapeutisk holdning. Hvert år bliver udvalget af antipsykotiske lægemidler bredere. Det er nødvendigt at bevare patientens tro på, at selv med den mest alvorlige psykiske sygdom vil der blive fundet effektiv behandling.
7. Det er nødvendigt at være opmærksom på sociopsykologiske faktorer, beskytte patienten mod stress og fremme tilstrækkelig forståelse hos patienten og hans familie af sygdommens art - dette øger behandlingens effektivitet betydeligt.

Atypiske antipsykotika har en anden virkningsmekanisme end typiske lægemidler, så læger bør udnytte de specifikke virkningsegenskaber ved forskellige lægemiddelgrupper maksimalt, når de forsøger at hjælpe patienter, der er resistente over for behandling. Clozapin er i øjeblikket det eneste lægemiddel, der kan overvinde terapeutisk resistens. Effektiviteten af andre nye generationers lægemidler i behandlingen af skizofreni, der er resistente over for behandling, bør bestemmes i veldesignede, dobbeltblindede studier med strenge patientudvælgelseskriterier.

Eliminering af de negative symptomer på skizofreni

Selvom de fleste tilfælde af behandlingsresistens fokuserer på vedvarende positive symptomer, er der en stigende anerkendelse af vigtigheden af problemer forbundet med vedvarende negative symptomer. Clozapin og andre antipsykotika af den nye generation (risperidon, olanzapin, quetiapin) har vist sig at være mere effektive til at reducere negative symptomer end konventionelle antipsykotika i dobbeltblindede studier. Det er dog fortsat uklart, om disse lægemidler virker direkte på de primære negative symptomer på skizofreni, eller om denne effekt skyldes lindring af andre symptomer.

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

Behandling af komorbide tilstande

Depression

Mange patienter med skizofreni, der behandles med typiske antipsykotika, udvikler vedvarende depressionssymptomer efter forværringen. I disse tilfælde er det nødvendigt at forsøge at identificere ekstrapyramidale bivirkninger hos patienten, vurdere sværhedsgraden af negative symptomer og behandlingens effektivitet. Hvis disse årsager til nedtrykthed udelukkes, diagnosticeres "postpsykotisk depression", og antidepressiva ordineres. De foretrukne lægemidler i disse tilfælde er selektive serotonin genoptagelseshæmmere (SSRI'er), da de i modsætning til tricykliske antidepressiva mangler kolinolytisk virkning, hvilket kan komplicere patientens helbredelse og pleje. Derudover er risikoen for dødelig udgang lavere ved en overdosis af SSRI'er end ved traditionelle antidepressiva.

[ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Afhængighed

Mange patienter med langvarig skizofreni eller skizofrenilignende psykoser udvikler stofmisbrug. Disse patienter skal anerkendes og behandles hurtigt. 12-trinsprogrammet er effektivt for mange af dem. Det er vigtigt at kombinere det med antipsykotisk medicin, der hjælper med at opretholde remission hos patienterne. Da stofmisbrug øger risikoen for at udvikle tardiv dyskinesi, bør disse patienter ordineres atypiske neuroleptika, når det er muligt.

[ 111 ], [ 112 ]

Psykogen polydipsi

Patienter med kroniske psykoser lider ofte af psykogen polydipsi. Denne lidelse synes at opstå sekundært på grund af dysfunktion i hjernens tørstdæmpende mekanismer og er ofte resistent over for adfærdsterapi. Psykogen polydipsi er en potentielt farlig komplikation, da den kan føre til nyre- og hjertedysfunktion. I dette tilfælde er det foretrukne lægemiddel et neuroleptikum med minimal antikolinerg virkning, såsom risperidon eller sertindol. Hvis dette ikke er effektivt, kan clozapin ordineres, hvilket kan være nyttigt ved kronisk psykogen polydipsi, idet det reducerer psykotiske symptomer på den ene side og vandforbrug på den anden side.

Patientens manglende overholdelse af lægens anvisninger (patientens manglende overholdelse)

Patienter, der lider af skizofreni og skizofrenilignende psykoser i lang tid, kan have svært ved at følge lægens ordinationer. Da mange af dem ikke er i stand til at vurdere deres tilstand tilstrækkeligt, holder de ofte op med at følge lægens ordinationer over tid. Årsagerne til manglende overholdelse af ordinationer kan være bivirkninger og fravær af en tydelig effekt af behandlingen for patienten. Hvis der er mistanke om, at patienten er holdt op med at følge behandlingsregimet, er det nødvendigt at underkaste ham/hende en grundig undersøgelse for at opdage selv minimale manifestationer af ekstrapyramidale lidelser og akatisi. Ofte kan disse symptomer, der næppe er mærkbare under undersøgelsen, i høj grad forstyrre patienten. Deres aktive behandling øger compliance betydeligt. For at undgå udvikling af ekstrapyramidale lidelser kan det være nødvendigt med en omhyggelig justering af den neuroleptiske dosis, hvilket gør det muligt at opretholde den antipsykotiske effekt, men minimere bivirkninger. Blandt den nye generation af lægemidler er den laveste risiko for ekstrapyramidale komplikationer, ud over clozapin, karakteristisk for sertindol og quetiapin. Olanzapin og risperidon kan forårsage ekstrapyramidale lidelser (dog i mindre grad end typiske neuroleptika), hvilket kræver regelmæssig overvågning af patientens tilstand. Især sandsynligheden for at udvikle ekstrapyramidale komplikationer ved brug af risperidon bliver betydelig, hvis dosis overstiger 8 mg/dag.

Hvis patienter ikke følger anbefalingerne på trods af fravær af bivirkninger, anbefales det at ordinere et depotlægemiddel. I øjeblikket anvendes to sådanne lægemidler - haloperidoldecanoat og fluphenazindecanoat. Haloperidoldecanoat ordineres i en dosis på 25-100 mg intramuskulært én gang hver 4. uge. Selvom behandlingen nogle gange startes med en højere dosis, tolereres lægemidlet bedre, hvis dosis ikke overstiger 100 mg. Fluphenazindecanoat ordineres i en dosis på 25-50 mg intramuskulært én gang hver 3.-4. uge. Ved brug af depotlægemidler er det nødvendigt omhyggeligt at undersøge patienten for ekstrapyramidale lidelser og forsøge at finde den minimale effektive dosis (Schooler, 1996).

Vedvarende bivirkninger

Hvis patienten udvikler vedvarende bradykinesi eller muskelrigiditet, er den neuroleptiske dosis sandsynligvis for høj og bør reduceres. Hvis symptomerne fortsætter efter dosisreduktion, bør det lægemiddel, patienten tager, erstattes med et neuroleptikum af en anden klasse. Hvis patienten behandles med et typisk neuroleptikum, anbefales det at skifte til et af de atypiske lægemidler. Bradykinesi og muskelrigiditet kan aftage inden for et par måneder efter ophør med det typiske neuroleptikum, da lægemidlet fortsat frigives langsomt fra "depotet". Derfor er det vigtigt at forklare patienten, at efter skift til et nyt lægemiddel kan der først forventes forbedring efter flere uger.

Ligeledes bør man, hvis akatisi fortsætter, forsøge at reducere dosis af det pågældende neuroleptikum, men først skal man finde ud af, om den overstiger den minimale effektive dosis. Hvis akatisi fortsætter, kan det hjælpe at tilføje propranolol eller en anden betablokker. Nogle gange giver det mening at skifte til et antipsykotisk lægemiddel af en anden klasse, herunder fra et atypisk neuroleptikum til et andet. Hvis akatisi ikke kan korrigeres på denne måde, anbefales det at ordinere clozapin.

Patienter, der tager neuroleptika, oplever ofte problemer i den seksuelle sfære, for eksempel manglende lubrikation eller impotens. Kvinder kan opleve amenoré eller dysmenoré; mænd såvel som kvinder kan opleve galaktoré, ømhed og hævelse af brystkirtlerne. Nedsat erektion og nedsat lubrikation, smertefuldt samleje kan også forklares ved at tage lægemidler med udtalt kolinolytisk aktivitet - disse komplikationer kan behandles ved at reducere dosis eller ordinere et lægemiddel med minimal kolinolytisk aktivitet. Lægemidler med udtalt adrenerge blokerende egenskaber kan også forårsage forstyrrelser i den seksuelle sfære. Således er der rapporteret om ejakulationsforstyrrelser i forbindelse med behandling med thioridazin; sandsynligvis kan det samme skyldes andre neuroleptika. I sådanne tilfælde er en reduktion af lægemidlets dosis også indiceret, og hvis denne foranstaltning er ineffektiv, et skift af lægemiddel. Hævelse og ømhed i brystkirtlerne, menstruationsuregelmæssigheder kan være forbundet med forhøjede prolaktinniveauer, hvilket er forårsaget af at tage et neuroleptikum, der effektivt blokerer dopaminreceptorer. Sådanne komplikationer observeres både ved brug af typiske neuroleptika, især lægemidler med højt potentiale, og ved brug af risperidon. Selvom en reduktion af lægemidlets dosis i dette tilfælde kan hjælpe, er det ofte nødvendigt at skifte til et lægemiddel af en anden klasse.