Behandling af eksacerbationer af multipel sklerose

Glucocorticoider og corticotropin til behandling af multipel sklerose

I 1949 rapporterede Philip Genc (E. Hench) forbedring hos 14 patienter med reumatoid arthritis ved anvendelse af forbindelse E (cortison) og corticotropin. Til opdagelsen af den klinisk signifikante antiinflammatoriske virkning af steroider, Dr. Gench og de to biokemikere E.K. Kendall (ES Kenda11) og T. Reichstein (T. Reichstein) blev tildelt Nobelprisen i medicin og fysiologi. En konsekvens var den udbredte anvendelse af disse lægemidler til behandling af autoimmune sygdomme og inflammatoriske tilstande. Den første rapport om brugen af disse midler i multipel sklerose går tilbage til 1950, da adrenokortikotrop hormon (ACTH) blev anvendt i en lille gruppe patienter ved hjælp af en åben teknik. Selvom disse undersøgelser ikke viste sig at vise effekten af ACTH, forbedrede patientens tilstand på baggrund af behandlingen. Andre ukontrollerede studier af ACTH har imidlertid vist, at den ikke har nogen signifikant effekt på sygdommens kroniske forløb, selv om det giver en vis fordel, hvilket reducerer sværhedsgraden af eksacerbationer. Tilsvarende afslørede ACTH-test med optisk neuritis en signifikant forbedring af hastigheden og fuldstændigheden af genopretningen af den visuelle funktion i den første behandlingsmåned, men ingen forskelle mellem grupperne efter 1 år. Selv om flere undersøgelser, der benytter prednisolon, blev rapporteret at have tilsvarende forbedring i funktion efter eksacerbation, påvirket langvarig brug af steroider i op til 2 år ikke udviklingen af den neurologiske defekt.

I begyndelsen af 1980'erne blev både åbne og blinde undersøgelser offentliggjort, der viste, at intravenøst administreret prednisolon forbedrer tilstanden hos patienter med remitterende multipel sklerose på kort sigt. I randomiserede forsøg, der sammenlignede ACTH med intravenøs methylprednisolon, blev det vist, at sidstnævnte ikke er ringere end ACTH, men forårsager færre bivirkninger. Den indledende dosis af intravenøs methylprednisolon varierede fra 20 mg / kg / dag i 3 dage til 1 g i 7 dage. Som et resultat af disse rapporter øges interessen for glucocorticoidbehandling igen, da kortlægningen af intravenøs methylprednisolon var mere bekvemt for patienten og forårsagede færre bivirkninger end ACTH-behandling.

Den anbefalede dosis methylprednisolon til intravenøs administration varierer fra 500 til 1500 mg pr. Dag. Det administreres dagligt én gang eller i opdelte doser i 3-10 dage. Varigheden af behandlingen kan forkortes ved hurtig reaktion eller øges, hvis der ikke er nogen forbedring.

Risikoen for komplikationer med korte kurser af intravenøs methylprednisolon er minimal. Af og til er der hjerterytmeforstyrrelser, anafylaktiske reaktioner og epileptiske anfald. Risikoen for disse bivirkninger kan minimeres, hvis lægemidlet er infunderet inden for 2-3 timer. Det første kursus bør fortrinsvis udføres på et hospital under ledelse af erfarent medicinsk personale. Andre komplikationer forbundet med indførelsen af lægemidlet - en lille infektion (urinvejsinfektion, oral eller vaginal candidiasis), hyperglykæmi, gastrointestinale lidelser (dyspepsi, gastritis, forværring af mavesår, akut pancreatitis), mentale lidelser (depression, eufori, følelsesmæssige labilitet), rødmen i ansigtet, smagsforstyrrelser, søvnløshed, mild vægtøgning, paræstesi, udseendet af acne. Kendt som steroid abstinenser, opstår, når en pludselig ophør af administration af høje doser af hormoner og manifesterer myalgi, artralgi, træthed, feber. Det kan minimeres ved gradvis tilbagetrækning af glukokortikoider via prednison indad fra dosis på 1 mg / kg / dag. I stedet for prednison kan ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, for eksempel ibuprofen, anvendes.

Indførelsen af høje doser glucocorticoider reducerer antallet af foci på MR, akkumulerende gadolinium, sandsynligvis på grund af genoprettelse af blodhjernebarrierenes integritet. En række farmakologiske egenskaber af glucocorticoider kan bidrage til disse virkninger. Således modvirker glucocorticoider vasodilation, hæmmer produktionen af dets mediatorer, herunder nitrogenoxid. Den immunosuppressive virkning af glucocorticoider kan reducere indtrængningen af inflammatoriske celler i hjernens periveneulære rum. Derudover hæmmer glucocorticoider produktionen af proinflammatoriske cytokiner, reducerer ekspressionen af aktiveringsmarkører på immunologiske og endotelceller, reducerer produktionen af antistoffer. De hæmmer også aktiviteten af T-lymfocytter og makrofager og reducerer ekspressionen af IL-1, -2, -3, -4, -6, -10, TNFa og INFO. Glucocorticoider hæmmer også ekspressionen af IL-2-receptorer og følgelig signaltransduktion såvel som ekspressionen af klasse II MHC-molekyler på makrofager. Desuden er funktionen af CD4-lymfocytter på baggrund af anvendelsen af disse midler svagere end CD8-lymfocytternes funktion. Samtidig har glukokortikoider ikke nogen permanent virkning på immunparametre i multipel sklerose. I de fleste patienter ændrer de oligoklonale antistoffer ikke på baggrund af behandlingen, og det midlertidige fald i IgG-syntese i CSF korrelerer ikke med klinisk forbedring.

Det er vanskeligt at adskille den immunosuppressive virkning fra den direkte antiinflammatoriske virkning af glucocorticoider i multipel sklerose. Men resultaterne er ganske bemærkelsesværdigt forskning om effektiviteten af glucocorticoider med optisk neuritis, som viste, at høje doser af methylprednisolon (i modsætning til placebo eller prednison indtaget gennem munden) reducerer risikoen for tilbagevendende episoder af demyelinisering inden for 2 år.

I Veck et a1 (1992) studier, 457 patienter blev randomiseret i 3 grupper: én injiceret methylprednisolon på / i en dosis på 1 g / dag i 3 dage efterfulgt af overførsel til prednison oralt i en dosis på 1 mg / kg / dag i 11 dage. Den anden gruppe blev ordineret prednison oral i en dosis på 1 mg / kg / dag i 14 dage, og den tredje i samme periode fik en placebo. På den 15. Dag i den vurderede grad af genvinding af synsfunktion, mens tilstanden af synsfeltet og kontrast følsomhed (men ikke synsstyrke) var bedre i gruppen af patienter, som har / blev administreret methylprednisolon end i de to andre grupper. Ved den 6. Måned efter behandlingen observeredes en let men klinisk meningsfuld forbedring i de undersøgte indikatorer. Efter 2 års observation viste, at incidensen af tilbagefald med optisk neuritis var signifikant højere hos patienter, der fik prednison (27%) end hos patienter injiceret med methylprednisolon (13%) eller placebo (15%). Af de patienter, der ikke opfylder kriterierne i pålidelige eller sandsynlig multipel sklerose ved baseline, 13% (50 af 389) blev nummer to forværring til at diagnosticere sygdommen inden for 2 år. Risikoen var højere i de tilfælde, hvor MR på tidspunktet for inklusion opdagede mindst to foci med den typiske for multiple sclerose størrelse og lokalisering. I denne gruppe var risikoen for gentagne angreb betydeligt lavere end ved intravenøs administration af methylprednisolon (16%) sammenlignet med prednison (32%) eller placebo (36%). Men effekten af intravenøs methylprednisolon er at bremse udviklingen af klinisk definitiv dissemineret sklerose er ikke fastholdes på 3. Og 4. år efter behandlingen.

Baseret på disse resultater, kan intravenøs indgivelse af højdosis methylprednisolon anbefales til behandling af eksacerbationer af optisk neuritis i nærvær af læsioner på MRI, hvis ikke at øge hastigheden på genvinding, for at forsinke indtræden af klinisk definitiv dissemineret sklerose.

Men sammenligning efterfølgende undersøgelser udpeget indad glucocorticoid (prednison og methylprednisolon) med standard doser af methylprednisolon administreret intravenøst, til behandling af akut, viste ingen fordele intravenøst reducerbare høje doser af methylprednisolon. Dog bør resultaterne af denne undersøgelse ses kritisk, fordi de ikke-ækvivalente doser blev anvendt, var der ingen kontrolgruppe udviste ingen forbedring på baggrund af intravenøs terapi, som er blevet påvist i andre undersøgelser. Derudover blev ingen MR anvendt til at evaluere effekten. Følgelig behovet for mere overbevisende kliniske forsøg, som har inkluderet vurderingen af tilstanden af blod-hjerne-barrieren (herunder MRI), - for at vurdere muligheden for intravenøs administration af glucocorticoider.

Kronisk immunosuppression i behandling af multipel sklerose

[1], [2]

Immunsuppression med cyclophosphamid

Cytotoksiske lægemidler anvendes til at fremkalde langvarig remission hos patienter med hurtigt progressiv multipel sklerose. Effektiviteten af multipel sklerose af cyclophosphamid, et alkyleringsmiddel udviklet mere end 40 år siden til behandling af kræft, er bedst studeret. Cyclophosphamid udøver en dosisafhængig cytotoksisk virkning på leukocytter og andre hurtigt opdelte celler. Indledningsvis falder antallet af lymfocytter mere end antallet af granulocytter, medens højere doser påvirker begge typer celler. Ved en dosis på mindre end 600 mg / m ² antallet af B celler faldt til et større omfang end antallet af T-celler og CD8-lymfocytter i lægemidlet påvirker i højere grad end på CD-celler. Højere doser påvirker ligeledes begge typer af T-celler. Midlertidig stabilisering af op til 1 år i patienter med hurtigt fremadskridende sygdom tilvejebragt ved intravenøs administration af høje doser af cyclophosphamid (400-500 mg per dag i 10-14 dage), leukocyttallet faldt til 900-2000 celler pr 1 mm ³. Disse undersøgelser undlod at opretholde en blind karakter på grund af den uventede udvikling af alopeci hos patienter, der fik cyclofosfamid. Genoptage progression efter 1 år blev observeret i 2/3 af de aktivt behandlede patienter, kræver gentagen remissionsinduktion anvendelse af høje doser af cyclophosphamid eller single ( "booster") indgivelse månedligt med en dosis på 1 mg. Denne behandlingsordning var mere effektiv hos unge med kortere varighed af sygdommen. I et andet randomiseret, placebokontrolleret studie var det ikke muligt at bekræfte effekten af remission induktion med cyclophosphamid.

Andre undersøgelser har bekræftet effektiviteten af cyclophosphamid-støtteordninger, primært eller efter en induktionsregime hos patienter med et sekundært progressivt eller remitterende forløb. Den månedlige "booster" -injektion af cyclophosphamid efter induktionsprogrammet kan forsinke tidspunktet for fremkomsten af resistens over for patienter under 40 år med sekundær progressiv multipel sklerose signifikant (op til 2,5 år). Imidlertid er brugen af lægemidlet signifikant begrænset af dets bivirkninger, herunder kvalme, opkastning, alopeci, hæmoragisk blærebetændelse. I øjeblikket anvendes cyclofosfamid hos et lille antal unge patienter, der er i stand til uafhængig bevægelse, hvor sygdommen er resistent over for andre behandlingsmetoder og fortsætter med at udvikle sig.

Immunsuppression med cladribine

Cladribine (2-chlorodeoxyadenosin) er en purinanalog, der er resistent over for deaminering af adenosindeaminase. Cladribine har en selektiv toksisk virkning på fission og hvilende lymfocytter, der påvirker shuntbanen, som overvejende anvendes af disse celler. Et enkelt behandlingsforløb kan fremkalde lymfopeni på op til 1 år. Selv om der i en af de dobbeltblindede overkrydsningsstudier blev det påvist, at efter stabilisering af tilstanden hos patienter med hurtigt progressiv sygdom, blev disse resultater ikke reproduceret hos patienter med primær eller sekundært progressiv multipel sklerose. Cladribine er i stand til at hæmme funktionen af knoglemarv, der påvirker dannelsen af alle elementer i blodet. Et signifikant fald i antallet af lymfocytter med markører CD3, CD4, CD8 og CD25 fortsætter i et år efter behandlingsforløbet. På nuværende tidspunkt forbliver anvendelsen af cladribin en eksperimentel behandlingsmetode.

Immunsuppression med miGoxantron

Mitoxantron er et antracendion-antitumorlægemiddel, der hæmmer syntesen af DNA og RNA. Effekten blev undersøgt både i recidiverende-remitterende og sekundær progressiv multipel sklerose, den testede dosis på 12 mg / m ² og 5 mg / m ² administreret intravenøst hver 3. Måned i 2 år. Resultaterne viser, at sammenlignet med placebo, en højere dosis af mitoxantron resulterer i en signifikant reduktion i frekvensen af eksacerbationer og antallet af nye aktive læsioner på MRI, og også reducerer hastigheden for akkumulering af neurologisk defekt. Generelt tolereres mitoxantron godt. Men særlig bekymring er dets evne til at have en kardiotoksisk virkning, hvorfor det anbefales at begrænse den totale dosis af mitoxantron, der er modtaget i løbet af livet. I forbindelse med denne permanente kvartal indgivelse af lægemidlet i en dosis på 12 mg / m ² kan vare ikke mere end 2-3 år. Lægemidlet er nu godkendt til behandling af patienter med både recidiverende-remitterende multipel sklerose (hvis nogen tendens til progression og ineffektivitet andre midler) og i sekundær progressiv multipel sklerose.

Andre immunsuppressive midler

Behovet for langvarig behandling af multipel sklerose gør det nødvendigt at undersøge og anvende andre immunosuppressive lægemidler, der ville være sikrere ved langvarig administration. Da undersøgelserne viste, at nogle af disse lægemidler havde en delvis virkning, og noget svækkede sygdommens progression, anvendes de stadig i en bestemt del af patienterne.

Azathioprin

Azathioprin - purinantagonist, som omdannes til den aktive metabolit 6-mercaptopurin i tarmvæggen, lever og erythrocytter. Lægemidlet primært bruges til at forebygge allograftafstødning, at undertrykke omsætningen af det transplanterede væv versus host sygdom såvel som til behandling af rheumatoid arthritis resistente over for andre behandlinger. 6-mercaptopurin inhiberer enzymaktivitet, levere produkter purin, hvilket fører til udtømning af celle- bestande purinsyntese og inhibering af DNA og RNA. Som følge af forsinket lægemiddel har toksiske virkninger på leukocytter, hvilket er relativt selektiv for replikerende celler reaktive mod antigener. Neurologiske sygdomme azathioprin især udbredt i spædbørn og dissemineret sklerose ved doser fra 2,0 til 3,0 mg / kg / dag. Ikke desto mindre vises kun en begrænset terapeutisk virkning af lægemidlet hos patienter med multipel sklerose. I et 3-årigt dobbeltblindt, randomiseret undersøgelse Vritish og hollandske multipel sklerose Azathioprin Trial Group (1988), som omfattede 354 patienter, blev det vist, at under behandlingen middelværdien score EEDS faldt med 0,62 point, mens behandling med placebo - med 0,8 point. Et svagt fald i den gennemsnitlige frekvens af eksacerbationer fra 2,5 til 2,2 var ikke statistisk signifikant. En anden undersøgelse viste en moderat reduktion i hyppigheden af eksacerbationer, hvilket var mere udtalt i andet behandlingsår. Omfattende meta-analyse af blinde studier af azathioprin har bekræftet en lille forskel til fordel for patienter behandlet med azathioprin, som kun vises på det andet og tredje års behandling.

Ved behandling af azathioprin er der en minimal langsigtet risiko forbundet med en vis stigning i sandsynligheden for at udvikle kræft, men det registreres kun, når behandlingens varighed overstiger 5 år. Bivirkning på mavetarmkanalen kan føre til mucositis, hvis manifestationer (hvis de er små) kan svækkes ved at reducere dosen eller tage stoffet, mens de spiser.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Cyclosporin

Ciclosporin A er isoleret fra jordsvampen Tolypocladium inflatum. Det blokerer proliferation af autoreaktive T-celler, udøver en inhiberende virkning på signaltransduktion, er effektiv til at forhindre transplantatafstødning ved organtransplantationer og forbedrer resultatet af allogen knoglemarvstransplantation. Cyclosporin binder til de intracellulære immunophilin receptorer og virker på kalnevrin, serintreoninfosfatazu. Indførelsen af cyclosporin for patienter med hurtigt progressiv dissemineret sklerose i doser tilstrækkelige til at opretholde dets koncentration i blodet på 310-430 ng / ml, i 2 år resulterede i statistisk signifikant, men moderat fald i ekspression af et funktionelt defekt og fik lov til at forsinke det tidspunkt, hvor patienten viste sig kædet til en kørestol. Men i løbet af den forskning deraf er faldet betydeligt antal patienter i gruppen behandlet med cyclosporin (44%), og fra gruppen behandlet med placebo (33%). Den initiale dosis var 6 mg / kg / dag, i den efterfølgende korrigeres, således at niveauet af kreatinin i serum ikke forøges med mere end 1,5 gange det oprindelige niveau. Nefrotoksicitet og arteriel hypertension er de to mest almindelige komplikationer, der krævede seponering af lægemidlet. I en anden to-året blev randomiseret, dobbeltblindt studie viste den gavnlige virkning af lægemidlet på hastigheden for progression af multipel sklerose, hyppighed og sværhedsgrad af eksacerbationer funktionel defekt. Generelt er anvendelsen af cyclosporin i dissemineret sklerose begrænset på grund af lav effektivitet, nefrotoksicitet og andre mulige bivirkninger forbundet med langtidsanvendelse af lægemidlet.

[9], [10], [11], [12]

Methotrexat

Indtagelse af lave doser af methotrexat har vist sig at være en effektiv, forholdsvis ikke-toksisk behandling af forskellige inflammatoriske sygdomme, navnlig rheumatoid arthritis og psoriasis. Methotrexat, som er en antagonist af folinsyre, hæmmer forskellige biokemiske reaktioner, der påvirker syntesen af proteiner, DNA, RNA. Virkningsmekanismen af methotrexat i multipel sklerose er ikke kendt, men vi har fundet, at lægemidlet hæmmer aktiviteten af IL-6, reducerer niveauet af IL-2-receptor og TNFa, har antiproliferative virkninger på mononukleære celler. Med recidiverende multipel sklerose reducerer methotrexat signifikant hyppigheden af eksacerbationer. I 18-måneders undersøgelsen var det imidlertid ikke muligt at påvise effektiviteten af lægemidlet i det sekundært forløbende kursus. I en stor randomiseret dobbeltblind undersøgelse med 60 patienter med sekundær progressiv sygdom, havde lave doser af methotrexat (7,5 mg per uge) ikke advare forringelse af mobilisering men lettet konservering øvre ekstremitet funktion. Metotrexat er således en relativt sikker behandlingsmetode til patienter med progressiv multipel sklerose, som bevarer evnen til at bevæge sig selvstændigt.

Andre ikke-specifikke metoder til immunterapi

Total lymfeknudebestråling

De samlede bestråling lymfeknuder anvendes til behandling både maligne neoplasmer, og autoimmune sygdomme, herunder Hodgkins sygdom og rheumatoid arthritis resistente over for andre behandlinger. Desuden er denne fremgangsmåde udvider udtrykket transplantatoverlevelse ved organtransplantationer og forårsager langvarig immunosuppression med en absolut reduktion i antallet af lymfocytter. To dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg (bestråling simuleret i kontrolgruppen) blev det vist, at den samlede bestrålingsdosis i lymfeknuder catch 1980 c1p i 2 uger forsinker sygdomsprogression. Effekten korrelerede med lymfopeni og blev forlænget ved udnævnelsen af små doser glucocorticoider.

Plasmaferese

Der er rapporter om plasmafereses evne til at stabilisere tilstanden hos patienter med fulminantformer af demyelinering af centralnervesystemet, herunder akut spredt encephalomyelitis. Hos patienter med multipel sklerose plasmaferesi i kombination med ACTH og cyclophosphamid accelereret genopretning hos patienter med en remitterende form for multipel sklerose, blev der imidlertid efter et år ikke registreret nogen signifikant klinisk virkning. I et lille randomiseret, enkelt, blindtidsoversigt viste patienterne med et progressivt progressivt kursus ikke sammenligning af plereferes og azathioprin signifikante forskelle i antallet af aktive foci ifølge MR.

Intravenøs immunoglobulin

I en dobbeltblind, randomiseret undersøgelse viste, at når det administreres i en månedlig dosis på 0,2 g / kg i 2 år IVIG er stand til at reducere hyppigheden og sværhedsgraden af forværring af neurologisk defekt i patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose. Disse resultater skal dog bekræftes. Som plasmaferese anvendes immunoglobulin til at stabilisere patienter med OREM og fulminant former for multipel sklerose. I øjeblikket testes lægemidlet i behandlingen af resistente former for optisk neuritis og sekundær progressiv multipel sklerose. I almindelighed forbliver stedet for intravenøst immunoglobulin ved behandling af multipel sklerose, såvel som den optimale skema for dens anvendelse, uklart.

Glatiramer acetat

Glatirameracetat, copolymer tidligere kendt, er godkendt til brug i patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose i 1996 g. Lægemiddel indgives subkutant i en daglig dosis på 20 mg. Niveauet af stof i blodet kan ikke bestemmes. Præparatet er en blanding af syntetiske polypeptider bestående af eddikesyresalte af fire L-aminosyrer - glutamin, alanin, tyrosin og lysin. Efter injektionen af glatirameracetat nedbrydes acetatet hurtigt i mindre fragmenter. Lægemidlet bruges til at reducere hyppigheden af eksacerbationer hos patienter med remitterende multipel sklerose. I det primære kliniske forsøg i fase III reducerede glatirameracetat hyppigheden af eksacerbationer med en tredjedel. Et mere udtalt fald i hyppigheden af eksacerbationer blev noteret hos patienter med en minimal eller mild funktionel defekt. På injektionsstedet kan der forekomme milde hudreaktioner, herunder erytem eller ødem. Selv om stoffet sjældent forårsager systemiske bivirkninger, kan dets anvendelse begrænses hos patienter, der oplever "vasogene" reaktioner umiddelbart efter administration. Sikkerhed grad under graviditet lægemiddel henføres til kategori C, hvilket indikerer fraværet af komplikationer når de administreres til drægtige dyr, mens interferoner klassificeres som B. Derfor ved udsigten til graviditet immunomodulerende midler bør foretrækkes er glatirameracetat.

Glatirameracetat er en af en række stoffer udviklet hos Weizmann-instituttet i begyndelsen af 1970'erne for at studere eksperimentel allergisk encephalomyelitis. Den indeholder aminosyrer, som i stort antal er til stede i hovedmyelinproteinet. I stedet for at forårsage EAE forhindrede stoffet imidlertid sin udvikling i en række forsøgsdyr, som blev injiceret med et hvidt stofekstrakt eller det primære myelinprotein med Freunds komplette adjuvans. Selvom virkningsmekanismen ikke er kendt, menes det, at lægemidlet binder direkte til MHC klasse II-molekyler med kompleks dannelse eller forhindrer dets binding til hovedmyelinproteinet. Derudover er induktionen af MBM-specifikke suppressorceller mulig.

Resultaterne af hovedstudien reproducerede dataene fra et tidligere placebokontrolleret studie, der viste en signifikant reduktion i hyppigheden af eksacerbationer og en stigning i andelen af patienter uden forværringer. I en tocenters undersøgelse var det imidlertid ikke muligt at påvise en signifikant forsinkelse i væksten af en funktionel defekt ved sekundært progressiv multipel sklerose, selvom en af centrene havde en lille men statistisk signifikant effekt.

Vigtigste fase III undersøgelse blev udført på 251 patienter i de 11 centre og fandt, at på baggrund af indførelsen af glatirameracetat der er en signifikant reduktion i hyppigheden af eksacerbationer, øge andelen af patienter uden tilbagefald, forlænge tiden før den første eksacerbation hos patienter. Om lægemidlets evne til at bremse udviklingen af den neurologiske mangel indirekte fremgår af, at en signifikant andel af patienterne behandlet med placebo, oplevede en forværring af EDSS med 1 point eller mere og at en betydelig del af patienterne behandlet med aktivt lægemiddel, score EDSS forbedret med 1 point og mere. Procentdelen af patienter, hvor tilstanden ikke blev forringet, var imidlertid omtrent den samme i begge grupper. Bivirkningerne ved behandling af glatirameracetat var generelt minimal sammenlignet med dem i behandlingen af interferoner. Men i 15% af patienterne havde forbigående reaktion, kendetegnet ved tidevandet, en følelse af brystkassen, hjertebanken, angst, åndenød. Lignende følelser forekom kun hos 3,2% af patienterne, der blev behandlet med placebo. Denne reaktion, hvis årsag er ukendt, varer fra 30 sekunder til 30 minutter og ledsages ikke af ændringer i EKG.