Barretts øsofagus - årsager

I de senere år er forekomsten af Barretts øsofagus steget, både på grund af en stigning i antallet af patienter og en bredere brug af øsofagografi i undersøgelsen med målrettede biopsier og histologisk undersøgelse af biopsimateriale. Mandlig køn, langvarig gastroøsofageal reflukssygdom (GERD), store størrelser af brok i spiserørets mellemgulv betragtes ofte som risikofaktorer for udvikling af Barretts øsofagus og er også ofte forbundet med en høj grad af dysplasi. Barretts øsofagus kan forekomme hos patienter i alderen 20 til 80 år, hvor den hyppigste forekomst er mellem 47 og 66 år, og hos dem, der lider af GERD - fra et år til 26 år. Det er også blevet bemærket, at Barretts øsofagus forekommer oftere hos mænd. Ifølge nogle data udvikles Barretts øsofagus i 20-80% af tilfældene hos patienter med GERD med refluksøsofagitis på grund af langvarig sur refluks, og sandsynligheden for dens forekomst stiger med stigende alder hos patienterne (oftere efter 40 år) og varigheden af GERD. Ifølge andre data forekommer Barretts øsofagus kun i 1% af tilfældene hos patienter, der lider af GERD (med et forhold mellem mænd og kvinder på 2:1). Desværre findes der ingen nøjagtige data om hyppigheden af Barretts øsofagus og den efterfølgende udvikling af øsofageal adenocarcinom af forskellige årsager (øsofagoskopi udføres ikke altid, herunder biopsi af mistænkelige områder for patologisk skade på spiserørets slimhinde, desuden konsulterer GERD-patienter ikke altid en læge, selv ikke dem, der får anbefalet dynamisk observation osv.).

Blandt de ætiologiske faktorer for Barretts øsofagus tillægges en vis rolle forringelse af livskvaliteten, rygemisbrug, hyppigt alkoholforbrug (selv moderat ølforbrug), virkningerne af forskellige lægemidler, der beskadiger det lagdelte pladeepitel i spiserøret (især under kemoterapi med cyclophosphamid, 5-fluorouracil), og gastroøsofageal refluks. Der er ikke fundet forskelle i effekten af rygning og alkoholforbrug på udviklingen af Barretts øsofagus, samt mellem patienter med Barretts øsofagus og patienter med GERD i refluksøsofagitis-stadiet. Ifølge vores observationer er det dog stadig tilrådeligt for patienter med GERD at afstå fra at drikke alkoholholdige drikkevarer, især dem med en alkoholstyrke under 20 grader, som signifikant og i længere tid øger syredannelsen i maven sammenlignet med stærkere alkoholholdige drikkevarer.

Spørgsmålet om den mulige sammenhæng mellem et forhøjet kropsmasseindeks (BMI) eller dets fravær hos patienter med GERD, herunder kompliceret af Barretts øsofagus, diskuteres med jævne mellemrum. Ét synspunkt: et forhøjet BMI påvirker ikke hyppigheden af typiske reflukssymptomer, kun hos unge mennesker kan en stigning i BMI betragtes som en risikofaktor for udvikling af Barretts øsofagus, ifølge en anden opfattelse påvirker en forøgelse af taljemålet hos patienter med GERD udviklingen af Barretts øsofagus. Det argumenteres også for, at en forøgelse i højden hos mennesker er en risikofaktor for udvikling af Barretts øsofagus.

Metaplasi er en vedvarende transformation af ét væv til et andet, der adskiller sig fra det første i sin struktur og funktion, samtidig med at dets grundlæggende artsforbindelse opretholdes. Skader på spiserørets slimhinde forårsaget af indholdet af refluks-DHE, primært syre, galdesyrer og bugspytkirtelenzymer, bidrager til udviklingen af "kemisk" gastritis på det patologisk ændrede epitel i den terminale del af spiserøret, manifesteret ved dystrofiske og inflammatoriske forandringer i slimhinden, herunder forekomsten af intestinal og/eller gastrisk metaplasi. Det menes, at patienter med Barretts øsofagus har flere forudsætninger for udvikling af gastritis forbundet med galdepåvirkning end patienter med ukompliceret GERD eller ikke-ulcerativ (funktionel) dyspepsi. Tilstedeværelsen af "kemisk" gastritis kan bidrage til udviklingen af intestinal metaplasi og dysplasi af epitelet i spiserørets slimhinde.

Forekomsten af metaplasi er en konsekvens af den konstante påvirkning af aggressive stoffer (saltsyre, pepsin, galdesyrer og pankreatiske enzymer), der beskadiger modne celler i øsofagusepitelet med samtidig stimulering af forvrænget differentiering af umodne, prolifererende celler. I bund og grund er intestinal metaplasi på et vist stadie tilsyneladende en adaptiv reaktion i menneskekroppen, der fremmer dannelsen af et cylindrisk epitel, som har større modstandsdygtighed over for beskadigelse af epitelet fra aggressive faktorer. Den patogenetiske mekanisme, der forårsager forekomsten af metaplasi i Barretts øsofagus, er imidlertid ikke helt klar.

Udvikling af intestinal metaplasi er mulig ikke kun proksimalt, men også direkte i Z-linjeområdet, og sådan intestinal metaplasi bør ifølge nogle forskere ikke betragtes som præcancer. Det er nødvendigt at huske, at udvikling af spiserørskræft er mulig uden forekomst af Barretts metaplasi.

Dysplasi betragtes oftest som det mest kendte tegn på tidligere neoplastiske forandringer i slimhinden i Barretts øsofagus, og af nogle forskere endda som en neoplastisk læsion af det søjleformede epitel begrænset af basalmembranen, og dermed en faktor, der går forud for malign transformation. Dysplasi og kræftudvikling hos patienter med Barretts øsofagus er normalt forbundet med intestinal metaplasi. Imidlertid forklares påvisningen af dysplasi i Barretts øsofagus først og fremmest af variationen i prævalensen af dysplasi.

Ved undersøgelse af patienter med Barretts øsofagus påvises lavgradig dysplasi i 4,7% af tilfældene og højgradig dysplasi i 2,5%. Desværre findes der ingen pålidelige data om overlevelsesraten for patienter med Barretts øsofagus efter behandling. Det er kendt, at dysplasi ikke altid omdannes til kræft og endda kan undergå "omvendt" udvikling, dvs. forsvinde. Niveauet (sværhedsgraden) af dysplasi kan kun bestemmes ved histologisk undersøgelse af biopsimateriale. Ved vurdering af biopsimateriale er det ofte vanskeligt at skelne mellem højgradig dysplasi og carcinoma in situ. Sidstnævnte betegnelse anvendes i stigende grad i praksis på grund af mulig forveksling med intramukosalt carcinom. Der kendes betydelige forskelle i fortolkningen af dysplasi i Barretts øsofagus baseret på histologisk undersøgelse af biopsier. Derfor er det tilrådeligt at evaluere biopsimaterialer uafhængigt af to forskellige patologer.

Spiserørsskader øges i intensitet og omfang ved tilstedeværelse af refluks indeholdende syre, galde og pankreatiske enzymer. Under påvirkning af galdesalte aktiveres cyclooxygenase-2 (COX-2), hvis undertrykkelse hos laboratorierotter fører til et fald i risikoen for kræftudvikling. Hos patienter med dysplasi og kræft er der blevet fastslået en stigning i niveauet af COX-2-undertrykkelse.

Udviklingen af GERD, inklusive forekomsten af Barretts øsofagus, er i høj grad forbundet med en ubalance mellem påvirkningen af forskellige aggressive faktorer på slimhinden og tilstanden af slimhindens beskyttende faktorer. De beskyttende faktorer omfatter mekanisk clearance (normal peristaltisk aktivitet og tonus i den thorakale spiserør), normal kemisk clearance (optimal produktion af spyt og bikarbonater, som har en neutraliserende biologisk effekt), modstand i spiserørets slimhinde, normal motilitet i spiserøret, mavesækken og tolvfingertarmen, samt "antirefluksbarrieren" i øsofagus-gastriske overgangen og den nedre øsofaguslukkemuskel. Sammen med den nedre øsofaguslukkemuskel er His-vinklen og crura af den øsofageale åbning af diafragma direkte involveret i dannelsen af "låse"-barrieren.

Sure opstød i spiserøret betragtes normalt som den primære faktor, som under visse forhold kan være den mest aggressive og forårsage skade primært på epitelet i slimhinden i den terminale del af spiserøret. I princippet er forekomsten af DGE-refluks mulig både hos raske mennesker (en fysiologisk handling, der forekommer oftere i løbet af dagen, hovedsageligt efter et stort måltid og "gasdannende" drikkevarer, og sjældnere om natten), og hos syge mennesker, for hvem reflukstiden, hvor pH-niveauet i spiserøret er mindre end 4, er mere end 5% af den samlede tid for intraøsofageal pH-måling. Det er generelt accepteret, at i den nederste tredjedel af spiserøret er pH-værdien, ifølge intraøsofageal pH-måling, normalt 6,0; forekomsten af sure opstød er mulig ved en pH på mindre end 4 eller alkalisk (galde) refluks - ved en pH på mere end 7,0.

Refluks af galde i spiserøret betragtes i stigende grad som en af de væsentlige faktorer, der ligger til grund for manglende lægemiddelbehandling af GERD kompliceret af Barretts øsofagus, udelukkende baseret på brugen af protonpumpehæmmere i behandlingen af patienter. Ifølge vores observationer fører langvarig og kontinuerlig behandling af patienter med protonpumpehæmmere til et fald i syresekretionen fra parietalcellerne i maveslimhinden, hvilket skaber betingelser for en stigning i koncentrationen af galdesyrer (i fravær af signifikant fortynding af galdesyrer udskilt af parietalcellerne i maveslimhinden med syre), hvilket igen skaber betingelser for øget patologisk virkning af galdesyrer (salte) på spiserørsslimhinden, hvilket fører til forekomsten (progressionen) af Barretts øsofagus.

Intensiteten af patologiske forandringer i slimhinden i mavesækkens antrum forårsaget af galde hos patienter med Barretts øsofagus er mere udtalt ved kronisk gastritis forbundet med galdens virkning på slimhinden end hos patienter med ukompliceret GERD og hos patienter med kronisk gastritis og ikke-ulcerativ dyspepsi, hvilket indikerer den patologiske rolle af galde indeholdt i refluksatet som en mulig faktor i udviklingen af intestinal metaplasi og malignitet i spiserøret.

En undersøgelse af patofysiologiske abnormiteter målt ved hjælp af motilitet, pH, endoskopi og Bilitec-test, samt faktorer forbundet med Barretts øsofagus, viste, at kvinder med tegn på gastroøsofageal refluks (sammenlignet med mænd) var signifikant mindre tilbøjelige til at have en positiv 24-timers pH-test, en defekt i den nedre øsofageale lukkemuskel eller en hiatal hernie; kvinder med gastroøsofageal refluks havde signifikant lavere eksponering for øsofageal syre. Øget eksponering for øsofageal bilirubin var den eneste signifikante faktor forbundet med Barretts øsofagus hos både mænd og kvinder med GERD. Tilsyneladende har kvinder og mænd med Barretts øsofagus sammenlignelig sværhedsgrad af DGE-refluks, og det kvindelige køn beskytter ikke mod udvikling af Barretts øsofagus hos patienter med klinisk tydelig GERD. Øsofageal eksponering for bilirubin hos sådanne patienter er en ledende faktor i udviklingen af Barretts øsofagus, især ved langvarig behandling med syreundertrykkende terapi.

Disse data bekræftede til en vis grad vores observationer om behovet for at tage hensyn til galdesyrers effekt på spiserørets slimhinde, når man vælger en behandlingsmulighed for patienter med GERD, herunder dem med Barretts øsofagus, og om nødvendigt at anvende lægemidler, der eliminerer galdesyrernes patologiske effekt i behandlingen af patienter (for eksempel at ordinere ikke-absorberbare syreneutraliserende lægemidler til patienter). Et andet argument for denne konklusion var den tidligere identificerede kendsgerning, at niveauet af syreproduktion hos både patienter med GERD og patienter med Barretts øsofagus ikke altid er forhøjet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barretts øsofagus og helicobacter pylori

Der findes forskellige data om hyppigheden af Helicobacter pylori (HP) hos patienter med Barretts øsofagus, tilsyneladende i høj grad afhængige af metoderne til at bestemme prævalensen af Barretts øsofagus og HP, populationen osv. Hos patienter med GERD observeres HP i 44,2% af tilfældene, mens det i Barretts øsofagus observeres i 39,2% af tilfældene (statistisk upålideligt). Ved opdeling af patienter med Barretts øsofagus i undergrupper afhængigt af fravær af dysplasi, tilstedeværelsen af lavgradig dysplasi, højgradig dysplasi eller adenocarcinom, blev det fundet, at prævalensen af HP var signifikant lavere hos patienter med højgradig Barretts dysplasi (14,3%) og adenocarcinom (15%) sammenlignet med patienter i kontrolgruppen (44,2%), patienter med Barretts øsofagus (35,1%) eller Barretts øsofagus med lavgradig dysplasi (36,2%, p = 0,016). Blandt patienter med GERD er højgradig Barretts dysplasi og øsofageal adenocarcinom meget mere almindelige hos patienter, der ikke er inficeret med HP, hvilket tilsyneladende spiller en beskyttende rolle og reducerer sandsynligheden for adenocarcinomudvikling fra epitelet, der anses for karakteristisk for Barretts øsofagus.

Allerede i 1998-2001 blev denne hypotese fremsat på Central Research Institute of Gastroenterology (Moskva) (CRIG) baseret på en analyse af resultaterne af undersøgelser, der fastslog følgende: med et fald i hyppigheden af HP-kolonisering af maveslimhinden ved GERD øges sandsynligheden for mere udtalte patologiske ændringer i spiserørets slimhinde, dvs. der observeres et mere alvorligt forløb af GERD. Denne holdning understøttes af det faktum, at sekundær hypersekretion af syre efter behandling med omeprazol observeres hos HP-negative individer. Graden af denne hypersekretion korrelerer med niveauet af stigning i intragastrisk pH under behandlingen. Hos HP-positive individer maskeres dette fænomen af vedvarende hæmning af saltsyresekretion.

Det Centrale Forskningsinstitut for Gastroenterologi har fastslået, at HP-udryddelse forværrer de langsigtede behandlingsresultater hos patienter med GERD, hvilket i høj grad skyldes en stigning i niveauet af syresekretion, hvilket er en aggressiv faktor. Det er indlysende, at HP-infektion reducerer risikoen for spiserørskræft. Kolonisering af CaA-positive HP-stammer kan spille en beskyttende rolle i forhold til dannelsen af korte og lange segmenter af Barretts øsofagus, såvel som til deres maligne degeneration, uanset længden af øsofagussegmentet.

Hvad forårsager spiserørssår? Dette emne er ikke blevet diskuteret meget på det seneste. Tidligere har forskere nævnt forekomsten af intestinal og gastrisk metaplasi, som opstår på baggrund af stratificeret pladeepitel i den terminale del af spiserøret, mens nogle mente, at der i områder med gastrisk metaplasi kan dannes spiserørssår, og i områder med intestinal metaplasi kan der dannes spiserørssår, og adenocarcinom i spiserøret. Nogle vestlige forskere nævner normalt kun intestinal metaplasi med tilstedeværelsen af specialiseret cylindrisk (prismatisk) epitel som en risikofaktor for forekomsten af adenocarcinom i spiserøret og omgår dermed spørgsmålet om, hvilket epitel der rent faktisk forårsager spiserørssår.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]