Bakteriel konjunktivitis og keratitis hos børn: diagnose og behandling

Bakteriel konjunktivitis hos børn er en akut betændelse i bindehinden, oftest forårsaget af typiske børnepatogener såsom Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae og Staphylococcus aureus. Sygdommen viser sig med rødme, en grynet fornemmelse, tåreflåd og en karakteristisk purulent udflåd, der får øjenlågene til at klæbe sammen, især om morgenen. Hos nogle børn kan den bakterielle betændelse sprede sig til hornhinden, hvilket resulterer i keratitis, som er mere farlig på grund af risikoen for uklarhed og nedsat syn. [1]

De fleste episoder med bakteriel konjunktivitis er selvbegrænsende inden for 7-10 dage, men topiske antibakterielle midler fremskynder moderat klinisk heling og bakteriel fjernelse, hvilket er vigtigt for barnets komfort og reduktion af fravær fra daginstitution eller skole. Antibiotika er indiceret ved tydelige tegn på bakteriel infektion, alvorligt ubehag, i organiserede grupper og hos børn, der bruger kontaktlinser. [2]

Keratitis – inflammation i hornhinden – betragtes som en nødsituation. Hos børn er brug af kontaktlinser en ledende risikofaktor, især hvis hygiejnen og brugsplanen er dårlig. Keratitis forårsager smerte, fotofobi, synshandicap og alvorlig tåreflåd; det kræver akut evaluering og påbegyndelse af antimikrobiel behandling, nogle gange med dyrkninger og forbedrede behandlingsregimer. [3]

En separat klinisk situation er ophthalmia neonatorum, hvor konjunktivalbetændelse er forårsaget af Neisseria gonorrhoeae eller Chlamydia trachomatis i løbet af de første 28 dage af livet. Disse tilfælde kræver systemisk behandling og undersøgelse af moderen og kontaktpersoner, da topiske dråber er ineffektive. Tidlig diagnose og passende systemisk behandling forhindrer alvorlige komplikationer. [4]

Kode i henhold til ICD 10 og ICD 11

I den internationale klassifikation af sygdomme, tiende revision, er bakteriel konjunktivitis kodet under blok H10 "Konjunktivitis". I praksis er type og placering specificeret: "mukopurulent konjunktivitis" er kodet under H10.0 med specifikke detaljer for øjnene, og akutte uspecificerede former er kodet under H10.3. Keratitis er klassificeret under blok H16 "Keratitis", som omfatter hornhindesår, overfladisk keratitis uden konjunktivitis, keratokonjunktivitis og andre underoverskrifter, der gør det muligt at registrere sygdommens sværhedsgrad og karakteristika. [5]

Den internationale klassifikation af sygdomme, ellevte revision, bruger afsnit 9A60 "Konjunktivitis" med underkategori 9A60.3 "Mukopurulent konjunktivitis" samt 9A60.1 "Follikulær konjunktivitis" og andre poster til præcis klassificering. Denne tilgang er praktisk til epidemiologisk overvågning og forsikringsrapportering. For hornhindelæsioner anvendes kategorierne i afsnittet "Hornhindesygdomme", og om nødvendigt tilføjes efterkoordinering efter sværhedsgrad og komplikationer. [6]

Tabel 1. Korrespondance mellem hovedkoder

Klinisk situation	International Klassifikation af Sygdomme-10	International Klassifikation af Sygdomme-11
Mukopurulent konjunktivitis	H10.0 (+ afklaring på øjnene)	9A60.3
Akut konjunktivitis, uspecificeret	H10.3	9A60.Z
Keratitis, hornhindesår	H16.0	se afsnittet "Hornesygdomme"
Keratokonjunktivitis	H16.2	se afsnittet "Hornesygdomme"

Epidemiologi

Bakteriel konjunktivitis er en af de mest almindelige årsager til "røde øjne" hos børn, især i institutionelle omgivelser. De mest almindelige patogener i barndommen er Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae og Staphylococcus aureus. Sygdommen overføres let ved kontakt med andre, når den generelle hygiejne ikke er optimal. [7]

De fleste episoder er godartede og forsvinder inden for 1-2 uger. Topiske antibiotika forkorter dog symptomernes varighed moderat og fremskynder bakteriefjernelsen, hvilket reducerer antallet af ubesvarede besøg i børnepasningsfaciliteter og byrden for familien. Den største effekt observeres i de første 2-5 dage af behandlingen. [8]

Bakteriel keratitis hos børn er mindre almindelig end konjunktivitis, men udgør en større trussel mod synet. Brug af kontaktlinser er anerkendt som en ledende risikofaktor, herunder i ortokeratologiske behandlinger. Manglende desinfektion af kontaktlinseetuier, brug af linser natten over og svømning med linser øger risikoen for Pseudomonas-infektion betydeligt. [9]

Ophthalmia neonatorum forekommer hos 2-12% af spædbørn og kræver organiseret screening og klare plejeforløb. I udviklede lande har profylaktiske foranstaltninger ved fødslen og prænatal pleje af mødre reduceret forekomsten af alvorlige gonokoktilfælde, men klamydiale infektioner er fortsat et almindeligt problem. [10]

Årsager

Bakteriel konjunktivitis forårsages af invasion af mikroorganismer i konjunktivalepitel, hvilket forårsager lokal inflammation og ekssudation. Haemophilus influenzae og Streptococcus pneumoniae er almindelige hos børn, mens Moraxella catarrhalis og Staphylococcus aureus er mindre almindelige. Klinisk ledsages dette af en vandig-purulent udflåd og morgenøjlens sammenvoksning. [11]

Keratitis hos børn opstår oftest, når hornhindens beskyttende barriere er beskadiget. Kontaktlinsebrug, mikrotraumer og tør overflade skaber et indgangspunkt for bakterier. Pseudomonas aeruginosa er forbundet med kontaktlinser og kan hurtigt forårsage et centralt infiltrat med stromal smeltning, hvilket truer med perforation. [12]

Perinatale infektioner spiller en betydelig rolle hos nyfødte. Neisseria gonorrhoeae forårsager en hyperakut purulent proces med rigelig udflåd og ødem, mens Chlamydia trachomatis har et subakut forløb og ofte er forbundet med pneumonitis. Disse patogener kræver systemisk behandling af barnet og behandling af moderen og seksuelle partnere. [13]

Risikofaktorer

Risikofaktorer i husstanden omfatter tæt sammentømrede børnegrupper, dårlig håndhygiejne, øjengnidning og deling af håndklæder. Disse omstændigheder øger sandsynligheden for bakteriesmitte og tilbagefald inden for familien. Forbedring af hygiejnen og uddannelse af barnet reducerer hyppigheden af episoder. [14]

Medicinske risikofaktorer omfatter nylige forkølelser, blefaritis, obstruktion af tåredræning og brug af topiske kortikosteroider af andre årsager. Disse tilstande forringer det lokale immunforsvar og tårefilmens stabilitet. Korrektion af associerede tilstande reducerer risikoen for tilbagefald. [15]

De primære risici ved keratitis er kontaktlinser, mikrotraumer og svømning med linser i. Brug natten over, dårlig desinfektion af linseetuiet og brug af postevand til pleje øger risikoen for Pseudomonas-infektion og alvorlig progression. Det er vigtigt at undgå kontaktlinser under sygdommen og udskifte linseetuiet. [16]

Tabel 2. Risikofaktorer og afbødende foranstaltninger

Faktor	Hvorfor er det vigtigt?	Hvad man kan anbefale til en familie
Børnegruppe	Kontakttransmission	Håndvask, separate håndklæder
Gnidning i øjnene	Mikroskader	Træning, genfugtningsdråber
Kontaktlinser	Pseudomonas-risiko	Holder en pause fra brugen, udskifter beholderen
Topiske steroider	Svækkelse af lokale forsvarsværker	Strenge indikationer, lægeovervågning

Patogenese

Ved bakteriel konjunktivitis hæfter mikroorganismer sig til epitelet, hvilket udløser frigivelse af proinflammatoriske mediatorer og en tilstrømning af neutrofiler. Dette forklarer den vandige-purulente karakter af udflådet og det udtalte morgenhængende øjenlåg. Hos børn spredes inflammationen hurtigt på grund af det rige vaskulære netværk og den aktive slimhinde-reaktivitet. [17]

Ved keratitis er forstyrrelse af hornhindens epitelbarriere afgørende. Bakterier og deres toksiner initierer nekrose og stromal smeltning. Pseudomonas aeruginosa er karakteriseret ved hurtig progression med et centralt gråt, suppeagtigt infiltrat, der kræver øjeblikkelig intensiv behandling og hyppige dyrkninger for målrettet behandling. [18]

Selvom immunresponset begrænser infektion, kan det også forværre vævsskader. Derfor overvejes korte kure med topiske steroider i udvalgte tilfælde under streng overvågning, efter at have bekræftet en respons på antibiotika inden for 24-48 timer, i svær keratitis, og disse kure undgås, hvis der er mistanke om en svampe-, nocardiotisk eller akantamøbisk årsag. [19]

Tabel 3. Patogenetiske forbindelser og terapeutiske mål

Forbindelse	Manifestation	Målet med behandlingen
Bakteriel adhæsion og vækst	Purulent udflåd	Lokal antibiotika, hygiejne
Skade på epitelet	Smerte, fotofobi	Overfladebeskyttelse, antibakteriel behandling
Immun stromal inflammation	Uklarhed, risiko for ardannelse	Betændelseskontrol, i udvalgte tilfælde - steroider under dække

Symptomer

Bakteriel konjunktivitis er karakteriseret ved purulent udflåd, øjenlågsadhæsion, rødme og ubehag. Kløe er mindre udtalt end ved allergisk konjunktivitis. Synsnedsættelse er normalt moderat og er forbundet med udflåd og tåreflåd, ikke hornhindeskade. [20]

Keratitis forårsager stærke smerter, fotofobi, tåreflåd og en fornemmelse af et fremmedlegeme; synet er mærkbart forringet. Disse symptomer forværres ved at blinke og i stærkt lys. Tidligere brug af kontaktlinser øger sandsynligheden for en Pseudomonas-infektion. [21]

Hos nyfødte begynder gonokokformen hurtigt med massiv purulent udflåd og øjenlågsødem, mens klamydialformen er subakut og ofte bilateral. I begge tilfælde er systemisk behandling og en vurdering af samtidige infektioner hos både barnet og moderen nødvendig. [22]

Tabel 4. Forskelle i hovedårsagerne til "røde øjne" hos børn

Tegn	Bakteriel konjunktivitis	Viral	Allergisk	Herpetisk
Adskillelig	Purulent	Rindende	Slimhindede "tråde"	Slimhinde, med smerter i hornhinden
Morgenlimning	Ofte	Sjældnere	Sjældent	Mulig
Smerte, fotofobi	Moderat	Moderat	Kløen fører an	Ofte udtrykt
Hornhindeepiteldefekt	Ingen	Infiltrerer nogle gange	Ingen	Trælignende defekter

Klassificering, former og stadier

Bakteriel konjunktivitis klassificeres som akut, subakut og kronisk baseret på symptomernes varighed, og som mukopurulent og hyperakut baseret på udflådens sværhedsgrad. Den hyperakutte form tyder på Neisseria gonorrhoeae og kræver øjeblikkelig systemisk behandling. [23]

Keratitis klassificeres efter infiltratets placering, læsionsdybde og sværhedsgrad. Central placering, diameter større end 2 mm, dyb stroma, atypisk udseende og dårlig respons på initial behandling er tegn på alvorlig progression og indikationer for dyrkning og udvidede behandlinger. Børn med kontaktlinser har en høj risiko for gramnegativ flora. [24]

Det naturlige forløb med tilstrækkelig behandling inkluderer en gradvis reduktion af smerte, fotofobi og infiltratstørrelse over 48-72 timer. Manglende progression er en grund til at genoverveje diagnosen, behandlingsplanen og mikrobiologiske resultater. [25]

Komplikationer og konsekvenser

Ubehandlet konjunktivitis kan sprede sig til hornhinden, hvilket fører til keratitis og midlertidigt synstab. Lange, uovervågede behandlingskure øger risikoen for bivirkninger og udvikling af resistens. Korrekt behandlingsvarighed og valg af medicin minimerer disse risici. [26]

Keratitis er farlig på grund af uklarhed i hornhinden, bygningsfejl og vedvarende tab af den bedst korrigerede synsstyrke. Pseudomonas-relateret keratitis kan føre til hurtig stromal fusion og perforation, hvilket kræver akutte foranstaltninger og undertiden kirurgi. [27]

Hos nyfødte med hyperakut gonokokinfektion er risikoen for perforation særlig høj, og ved klamydial infektion er risikoen for pneumonitis høj. Rettidig systemisk behandling reducerer forekomsten af alvorlige udfald betydeligt. [28]

Tabel 5. Vigtigste risici og forebyggelse af komplikationer

Risiko	Mekanisme	Sådan reducerer du
Overgang til hornhinden	Spredning af infektion	Tidlig behandling, kontrol
Hornhindeuklarhed	Stromal inflammation	Tilstrækkelig behandling, smerte- og inflammationskontrol
Perforering	Smeltning af stroma	Akut intensiv behandling, kirurgi om nødvendigt

Hvornår skal man se en læge

En øjeblikkelig øjenlægeundersøgelse er nødvendig, hvis du oplever stærke smerter, svær fotofobi, et pludseligt synsfald, en hvid eller grå plet på hornhinden, eller hvis du bruger kontaktlinser, mens du oplever røde øjne. Disse er tegn på mulig keratitis. [29]

Spædbørn med enhver form for purulent konjunktivitis kræver akut personlig vurdering, da ophthalmia neonatorum kræver systemisk behandling og respiratorisk overvågning. Forsinkelse i behandlingen øger risikoen for alvorlige udfald. [30]

Hvis der ikke er nogen forbedring inden for 48-72 timer efter behandlingsstart, bør diagnosen og behandlingsplanen gennemgås, og behovet for dyrkning og udvidelse af dækningen bør drøftes. Dette gælder især for børn med kontaktlinser og store centrale infiltrater. [31]

Tabel 6. Røde flag, der kræver øjeblikkelig opmærksomhed

Tegn	Mulig årsag	Akt et
Stærke smerter, "tåge" foran øjet	Keratitis	Se en øjenlæge akut
Hvid plet på hornhinden	Infiltrat, sår	Start intensiv behandling, dyrkning som angivet
En baby med purulent udflåd	Neonatal øjensygdom	Hospitalsindlæggelse, systemisk terapi

Diagnostik

I den indledende fase stilles diagnosen bakteriel konjunktivitis klinisk ved en kombination af purulent udflåd, morgen"klæbrighed" og rødme, mens synsskarpheden normalt bevares. Rutinemæssig testning er ikke påkrævet, medmindre der er et atypisk forløb eller alvorlige symptomer. [32]

Hvis der er mistanke om keratitis, udføres en spaltelampeundersøgelse, fluoresceinfarvning, vurdering af infiltratets størrelse og placering og måling af det intraokulære tryk. Dette hjælper med at bestemme sværhedsgraden, risikoen for komplikationer og behovet for dyrkning. [33]

Kulturer og smears er indiceret til centrale infiltrater større end 2 mm i diameter, dybe eller kroniske læsioner, manglende respons på initial behandling eller mistanke om atypisk flora. Inden prøveudtagning bør antibiotikabehandling undgås, når det er muligt, for at undgå at reducere den diagnostiske værdi. [34]

Tabel 7. Indikationer for mikrobiologisk undersøgelse ved keratitis

Situation	Hvorfor så?
Centralt, stort, dybt infiltrat	Høj risiko for ardannelse og synstab
Atypisk forløb, skade fra plantemateriale	Udelukker svampe og sjældne planter
Ingen forbedring inden for 48-72 timer	Kontrollér modstanden og ændr skemaet

Differentialdiagnose

Bakteriel konjunktivitis skal skelnes fra virale, allergiske og herpetiske infektioner. Bakteriel konjunktivitis er karakteriseret ved purulent udflåd og udtalt morgentilstopning, viral konjunktivitis ved vandig udflåd og follikulære læsioner, og allergisk konjunktivitis ved overvejende kløe og trådlignende udflåd. Herpetisk keratokonjunktivitis ledsages af smerter, nedsat hornhindefølsomhed og dendritiske epiteldefekter. [35]

Hos børn, der bruger kontaktlinser, overvejes smerte og fotofobi altid ved keratitis, især Pseudomonas keratitis, som er aggressiv. En spaltelampeundersøgelse, hornhindefarvning og en historie med linsebrug og -hygiejne kan hjælpe med at skelne mellem de to. [36]

Tabel 8. Vigtigste forskelle i klinisk præsentation

Tegn	Bakteriel konjunktivitis	Viral	Allergisk	Bakteriel keratitis
Udledningens art	Purulent	Rindende	Slimhinde	Ofte sparsom, smerten er udtalt
Ændringer i synet	Minimum	Minimum	Minimum	Betydelig
Smerte og fotofobi	Moderat	Moderat	Kløen fører an	Stærk

Behandling

Hos de fleste børn behandles bakteriel konjunktivitis med topiske antibiotika i 5-7 dage. Enten påføres erythromycin salve i en 1 cm strimmel 4 gange dagligt, hvilket er praktisk for spædbørn, eller trimethoprim plus polymyxin B dråber, 1-2 dråber 4 gange dagligt. Disse behandlinger er effektive mod de vigtigste patogener i børnesygdomme og tolereres godt. Opfølgning anbefales, hvis der ikke er nogen forbedring efter 48-72 timer. [37]

Et alternativ er 1% azithromycin-dråber, der administreres to gange dagligt i 2 dage, derefter én gang dagligt i 5 dage, hvilket kun resulterer i 9 dråber pr. behandling og forbedrer compliance. For børn, der bruger kontaktlinser, eller hvis der er mistanke om Pseudomonas-infektion, foretrækkes fluorquinoloner i dråber med en belægning mod gramnegative bakterier. Brug af linser ophører, indtil de er fuldstændig raske, og beholderen skiftes. [38]

Ved bakteriel keratitis påbegyndes behandlingen straks. Ved milde til moderate tilfælde er monoterapi med et moderne fluorquinolon mulig, med en hyppighed på op til én gang i timen i løbet af de første 24 timer og derefter gradvis nedtrapning. Ved alvorlige, centrale, dybe eller hurtigt fremadskridende sår anvendes berigede bredspektrede midler som anbefalet af en øjenlæge, med dyrkning og overvågning af progressionen. [39]

Steroiders rolle ved keratitis er begrænset. Tilføjelse af et topisk steroid antiinflammatorisk middel overvejes kun efter 24-48 timer med en tydelig respons på antibiotikumet og et kendt patogen, og denne fremgangsmåde undgås, hvis der er mistanke om svampe, nocardia eller acanthamoeba. Et stort randomiseret forsøg fandt ingen generel forbedring af synet efter 3 måneder med tilføjelse af steroider, men visse undergrupper af alvorlige sår kan have haft gavn af tidlig tilføjelse. Beslutningen bør træffes af en specialist. [40]

Smertelindring og overfladebeskyttelse er standard: cykloplegika som indiceret til smertelindring, konserveringsmiddelfri kunstige tårer, undgåelse af kontaktlinser og en skånsom behandling. Hvis der er risiko for smeltning, tilføjes systemiske stromale støtteforanstaltninger undertiden efter specialistens skøn. Patienterne overvåges dynamisk med fotografisk dokumentation. [41]

Tabel 9. Empiriske behandlingsregimer for bakteriel konjunktivitis hos børn

Scenarie	Forberedelse	Typisk tilstand
De fleste tilfælde	Erythromycin salve	1 cm strimmel 4 gange dagligt i 7 dage
De fleste tilfælde	Trimethoprim plus polymyxin B	1-2 dråber 4 gange dagligt i 7 dage
Praktisk regime med lav forpligtelse	Azithromycin 1% dråber	2 gange dagligt i 2 dage, derefter 1 gang dagligt i 5 dage
Brug af kontaktlinser	Fluoroquinolon-dråber	Ifølge lægens anvisninger, normalt oftere i begyndelsen

Tabel 10. Principper for behandling af bakteriel keratitis

Situation	Taktik	Kommentar
Milde til moderate sår	Moderne fluorquinolon, hyppige instillationer	Med et gradvist fald i hyppigheden
Svære, centrale, dybe sår	Berigede præparater, afgrøder	Akut, ifølge øjenlægens protokoller
Steroider	Overvej senere, i baggrunden af svaret	Undgå dette, hvis der er mistanke om svamp, nocardia eller acanthamoeba.

Neonatal øjensygdom: Hvad er vigtigt at vide?

Hvis der er mistanke om Neisseria gonorrhoeae, får barnet en enkelt dosis ceftriaxon intramuskulært eller intravenøst på 25-50 mg pr. kg kropsvægt, med forsigtighed hos nyfødte med hyperbilirubinæmi og med valg af et alternativ baseret på indikationerne. Lokal behandling supplerer, men erstatter ikke, systemisk behandling. Dyrkning og undersøgelse af moderen og partnerne er obligatorisk. [42]

Mod Chlamydia trachomatis ordineres systemisk behandling med erythromycin 50 mg/kg kropsvægt pr. dag fordelt på 4 doser i 14 dage eller azithromycin 20 mg/kg én gang dagligt i 3 dage. Det er vigtigt at overvåge barnet på grund af risikoen for chlamydial pneumonitis og at advare familien om behovet for behandling af moderen og partnerne. [43]

Tabel 11. Systemisk behandling af oftalmia neonatorum

Formodet årsagsmiddel	Forberedelse	Orienteringstilstand
Neisseria gonorrhoeae	Ceftriaxon	25-50 mg/kg én gang intramuskulært eller intravenøst
Klamydia trachomatis	Erythromycin	50 mg/kg pr. dag, 4 doser, 14 dage
Klamydia trachomatis	Azithromycin	20 mg/kg én gang dagligt, 3 dage

Forebyggelse

Familieforebyggende foranstaltninger omfatter hyppig håndvask, individuelle håndklæder og pudebetræk, undgåelse af øjengnidning og undgåelse af deling af kosmetik og kontaktlinsevæsker. Under sygdommen bør barnet ikke bruge kontaktlinser, og linseetuiet og -væsken bør udskiftes. [44]

I børnegrupper afhænger forebyggelse af hygiejnetræning for personale og børn, hurtig isolering af syge personer, der føler sig utilpas, og desinfektion af overflader. Disse foranstaltninger er især vigtige under udbrud af øjenbetændelse. [45]

I sundhedsvæsenet kræves der streng kontrol med instrumentgenoparbejdning og brugen af engangsforbrugsvarer under procedurer på øjenoverfladen for at forhindre krydssmitte. [46]

Vejrudsigt

Ved bakteriel konjunktivitis er prognosen gunstig; symptomerne forsvinder normalt inden for 1-2 uger. Antibiotika forkorter symptomernes varighed og fremskynder bakteriel fjernelse, især i de første par dage. Opfølgning anbefales, hvis der ikke er nogen forbedring inden for 48-72 timer. [47]

Ved bakteriel keratitis afhænger resultatet af den hurtige behandlingsstart og infiltratets placering og dybde. Tidlig, intensiv behandling, med dyrkning og korrektion om nødvendigt, muliggør bevarelse af et godt syn hos de fleste børn. Forsinket behandling øger risikoen for ardannelse. [48]

Hos nyfødte bestemmes prognosen af hastigheden af patogengenkendelse og iværksættelse af systemisk behandling. Organiserede infektionsveje og kontaktovervågning reducerer risikoen for alvorlige konsekvenser. [49]

Ofte stillede spørgsmål

Har alle børn med røde øjne brug for antibiotika?
Nej. Antibiotika er ikke indiceret til virus- eller allergiske tilfælde. Hvis der er tegn på en bakteriel infektion hos børn, fremskynder antibiotika moderat helingsprocessen og anbefales, især i tilfælde af alvorligt ubehag og i grupper. [50]

Hvornår kan jeg vende tilbage til børnehave eller skole?
Når mit helbred forbedres, og hygiejnen er opretholdt, tillader de fleste retningslinjer fremmøde uden behov for en lægeerklæring, hvis tilstanden er mild. Ved keratitis og hos spædbørn træffes beslutningen individuelt af en læge. [51]

Er det nødvendigt med udstrygning og dyrkning? Det
er ikke nødvendigt for de fleste børn med typisk konjunktivitis. Dyrkning er nødvendig i tilfælde af alvorlig keratitis, centrale og dybe infiltrater, atypi eller manglende bedring inden for 48-72 timer. [52]

Er steroider farlige ved keratitis?
De anvendes kun som et supplement og kun efter at antibiotika har virket, normalt inden for 24-48 timer, og ved en kendt patogen. Hvis der er mistanke om svampe, nocardia eller acanthamoeba, er steroider kontraindiceret. Et stort studie viste ingen generel fordel for synet. [53]