Autoimmun hepatitis: årsager og patogenese

Årsagen til autoimmun hepatitis er ukendt. Immune ændringer er tydelige. Niveauerne af y-globulin i serum er ekstremt høje. Positive resultater af LE-celletest hos omkring 15% af patienterne førte til fremkomsten af udtrykket "lupoid hepatitis". Væv antistoffer findes i en betydelig andel af patienterne.

Kronisk ("lupoid") hepatitis og klassisk systemisk lupus erythematosus er ikke identiske sygdomme, som i klassisk lupus i leveren, er der sjældent nogen ændringer. Desuden er der i blodet af patienter med systemisk lupus erythematosus ingen antistoffer til glatte muskler og mitokondrier.

I patogenesen af autoimmun hepatitis er immunoreguleringsdefekter, især et fald i T-suppressorfunktionen af lymfocytter og udseendet af forskellige autoantistoffer, af stor betydning. Disse antistoffer fastgøres på membranen af hepatocytter, hvilket skaber betingelser for udvikling af antistofafhængige cytotoksiske reaktioner, der beskadiger leveren og forårsager udviklingen af immune inflammation.

Immunmekanismer og autoantistoffer

Autoimmun kronisk hepatitis er en sygdom med nedsat immunoregulering, repræsenteret ved en defekt af suppressor (regulatoriske) T-celler. Resultatet heraf er produktionen af autoantistoffer til overfladeantigenerne af hepatocyten. Det vides ikke, om defekten i det immunregulerende apparat er primært eller det er en følge af de erhvervede ændringer i den antigeniske vævsstruktur.

Mononukleær infiltration i portalzonen består af B-lymfocytter og T-hjælpere med relativt sjældne cytotoksiske / suppressorceller. Dette korrelerer med den opfattelse, at antistofafhængig cytotoksicitet er hoved effektor mekanismen.

Patienter har konsekvent høje niveauer af cirkulerende antistoffer mod mæslingsvirus. Dette skyldes sandsynligvis immunsystemets hyperfunktion, snarere end reaktiveringen af den vedvarende virus.

Naturen af målantigen-målet for hepatocytmembranen skal bestemmes. Et muligt antigen, det hepatiske membranprotein (LMP), synes at spille en væsentlig rolle i forekomsten af trinnekroser. Celle-medieret immunitet med hensyn til membranproteiner er blevet bevist. De perifere blod-T-celler, der aktiveres med hensyn til levermembraner, kan være vigtige for et autoimmunt angreb ved kronisk hepatitis.

Serum af patienter afslører et stort antal autoantistoffer. Deres rolle i patogenesen og sygdomsforløbet er ukendt, men de har stor diagnostisk værdi. Der er ingen åbenbare beviser til fordel for, at antistoffer mod cellulære antigener uafhængigt kan formidle et autoimmunt angreb.

Antinucleære antistoffer er til stede i serum på ca. 80% af patienterne. Homogene (diffuse) og "mærkede" billeder af imunofluorescens er ækvivalente. Det "spækkede" mønster er mere almindeligt hos unge patienter med høje serumtransaminase niveauer.

Indholdet af dobbeltstrenget DNA øges med alle typer kronisk hepatitis, og de højeste titere observeres hos patienter med autoimmun hepatitis, hvor den forsvinder efter kortikosteroidbehandling. Dette er en uspecifik manifestation af inflammatorisk aktivitet.

Antistoffer til glat muskel (actin) er til stede hos ca. 70% af patienterne med autoimmun hepatitis og findes hos ca. 50% af patienterne med PBC. I lave titere detekteres de også i akut hepatitis A og B eller infektiøs mononukleose. Titrer over 1:40 er sjældne, undtagen for autoimmun kronisk hepatitis type I. Antistoffer er klassificeret som IgM, antigen er til S-actin af glatte og skeletmuskler. Det er også til stede i cellemembranen og cytoskelet i levercellen. Følgelig kan udseendet af antistoffer mod glatte muskler betragtes som en konsekvens af skader på levercellerne.

Antistoffer mod den humane asialoglycoproteinreceptor. Antigenet er en bestanddel af et bestemt leverprotein (LSP). Dens tilstedeværelse er tæt relateret til betændelse og hepatitisaktivitet.

Antimitokondrieantistoffer er som regel fraværende, eller deres titer er meget lav.

Genetik

Som hos andre autoimmune sygdomme dominerer kvinder blandt patienterne (8: 1). Sygdommen kan være familiær.

Effector T-lymfocytter genkender kun antigenet, hvis det repræsenteres af autologe HLA-molekyler på overfladen af beskadigede hepatocytter. Samspillet mellem HLA-molekyler, antigenpeptider, der er til stede i deres bedes område, og T-celle-receptorer er afgørende. Nogle alleler på HLA-loci indikerer en bestemmelse af individer til den tilsvarende sygdom. Kun prædisponering er arvet, og ikke en sygdom, der kan "udløses" af et antigen.

Hovedhistokompatibilitetskomplekset (MHC) er placeret på den korte arm af kromosom 6. Genene af MHC klasse I og II er stærkt polymorfe. Autoimmun hepatitis type I i repræsentanter for den hvide race er forbundet med HLA-A1-B8-DR3 eller med HLA-DR4. På japansk er sygdommen hovedsagelig forbundet med HLA-DR4. Oplysninger om autoimmun hepatitis type II er begrænsede. Analyse af den hypervariable region i klasse II HLA viste, at repræsentanterne for den hvide race har den afgørende rolle for forekomsten af autoimmun hepatitis type I lysin i position 71, mens japansk har en vigtig position 13.

Gener, som koder for komplement, er også polymorfe og er kendt som HLA klasse III-gener. C4A-QO allelen af klasse III HLA er markant forhøjet for autoimmun hepatitis type I og II. I fremtiden kan HLA-typing bruges til at bestemme dispositionen for autoimmun kronisk hepatitis. For yderligere fremskridt er det imidlertid vigtigt at præcisere arten af det antigeniske peptid i HLA lymfocyt-sengen.

Morfologiske forandringer i leveren

Det morfologiske billede svarer til alvorlig kronisk hepatitis. Aktiviteten af processen er ujævnt udtrykt, og nogle områder kan være praktisk taget normale.

I zone 1 er celleinfiltrater, hovedsagelig fra lymfocytter og plasmaceller, der trænger ind mellem levercellerne synlige. Den intensive dannelse af skillevægge isolerer grupper af leverceller i form af rosetter. Fedtdystrofi er fraværende. Du kan se sammenbruddet zoner. Det bindevæv indføres i parenchymen. Cirrose udvikler sig hurtigt, normalt makronodulært. Det er klart, at kronisk hepatitis og cirrose udvikler sig næsten samtidigt.

Over tid falder aktiviteten af processen, celleinfiltrering og antallet af trinnekroser falder, fibervævet bliver mere tæt. Ved obduktion i langt væk tilfælde er et billede af inaktiv cirrhose noteret. Men i de fleste tilfælde gør en grundig søgning det muligt at identificere trinhalser på perifere knudepunkter og dannelsen af rosetter.

Selvom inflammation og nekrose kan forsvinde helt i løbet af remission og sygdommen er inaktiv i forskellige tidsintervaller, regenerering er utilstrækkelig, fordi perilobulyarnaya arkitektonisk ikke vender tilbage til normal, og mønstret for skaden opdages, og på et senere tidspunkt.

Ved sygdommens begyndelse udvikler cirrose kun en tredjedel af patienterne, men forekommer sædvanligvis inden for 2 år efter debut. Gentagne episoder af nekrose efterfulgt af stroma sammenbrud og fibrose forværrer cirrose. Over tid bliver leveren lille og udsættes for grove cirrhotiske ændringer.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]