Autoimmun hepatitis - årsager og patogenese

Årsagen til autoimmun hepatitis er ukendt. Immunforsvaret er tydeligt. Serum gammaglobulinniveauer er ekstremt høje. Positive LE-celletestresultater hos cirka 15% af patienterne førte til betegnelsen "lupoid hepatitis". Vævsantistoffer findes hos en betydelig andel af patienterne.

Kronisk (lupoid) hepatitis og klassisk systemisk lupus erythematosus er ikke identiske sygdomme, da klassisk lupus sjældent viser ændringer i leveren. Desuden har patienter med systemisk lupus erythematosus ikke antistoffer mod glat muskulatur og mitokondrier i blodet.

I patogenesen af autoimmun hepatitis spiller defekter i immunreguleringen en vigtig rolle, især et fald i lymfocytternes T-suppressorfunktion og forekomsten af forskellige autoantistoffer. Disse antistoffer er fikseret på hepatocytternes membran, hvorved der skabes betingelser for udvikling af antistofafhængige cytotoksiske reaktioner, der beskadiger leveren og forårsager udvikling af immuninflammation.

Immunmekanismer og autoantistoffer

Autoimmun kronisk hepatitis er en sygdom med nedsat immunregulering, repræsenteret ved en defekt i suppressor (regulatoriske) T-celler. Dette resulterer i produktion af autoantistoffer mod hepatocyt-overfladeantigener. Det er ukendt, om defekten i immunreguleringsapparatet er primær eller en konsekvens af erhvervede ændringer i vævets antigenstruktur.

Det mononukleære infiltrat i portalzonen består af B-lymfocytter og T-hjælperceller med relativt sjældne cytotoksiske/suppressorceller. Dette stemmer overens med synspunktet om, at antistofafhængig cytotoksicitet er den primære effektormekanisme.

Patienter har vedvarende høje niveauer af cirkulerende mæslingevirus-antistoffer, sandsynligvis på grund af immunhyperfunktion snarere end reaktivering af den persisterende virus.

Hepatocytmembranens målantigen er endnu ikke klarlagt. Et muligt antigen, levermembranprotein (LMP), synes at spille en betydelig rolle i udviklingen af trinvis nekrose. Cellemedieret immunitet over for membranproteiner er blevet påvist. Perifere blod-T-celler aktiveret til levermembraner kan være vigtige for det autoimmune angreb ved kronisk hepatitis.

Et stort antal autoantistoffer påvises i patienters serum. Deres rolle i sygdommens patogenese og forløb er ukendt, men de har stor diagnostisk værdi. Der findes ingen klare data, der støtter det faktum, at antistoffer mod cellulære antigener uafhængigt kan mediere et autoimmunt angreb.

Antinukleære antistoffer findes i serum hos cirka 80% af patienterne. Homogene (diffuse) og "plettede" immunofluorescensmønstre er ækvivalente. Det "plettede" mønster er mere almindeligt hos unge patienter med høje serumtransaminaseniveauer.

Indholdet af dobbeltstrenget DNA stiger ved alle typer kronisk hepatitis, og de højeste titere observeres hos patienter med autoimmun hepatitis, hvor det forsvinder efter kortikosteroidbehandling. Dette er en uspecifik manifestation af inflammatorisk aktivitet.

Antistoffer mod glat muskulatur (actin) findes hos cirka 70 % af patienter med autoimmun hepatitis og påvises hos cirka 50 % af patienter med PBC. De påvises også i lave titere ved akut hepatitis A og B eller infektiøs mononukleose. Titre, der overstiger 1:40, påvises sjældent, med undtagelse af autoimmun kronisk hepatitis type I. Antistofferne tilhører IgM-klassen, antigenet er mod S-actin i glat og skeletmuskulatur. Det er også til stede i cellemembranen og cytoskelettet i leverceller. Derfor kan forekomsten af antistoffer mod glat muskulatur betragtes som en konsekvens af levercelleskade.

Antistoffer mod den humane asialoglykoproteinreceptor. Antigenet er en komponent af det leverspecifikke protein (LSP). Dets tilstedeværelse er tæt forbundet med inflammation og hepatitisaktivitet.

Antimitokondrielle antistoffer er normalt fraværende, eller deres titer er meget lav.

Genetik

Som med andre autoimmune sygdomme dominerer kvinder blandt patienterne (8:1). Sygdommen kan være familiær.

Effektor-T-lymfocytter genkender kun et antigen, hvis det præsenteres af autologe HLA-molekyler på overfladen af beskadigede hepatocytter. Interaktionen mellem HLA-molekyler, antigene peptider præsenteret i deres lejeregion og T-cellereceptorer er afgørende. Nogle alleler ved HLA-loci indikerer en prædisposition hos individer for den tilsvarende sygdom. Kun prædispositionen er arvelig, ikke selve sygdommen, som kan "udløses" af et antigen.

Det primære histokompatibilitetskompleks (MHC) er placeret på den korte arm af kromosom 6. MHC klasse I- og II-generne er stærkt polymorfe. Autoimmun hepatitis type I hos hvide er associeret med HLA-A1-B8-DR3 eller HLA-DR4. Hos japanere er sygdommen primært associeret med HLA-DR4. Information om autoimmun hepatitis type II er begrænset. Analyse af den hypervariable region af HLA klasse II har vist, at lysin i position 71 hos hvide er kritisk for udviklingen af autoimmun hepatitis type I, mens position 13 er vigtig hos japanere.

Generne, der koder for komplement, er også polymorfe og er kendt som HLA klasse III-gener. C4A-QO-allelen af HLA klasse III er markant forhøjet i autoimmun hepatitis type I og II. I fremtiden kan HLA-typning muligvis bruges til at bestemme modtageligheden for autoimmun kronisk hepatitis. For yderligere fremskridt er det dog vigtigt at belyse naturen af det antigene peptid i HLA-lejet, der præsenteres for lymfocytter.

Morfologiske ændringer i leveren

Det morfologiske billede svarer til svær kronisk hepatitis. Processens aktivitet udtrykkes ujævnt, og nogle områder kan være praktisk talt normale.

I zone 1 er cellulære infiltrater synlige, hovedsageligt af lymfocytter og plasmaceller, som trænger ind mellem levercellerne. Øget septaldannelse isolerer grupper af leverceller i form af rosetter. Fedtdegeneration er fraværende. Kollapszoner kan ses. Bindevæv introduceres i parenkymet. Cirrose udvikler sig hurtigt, normalt af den makronodulære type. Tilsyneladende udvikles kronisk hepatitis og cirrose næsten samtidigt.

Over tid falder processens aktivitet, cellulær infiltration og antallet af trinvise nekroser falder, og fibrøst væv bliver tættere. Ved obduktion ses i fremskredne tilfælde et billede af inaktiv cirrose. I de fleste tilfælde giver en grundig søgning os dog mulighed for at identificere trinvise nekrosezoner og rosetdannelse i periferien af knuderne.

Selvom inflammation og nekrose kan forsvinde fuldstændigt under remissioner, og sygdommen forbliver inaktiv i varierende perioder, er regenerationen utilstrækkelig, fordi den perilabulære arkitektur ikke vender tilbage til normal, og skadesmønsteret stadig kan detekteres i senere stadier.

Ved sygdommens debut udvikler cirrose sig kun hos en tredjedel af patienterne, men opdages normalt 2 år efter dens debut. Gentagne episoder med nekrose efterfulgt af stromalt kollaps og fibrose forværrer cirrose. Med tiden bliver leveren lille og undergår grove cirrotiske forandringer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]