Antiretroviral behandling

Beslutningen om at påbegynde antiretroviral behandling bør træffes i fællesskab af lægen og patienten. Før antiretroviral behandling ordineres i hvert enkelt tilfælde, er det nødvendigt at udføre en klinisk og laboratorieundersøgelse af patienten, bestemme kliniske indikationer og kontraindikationer, evaluere laboratorieparametre og under hensyntagen til de opnåede data udvikle et acceptabelt behandlingsregime. Det er yderst vigtigt at udføre psykologisk forberedelse med patienten for at sikre nøje overholdelse af det valgte regime.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Antiretroviral behandling: indikationer

Antiretroviral behandling bør initieres baseret på laboratoriefund, og ændringer i behandlingen bør baseres på overvågning af parametre som plasma-HIV-RNA (virusmængde) og perifere CD4+ T-celletal. Disse tests er afgørende for at vurdere virusreplikation, patientens immunstatus og risikoen for sygdomsprogression. Virusmængden blev oprindeligt kun bestemt til prognostiske formål; i dag fungerer den også som en test til vurdering af patientresultater. Talrige observationer indikerer forbedrede kliniske resultater (reduktion i dødelighed og progression til AIDS) med nedsat virusmængde.

International AIDS Society afholdt et særligt møde i USA om antiretroviral behandling af voksne under hensyntagen til konsensus fra december 1999. Dette møde gav, sammenlignet med anbefalingerne fra 1995, mere detaljerede oplysninger om overvågning under behandling, under hensyntagen til definitionen af resistens.

Derudover blev fremkomsten af nye antiretrovirale lægemidler, især efavirenz, abacavir og amprenavir, taget i betragtning, hvilket gav grundlag for at revidere de tidligere anbefalinger. Ifølge de reviderede anbefalinger er antiretroviral behandling indiceret for patienter:

• med HIV-RNA-niveauer over 30.000 kopier/ml,
• CD4-lymfocytniveau 350/ml,
• Behandling kan også anbefales til patienter med HIV-RNA fra 5.000 til 30.000 kopier/ml og CD4-lymfocytniveauer mellem 350 og 500 x 106 ^/ l,
• Behandling kan også anses for indiceret, hvis CD4-lymfocytterne er over 500 x 10'7L, og HIV-RNA er fra 5000 til 30000 kopier/ml, under hensyntagen til mulig sygdomsprogression hos patienter med en høj virusmængde.

Antiretroviral behandling bør kun påbegyndes efter behandling af alvorlige opportunistiske infektioner.

I 2002 blev antiretroviral behandling (APT) ordineret strengere til patienter med HIV-infektion (Antiretroviral therapy richtlines, International AIDS society JAMA, 2002, V. 288). I overensstemmelse med disse anbefalinger anbefales påbegyndelse af APT hos tidligere ubehandlede patienter for:

• symptomatisk HIV-infektion,
• asymptomatisk HIV-infektion med CD4-celler under 200 pr. ml blod,
• asymptomatisk HIV-infektion med CD4 over 200 i tilfælde af hurtigt fald eller høj virusmængde, højere end 50.000-100.000 RNA-kopier/ml.

I dette tilfælde tages der hensyn til risikoen for individuel toksicitet, lægemiddelinteraktioner og deres farmakokinetik. Der lægges stor vægt på patientens interesse i lægemidlet og evnen til at overholde behandlingen.

Indikationer for opstart af ART er akut HIV-infektion og stadie III AB og C. Laboratorieindikationer er: fald i CD4-lymfocytter til under 0,3x109 med en stigning i koncentrationen af HIV-RNA i blodet på mere end 60.000 cop/ml. Hvis disse indikatorer detekteres for første gang, er gentagne undersøgelser nødvendige med mindst 4 ugers mellemrum for at beslutte om ART, mens der i stadie 3 A (2B ifølge 1999-klassifikationen) ordineres antiretroviral behandling i form af mono- eller diterapi. Antiretroviral behandling anbefales til CD4 under 0,2x107L (under 200 i ml). I IV (stadie V ifølge 1999-klassifikationen) ordineres der ikke ART.

Kvantitativ måling af HIV RNA-niveauer i plasma anbefales umiddelbart før påbegyndelse af antiretroviral behandling og efter 4-8 ugers behandling for at vurdere den initiale effekt. De fleste patienter oplever et hurtigt fald i virusmængden (0,5-0,7 log,0 eller cirka 3-5 gange) i løbet af denne periode, hvor virusmængden bliver uopdagelig (<500 RNA-kopier/ml plasma) efter 12-16 uger. Hastigheden af faldet i virusmængden er individuel og afhænger af mange faktorer, herunder den initiale virusmængde og antallet af CB4H-celler, tilstedeværelsen af tidligere behandling (dens varighed), tilstedeværelsen af opportunistiske infektioner og patientens overholdelse af det valgte regime.

Efterfølgende målinger af virusmængden bør udføres hver 3.-4. måned. Hvis den dobbelt målte virusmængde efter 6 måneders behandling fortsat er mere end 500 RNA-kopier/ml plasma, bør den antiretrovirale behandling ændres.

Der er nu udviklet mere følsomme metoder til bestemmelse af virusmængden (op til 50 RNA-kopier/ml). Kliniske data bekræfter, at et fald i HIV-RNA-niveauet til under 50 kopier/ml er forbundet med en mere fuldstændig og langvarig virussuppression end et fald i HIV-RNA til 50-500 kopier/ml plasma.

Det anbefales ikke at måle virusmængden inden for 4 uger efter afslutningen af behandlingen for enhver interkurrent infektion, symptomatisk sygdom eller efter immunisering.

For at opnå mere pålidelige resultater bør bestemmelse af virusmængden udføres under de samme forhold på grund af de eksisterende forskelle mellem kommercielle tests.

Førstelinjebehandling med antiretroviral behandling: Behandlingen bør udføres med en kombination af lægemidler med høj antiviral aktivitet og god tolerabilitet. Den første behandling bør efterlade strategiske muligheder for fremtiden, dvs. inkludere lægemidler, der giver mindst krydsresistens.

Anbefalede skemaer: AZT+3TC+IDV, AZT+3TC+EFV. Nelson anbefaler DDKD4T i stedet for AZT+3TC.

I øjeblikket er der planlagt en overgang til et nyt koncept for APT, baseret på en række forskellige lægemidler for at skabe enklere behandlingsregimer, herunder dem, hvor lægemidler kan tages én gang dagligt. Anbefalede regimer: EFV-DDH3TC, F.FV+D4T+3TC. Brugen af enkle og effektive regimer til førstelinjebehandling kan forlænge dens effektivitetsperiode, dvs. reducere behovet for andenlinje HAART.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Antiretroviral behandling hos patienter med asymptomatisk HIV-infektion

Der er til dato overbevisende beviser for, at antiretroviral behandling er vellykket og indiceret for alle patienter med symptomatisk HIV-infektion, uanset virusmængde og CD4+ T-celletal, men for personer med asymptomatisk HIV-infektion med CD4+ T-celletal > 500/ml kan vi kun tale om den teoretiske succes ved at bruge antiretrovirale midler på grund af manglende data om tilstrækkeligt langtidsobservationer.

De nuværende kombinationer af antiretrovirale midler har en udtalt antiviral effekt, men de kan alle forårsage bivirkninger, komplikationer og interagere med andre lægemidler. Derfor bør beslutningen om at ordinere behandling til patienter med kronisk asymptomatisk HIV-infektion baseres på en sammenligning af en række faktorer, der bestemmer risikoen og fordelene ved behandlingen.

Alvorlige argumenter, der påvirker beslutningen om at påbegynde behandling, er: reel eller potentiel mulighed for at opnå maksimal undertrykkelse af virusreplikation; bevarelse af immunfunktioner; forbedring af livskvalitet og forlængelse af livet; reduktion af risikoen for lægemiddelresistens på grund af tidlig undertrykkelse af virusreplikation; minimale toksiske virkninger og lægemiddelinteraktioner.

Negative faktorer for tidlig administration af behandling som antiretroviral terapi kan omfatte: potentielle bivirkninger; potentiel risiko for udvikling af tidlig lægemiddelresistens; potentiel begrænsning af fremtidige behandlingsvalg osv.

Ved beslutning om behandling til asymptomatiske patienter bør der tages hensyn til patientens ønske om at påbegynde behandling, graden af eksisterende immundefekt bestemt af antallet af CD4+ T-celler, risikoen for HIV-progression bestemt af niveauet af HIV RNA i plasma, den potentielle fordel og risiko ved initial behandling og sandsynligheden for, at patienten overholder den ordinerede behandling.

Hvis der ordineres behandling, er det nødvendigt at anvende kraftige kombinationer for at opnå en reduktion af virusmængden til et ikke-detekterbart niveau. Generelt er antiretroviral behandling indiceret til alle patienter med et CD4+ T-celletal på <500/mm3 eller et virusmængdeniveau på >10.000 KonHU(bDNA) eller >20.000 kopier af RNA (RT-PCR) i 1 ml plasma.

For patienter med asymptomatisk HIV-infektion findes der dog i øjeblikket to tilgange til antiretroviral behandling: den første er en terapeutisk mere aggressiv tilgang, hvor de fleste patienter bør behandles i de tidlige stadier af sygdommen, da HIV-infektion næsten altid er progressiv; den anden er en terapeutisk mere forsigtig tilgang, der muliggør en senere start af antiretroviral behandling under hensyntagen til graden af forventet risiko og fordel.

Den første tilgang er baseret på princippet om tidlig påbegyndelse af behandling, før der udvikles betydelig immunsuppression, og en uopdagelig virusmængde opnås. Således bør alle patienter med CD4+ T-celletal på mindre end 500/ml, såvel som dem med CD4+ T-celletal på over 500/ml, men en virusmængde på over 10.000 kopier (bDNA) eller 20.000 kopier (RT-PCR) i 1 ml plasma, påbegynde antiretroviral behandling. Tidlig antiretroviral behandling kan bidrage til at bevare immunkompetente celler og udvikle et tilstrækkeligt immunrespons, så det anbefales, at alle patienter med primær infektion ordineres antiretroviral behandling, hvis det er muligt.

I en mere konservativ tilgang ordineres antiretroviral behandling ikke til patienter med lav virusmængde og lav risiko for at udvikle HIV-sygdom med et CD4+ T-celletal på mindre end 500/ml. I sådanne tilfælde fortsættes overvågning og observation af patienterne.

Hvis antiretroviral behandling påbegyndes hos patienter, der ikke tidligere har taget antiretrovirale lægemidler, bør den begynde med behandlinger, der involverer at reducere virusmængden til uopdagelige niveauer.

Baseret på erfaring med antiretrovirale midler anbefales antiretroviral behandling med to nukleosid-RT-hæmmere og én potent proteasehæmmer (PI). Andre alternative behandlingsregimer er mulige. Disse omfatter to PI'er, såsom ritonavir og saquinavir (med en eller to NRTI'er) eller nevirapin i stedet for en PI. Dobbelt PI-antiretroviral behandling med ritonavir og saquinavir uden NRTI'er undertrykker viræmi under detektionsgrænsen og er bekvem til dosering to gange dagligt. Imidlertid er pålideligheden af denne kombination ikke veletableret, så det anbefales at tilføje mindst én NRTI, hvis antiretroviral behandling initieres med to PI'er.

Udskiftning af en PI med nevirapin eller brug af to NRTI'er alene reducerer ikke virusmængden under detektionsgrænserne lige så godt som to NRTI'er plus en PI, så disse kombinationer bør kun anvendes, når mere stringent behandling ikke er mulig. Nogle eksperter diskuterer dog valget af triple-terapi, herunder enten en PI eller nevirapin, for patienter, der ikke tidligere har taget antiretrovirale midler.

Andre behandlingsregimer, der bruger to PI'er eller PI'er og NNRTI'er som initial behandling, er i øjeblikket i kliniske forsøg. Kliniske studier af to godkendte NNRTI'er, understøttet af virusmængdemålinger, har vist en fordel ved nevirapin i forhold til delavirdin.

Det skal bemærkes, at selvom 3TS er en potent NRTI i kombination med andre NRTI'er, kan der opstå situationer, hvor fuldstændig virussuppression ikke opnås, og viral resistens over for 3TS udvikles hurtigt. Derfor anbefales optimal brug af dette lægemiddel i kombination med tre eller flere antiretrovirale midler. Sådanne behandlinger bør også omfatte andre antiretrovirale midler, såsom NNRTI'erne nevirapin og delavirdin, over for hvilke resistens udvikles hurtigt.

I de senere år er der blevet foreslået nye antiretrovirale behandlinger. Disse omfatter efavirenz (Sustiva), zidovudin og lamivudin (muligvis Combivir), en anden mulighed: indinavir, zidovudin og lamivudin, samt efavirenz, d4T, ZTC.

Brug af antiretrovirale midler som monoterapi er ikke indiceret, undtagen når der ikke er andet valg, eller hos gravide kvinder til forebyggelse af perinatal infektion.

Ved behandlingsstart bør alle lægemidler tages samtidigt i fuld dosis, men ved brug af ritonavir, nevirapin og kombinationen af ritonavir og saquinavir bør doserne af lægemidlerne justeres. Der skal lægges særlig vægt på interaktioner mellem IP og andre lægemidler.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Antiretroviral behandling hos patienter med fremskreden HIV-infektion

HIV-infektionsstadiet hos patienter med opportunistiske infektioner, wasting syndrome eller maligniteter betragtes som fremskredent. Alle patienter med fremskreden HIV-infektion bør modtage antiretroviral behandling, men der bør tages visse særlige hensyn. Hvis en patient har en akut opportunistisk infektion eller anden komplikation af HIV-infektion, bør beslutningen om at påbegynde behandling omhyggeligt vælge antiretrovirale regimer baseret på lægemiddeltoksicitet, accept af den valgte behandling, lægemiddelinteraktioner og laboratorieabnormaliteter. Initial antiretroviral behandling bør omfatte de mest intensive regimer (to NRTI'er: en PI). Påbegyndt antiretroviral behandling bør ikke afbrydes under en akut opportunistisk infektion eller malignitet, medmindre dette skyldes lægemiddeltoksicitet, intolerance eller lægemiddelinteraktioner.

Hos patienter med HIV-infektion, der progredierer til AIDS, og som modtager komplekse kombinationer af antiretrovirale midler, er flere lægemiddelinteraktioner mulige, så valget bør træffes under hensyntagen til alle potentielle interaktioner og krydstoksicitet af lægemidler. For eksempel er brugen af rifampicin til behandling af aktive former for tuberkulose problematisk hos patienter, der modtager proteasehæmmere, som påvirker rifampicins metabolisme negativt, men som samtidig er nødvendige for effektiv undertrykkelse af virusreplikation hos patienter med fremskreden HIV-infektion. Omvendt reducerer rifampicin blodkoncentrationerne af PI'er, hvilket kan gøre den valgte behandling suboptimal. Selvom rifampicin er kontraindiceret eller ikke anbefales til samtidig brug med alle proteasehæmmere, er dets anvendelse i reducerede doser under diskussion.

Andre faktorer, der komplicerer forløbet af fremskreden HIV-infektion, omfatter wasting syndrome og anoreksi, hvis tilstedeværelse hos en patient kan forringe absorptionen af visse proteasehæmmere og reducere effektiviteten af behandlinger som antiretroviral behandling.

Knoglemarvssuppression forbundet med AZT, såvel som neutropeni forårsaget af ddC, d4T og ddl, kan forværre de direkte virkninger af HIV, hvilket kan føre til lægemiddelintolerance.

Hepatotoksicitet forbundet med nogle proteasehæmmere kan begrænse brugen af disse lægemidler, især hos patienter med leverdysfunktion.

Absorption og halveringstid for nogle lægemidler kan ændres ved samtidig brug af antiretrovirale midler, især PI'er og NNRTI'er, hvis metabolisme involverer cytochrom P450-enzymer: ritonavir, indipavir, saquinavir, nelfinavir og delavirdin hæmmer det, nevirapin inducerer det. Cytochrom P450-hæmmere har potentiale til at øge koncentrationerne af nogle lægemidler, der har lignende metaboliske veje. Tilføjelse af en cytochrom P450-hæmmer kan undertiden forbedre den farmakokinetiske profil af udvalgte midler (f.eks. tilføjelse af ritonavir til saquinavir) og deres antivirale effekt, men disse interaktioner kan føre til livstruende konsekvenser, så patienter bør informeres om alle mulige konsekvenser, og beslutningen om at ordinere sådanne kombinationer bør aftales med patienten.

Potent antiretroviral behandling er ofte forbundet med en vis grad af immunforsvarets genopretning. I denne henseende kan patienter med fremskreden HIV-infektion og subkliniske opportunistiske infektioner (atypiske mykobakterier eller CMV) udvikle nye immunresponser på patogenet og følgelig udvikle nye symptomer forbundet med ændringer i immun- og/eller inflammatorisk respons. Disse fænomener bør ikke betragtes som fiaskoer ved antiretroviral behandling. I sådanne tilfælde er det nødvendigt at behandle opportunistiske infektioner parallelt med antiretroviral behandling og samtidig overvåge virusmængden.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Antiretroviral behandling til akut HIV-infektion

Det anslås, at mindst 50 % og muligvis så mange som 90 % af personer med akut HIV-infektion har mindst nogle symptomer på det såkaldte "akutte retrovirale syndrom" og derfor er kandidater til tidlig behandling. Selvom der er tegn på kortsigtede behandlingseffekter på virusmængde og CD4+ T-celletal, er de langsigtede kliniske resultater af antiretroviral behandling til primær HIV-infektion ukendte. Kliniske forsøg, der er gennemført til dato, har været begrænset af små stikprøvestørrelser, korte opfølgningsvarigheder og ofte af behandlingsregimer, der i øjeblikket menes at have suboptimal antiviral aktivitet. Disse undersøgelser understøtter dog generelt synspunktet om, at antiretroviral behandling er nødvendig under akut HIV-infektion. Igangværende kliniske forsøg undersøger den langsigtede kliniske effekt af mere potente behandlingsregimer.

Den teoretiske begrundelse for tidlig intervention er som følger:

• det er nødvendigt at undertrykke den indledende "eksplosion" af viral replikation og reducere graden af virussens spredning i kroppen;
• det er nødvendigt at reducere sværhedsgraden af sygdommens akutte fase;
• Det er muligt, at antiretroviral behandling vil påvirke virussens initiale lokalisering, hvilket i sidste ende kan reducere sygdomsprogressionshastigheden;
• Det er muligt, at behandlingen vil reducere mutationsraten af virus ved at undertrykke deres replikation.

Mange eksperter er enige i behandlingen af akut HIV-infektion baseret på teoretiske begrundelser, begrænsede data fra kliniske forsøg og HIV-klinikeres erfaring. Lægen og patienten skal dog være klare over, at behandling af primær HIV-infektion er baseret på teoretiske overvejelser, og at de potentielle fordele beskrevet ovenfor skal vejes op mod de mulige risici, som omfatter:

• bivirkninger på livskvaliteten forbundet med lægemidlers toksiske virkninger og deres administrationsegenskaber;
• muligheden for at udvikle lægemiddelresistens, hvis den indledende antiretrovirale behandling ikke effektivt undertrykker virusreplikation, hvilket begrænser fremtidige behandlingsmuligheder;
• behovet for at udføre behandling af ubestemt varighed.

Antiretroviral behandling anbefales til alle patienter med laboratorieevidens for akut HIV-infektion, herunder tilstedeværelsen af HIV-RNA i plasma, bestemt ved et sensitivt PCR-assay eller bDNA i kombination med HIV-serologi (HIV-antistoffer). Selvom plasma-HIV-RNA er den foretrukne diagnostiske metode, kan p24-antigentestning være passende, hvis dette ikke er tilgængeligt.

Når lægen og patienten har besluttet at påbegynde antiretroviral behandling for primær HIV-infektion, bør de sigte mod at undertrykke plasma-HIV-RNA-niveauer til under detektionsgrænsen. Nuværende erfaring tyder på, at antiretroviral behandling for akut HIV-infektion bør omfatte en kombination af to NRTI'er og én potent PI. De samme lægemidler, der anvendes til behandling af etableret HIV-infektion, kan anvendes.

Fordi:

• Det endelige mål med terapien er at undertrykke virusreplikation under detektionstærsklen,
• Fordelene ved terapi er primært baseret på teoretiske overvejelser og
• Da der endnu ikke er påvist langsigtet klinisk fordel, er enhver behandling, der ikke forventes at resultere i maksimal undertrykkelse af virusreplikation, ikke acceptabel for personer med akut HIV-infektion. Yderligere kliniske forsøg er nødvendige for yderligere at undersøge rollen af antiretroviral behandling ved primær infektion.

Plasma HIV RNA og CD4+ celletællinger, samt overvågning af toksiciteter i den akutte fase af HIV-infektion, bør udføres i henhold til de sædvanlige retningslinjer, dvs. ved behandlingsstart, efter 4 uger og derefter hver 3.-4. måned. Nogle eksperter mener, at det ikke er nødvendigt at måle HIV RNA i uge 4 for at vurdere effektiviteten af behandlingen ved akut infektion, fordi virusmængden kan falde (sammenlignet med toppen) selv uden behandling.

Mange eksperter mener også, at udover patienter med akut HIV-infektion er behandling også nødvendig for personer med bekræftet serokonversion i de foregående 6 måneder. Selvom det første "udbrud" af viræmi hos inficerede voksne normalt forsvinder inden for to måneder, er behandling på dette tidspunkt berettiget af, at virusreplikation i lymfoidt væv i de første 6 måneder efter infektion stadig ikke er maksimalt undertrykt af immunsystemet.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Antiretroviral behandling og pauser

Nogle gange afbrydes antiretroviral behandling af den ene eller anden grund (uudholdelige bivirkninger, lægemiddelinteraktioner, mangel på lægemiddel osv.). Der findes ingen pålidelig information om, hvor mange dage, uger eller måneder ét lægemiddel eller hele kombinationen kan stoppes uden konsekvenser. Hvis der er behov for at afbryde antiretroviral behandling i en længere periode, er det teoretisk set bedre at stoppe al medicin end at fortsætte behandlingen med et eller to antiretrovirale lægemidler. Denne tilgang gør det muligt at minimere risikoen for fremkomst af resistente stammer af virusset.

En pause i antiviral behandling anbefales også af indenlandske forfattere. En pause er dog kun mulig med kontrol over niveauet af CD4-celler og virusmængde.

Der er megen diskussion om behandlingspauser. Nogle forfattere foreslår intermitterende behandling, andre anser det for tilrådeligt at tage pauser i behandlingen. Intermitterende antiretroviral behandling anbefales til de patienter, hvis HIV-RNA falder til under 500 kopier pr. ml, pauser anses for mulige fra 3 til 6 måneder. Det er mest lovende at tage disse pauser for de patienter, hvis virusmængde er under 50 kopier pr. ml, og CD4 er over 300 pr. mm3. Dybul M et al., 2001 anbefaler følgende intermitterende behandlingsregime: zerit og lamivudin, indinavir i 7 dage, 7 dages pause, og denne behandling fortsætter i et år. Forfatterne rapporterede et positivt resultat af brugen af dette regime. Ifølge Faussi, 2001, havde patienter på intermitterende behandling mindre udtalt lipodystrofisyndrom, og der blev observeret et fald i totale triglycerider og kolesterol.

Efterfølgende analyserede Dybul et al. resultaterne af behandlingen af 70 patienter, der modtog behandling i 8 uger og 4 uger uden behandling (intermitterende antiretroviral behandling). Under hver seponering af lægemidlet steg virusmængden med cirka 20%. Antallet af CD4-celler faldt, men ikke signifikant. Lipidniveauet i blodet faldt også. Ifølge de seneste anbefalinger anbefales antiretroviral behandling i lang tid ved en virusmængde over 30-50 kopier af RNA pr. ml og CD4-celler under 400. Afbrydelser er dog mulige, men kun i en situation, hvor der er en stabil undertrykkelse af virusreplikation og en signifikant forbedring af immunologiske parametre. Patienter, der har en historie med CD4 under 200 og har registreret opportunistiske infektioner, bør systematisk være i lægemiddelbehandling uden afbrydelser.

Specielle schweizisk-spanske studier har vist, at intermitterende antiretroviral behandling hos patienter med HIV-RNA-niveauer under 400 kopier pr. ml og CD4 over 300 pr. mm3 ^, som modtog meget aktiv antiretroviral behandling i fire cyklusser af 8 ugers behandling og 2 ugers pauser, var vellykket. Behandlingen blev stoppet efter 40 uger, og patienterne modtog ikke behandling indtil og med 52 uger. Antiretroviral behandling blev dog ordineret, hvis plasma-HIV-RNA-niveauet steg til over 5000 kopier pr. ml.

Multicenterstudier udført af C. Fagard (2000), Lori et al. (2000-2002) i byer i Italien og USA viste muligheden og udsigterne til pauser i antiretroviral behandling. Brugen af et kompleks af 3-4 antivirale midler kan give en midlertidig effekt ved HAART hos kroniske patienter med HIV-infektion, men kan ledsages af en rebound-stigning i virusmængden og et fald i CD4-lymfocytter. I lyset af dette foreslås det at anvende lægemidler, der øger cellulære immun-HIV-specifikke Th1-T-celler og niveauet af gamma-interferon under pauser i behandlingen.

Derfor er antiretroviral behandling med afbrydelser berettiget og tilrådelig. Samtidig kræver de kontrolbestemmelser af CD4 og viral load mindst månedligt eller bedre 2 uger efter seponering af HAART.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Ændring af ineffektive antiretrovirale behandlingsregimer

Antiretroviral behandling kan være ineffektiv. Det opstår på grund af mange omstændigheder, såsom initial viral resistens over for et eller flere stoffer, ændret absorption eller metabolisme af lægemidler, bivirkninger af lægemidlers farmakokinetik på niveauet af terapeutiske midler osv.

Den primære parameter i vurderingen af det terapeutiske resultat er virusmængden. Kliniske komplikationer og ændringer i antallet af CD4+ T-celler kan supplere virusmængdetesten i vurderingen af responsen på behandlingen.

I tilfælde af terapeutisk fiasko er kriterierne for ændring af antiretroviral behandling:

• reduktion i HIV RNA i plasma efter 4-8 uger fra behandlingsstart med mindre end 0,5-0,7 log|n;
• manglende evne til at reducere virusmængden til et uopdageligt niveau inden for 4-6 måneder fra behandlingsstart;
• genoptagelse af virusdetektion i plasma efter initial undertrykkelse til uopdagelige niveauer, hvilket bekræfter udviklingen af resistens;
• tredobbelt eller mere stigning i HIV RNA i plasma;
• uopdagelig viræmi hos patienter, der modtager dobbelt NRTI-kombinationsbehandling (patienter, der modtager dobbelt NRTI'er, og som opnår målet om uopdagelig virusmængde, har valget mellem at fortsætte dette regime eller skifte til et regime med højere prioritet. Tidligere erfaringer viser, at flere patienter, der forbliver på dobbelt NRTI-behandling, i sidste ende oplever virologisk svigt sammenlignet med patienter, der bruger regimer med højere prioritet);
• vedvarende fald i CD4+ T-celletal bekræftet af mindst to separate studier;
• klinisk forværring.

Antiretroviral behandling bør ændres i tre patientkategorier:

• personer, der tager en eller to NRTI'er med påviselig eller ikke-påviselig virusmængde:
• personer i potent kombinationsbehandling, herunder IP, med tilbagevendende neuræmi efter initial suppression til uopdagelige niveauer;
• personer i kraftig kombinationsbehandling, herunder AI'er, hvis virusmængde aldrig er faldet til uopdagelige niveauer.

Det modificerede regime for alle patienter bør undertrykke viral aktivitet så meget som muligt; for den første kategori af mennesker er valget af nye kombinationer dog meget bredere, da de ikke tog IP.

Diskussion af alternative regimer bør tage højde for styrken af erstatningsregimet, lægemidlets tolerabilitet og patientens overholdelse af regimet.

Anbefalinger til ændring af behandling (Retningslinjer for behandling af HIV-infektion hos voksne og unge, US Department of Health, maj 1999).

Anbefalinger til ændringer i behandlingen varierer afhængigt af indikationerne for ændringerne. Hvis den ønskede reduktion i virusmængden er opnået, men patienten udvikler toksicitet eller intolerance, bør det pågældende lægemiddel erstattes af et andet lægemiddel fra samme klasse af lægemidler med en anden toksicitets- og tolerabilitetsprofil. På det syvende europæiske symposium om HIV-terapi "For Life", Budapest, 1.-3. februar 2002, var følgende problemstillinger inden for HIV-behandling relevante: hvad man skal gøre efter den første fiasko, hvordan man vælger andenlinjebehandling, og hvordan man forsøger at finde et regime, der kan undertrykke HIV-RNA til <50 kopier så meget som muligt. I dette tilfælde anbefales det at udføre:

• Analyse af sygehistorien - valg af antiretroviralt lægemiddel baseret på ekspertvurdering og standardbehandlingsovervejelser
• Resistensanalyse: genotypisk og/eller fænotypisk, krydsresistens.
• Omhyggelig vurdering af tolerabilitet/toksicitet.
• Når man bestemmer koncentrationen af lægemidler i kroppen, skal man tage følgende i betragtning:
  • overholdelse af behandling;
  • lægemiddelinteraktioner - IP, i kombination med deres forstærkning med ritonavir, under hensyntagen til toksicitet og især mitokondriel hypertoksicitet;
  • overvågning af lægemiddelkoncentrationer;
  • lægemidlers farmakokinetik.

Hvis den ønskede reduktion af virusmængden er opnået, men patienten har modtaget et ikke-prioriteret regime (to NRTI'er eller monoterapi), kan den påbegyndte behandling fortsættes under nøje overvågning af virusmængden, eller et andet lægemiddel kan tilføjes til det nuværende regime i henhold til intensive terapeutiske regimer. De fleste eksperter mener, at brugen af ikke-intensive regimer ender med fiasko og anbefaler prioriterede regimer. Der er beviser, der bekræfter, at terapeutisk potente regimer, herunder PI'er, ikke virker på grund af udviklingen af krydsresistente HIV-stammer, især hvis virusreplikation ikke er blevet fuldstændigt undertrykt. Sådanne fænomener er mest karakteristiske for PI-klassen. Det er indlysende, at virusstammer, der er blevet resistente over for en af PI'erne, bliver mindre følsomme over for de fleste eller alle PI'er. Således kan succesen med en PI + to NNRTI-kombinationer være begrænset, selvom alle komponenter afviger fra det tidligere regime, i hvilket tilfælde en ændring til to PI'er er mulig. Mulige kombinationer af to PI'er er i øjeblikket under aktiv undersøgelse.

Ændring af behandlingen på grund af terapeutisk fiasko bør ideelt set involvere udskiftning af alle komponenter med lægemidler, som patienten ikke tidligere har anvendt. Typisk anvendes to nye NRTI'er og én ny PI, to PI'er med én eller to nye NRTI'er eller en PI i kombination med en NNRTI. Dosisjusteringer kan være nødvendige på grund af lægemiddelinteraktioner, når proteasehæmmere eller PI'er + NNRTI'er anvendes.

Forskellige antivirale behandlingsregimer er underbygget. Antiretroviral behandling - monoterapi med huslægemidler - timazid 0,2x3 gange, phosphazid 0,4x3 gange dagligt anbefales i de indledende stadier af HIV-infektion med et CD4-tal under 500 og/eller med en virusmængde på 20.000 til 100.000 kopier af HIV-RNA. Bi-antiretroviral behandling med reverse transkriptasehæmmere er indiceret i nærvær af kliniske manifestationer og ved ineffektivitet af monoterapi, under hensyntagen til CD4-celletallet og virusmængden. Forfatterne mener dog, at det er muligt kun at ordinere kombinationsbehandling i henhold til kliniske indikationer i mangel af laboratoriedata.

Den førende videnskabsmand på dette område, B. Gazzard (1999), tegner et pessimistisk billede af den fremtidige behandling af HIV-infektion. Standard højaktiv antiretroviral behandling, herunder 2 NRTI'er i kombination med proteasehæmmere eller NNRTI'er, reducerer virusmængden til et niveau, der ikke kan detekteres med de mest følsomme metoder. Sådan antiretroviral behandling er standarden for behandling af patienter, der ikke tidligere har modtaget antiretroviral behandling.

For det første sår langvarige, 3-årige kliniske studier dog tvivl om behandlingens effektivitet. For det andet er omkostningerne ved kombinationsbehandling i et år ret dyre. For det tredje kræver studier, der omfatter bekvemmelighed, toksicitet, farmakologiske interaktioner, resistens og manglende effekt, nye ideer til antiretroviral behandling.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Overholdelse af HIV-behandlingsregime

Meget aktiv antiretroviral behandling har nødvendiggjort overholdelse af behandlingsregimet for at opnå gode resultater. Konsekvensen af manglende overholdelse af det foreskrevne behandlingsregime er risikoen for, at lægemidlet ikke vil have en effekt. Den største fare er, at en utilstrækkelig dosis af et antiretroviralt lægemiddel på grund af manglende overholdelse af behandlingsregimet kan føre til en stigning i mængden af DNA i plasmaet, udvikling af lægemiddelresistens og negative konsekvenser i form af sygdomsprogression og død. Faktorer, der påvirker nøjagtigheden af patientens lægemiddelindtag, er:

• I sygdommens stadie skal patienten være opmærksom på den fare, som sygdommen udgør, og tro på, at overholdelse af behandlingsregimet vil mindske denne fare;
• Behandlingsregimet skal indebære, at patienten forstår kompleksiteten, varigheden, sikkerheden og omkostningerne ved det foreslåede behandlingsregime;
• I forholdet mellem patienten og sundhedspersonalet skal lægen overvåge behovet for konsekvent at overholde det foreskrevne behandlingsforløb i lyset af fordelene for patienten og sygdomsforløbet.

Indledende antiretroviral behandling bør vælges omhyggeligt under hensyntagen til patientens ønsker og livsstil. Inddragelse af en farmakolog, der har detaljerede farmakologiske karakteristika for lægemidlet, er yderst vigtig. Farmaceuten bør drøfte med patienten antallet af tabletter, der skal tages pr. dag, muligheden for at vælge bekvemme behandlingsmuligheder, nødvendigheden af at overholde intervaller mellem doser, diætkrav og diætrestriktioner. Det er især vigtigt at overveje bivirkninger samt muligheden for lægemiddelinteraktioner (se bilag). Det er også nødvendigt at tage hensyn til begrænsningerne i lægemidlets opbevaringsforhold. Nogle lægemidler opbevares under særlige forhold, hvilket bør tages i betragtning for dem, der tager medicin uden for hjemmet. Nogle patienter har synkebesvær, og til hvem bør der vælges lægemidler i flydende form.

Et af de vigtigste aspekter er alliancen mellem patienten og sundhedspersonalet, baseret på respekt for parterne og ærlig informationsudveksling (forståelse - "compliance"). For at forbedre overholdelsen af behandlingsregimet er det nødvendigt at tage hensyn til hver enkelt patients individuelle behov, forklare de ordinerede instruktioner og give påmindelser om overholdelse af regimet og behandlingsplanen. Det tilrådes at kontrollere, hvad patienten har husket efter hver konsultation. Under efterfølgende observationer er det tilrådeligt at have tæt kontakt med patienten, mulighed for at besøge eller ringe til patienten for at afklare vanskeligheder med at tage medicin og overholde behandlingsregimet. Det er nødvendigt at følge reglen: at give den bedste medicin til en given patient under hensyntagen til patientens livsstil. En farmaceut, der drøfter alle spørgsmål relateret til den indtagne medicin med patienten, kan spille en vigtig rolle og hjælpe den HIV-smittede person med at opnå det bedste behandlingsresultat.

Årsager til lav overholdelse af APT:

• problemet med patientens psykologiske tilstrækkelighed (depression, stofmisbrug, psykotrope bivirkninger af lægemidler)
• et betydeligt antal tabletter at tage dagligt (nogle gange omkring 40),
• flere doser medicin om dagen,
• vanskelige forhold ved indtagelse af medicin forbundet med:
  • tidspunkt på dagen,
  • tilstedeværelsen, arten og tidspunktet for fødeindtagelse,
  • tager anden medicin,
  • de særlige forhold vedrørende administrationen (for eksempel skal indinavir drikkes med mindst 1,5 liter væske, hvilket med 3 doser svarer til 4,5 liter dagligt)
  • store tabletter og kapsler,
  • ubehagelig smag af lægemidler (f.eks. ritonavir smager som en blanding af alkohol og ricinusolie),
  • alvorlige bivirkninger (især fra centralnervesystemet, lygudystrofi, hyperglykæmi, mælkesyreacidose, hyperlipidæmi, blødning, osteoporose, udslæt osv.)
  • fortsat stofmisbrug.

Lav overholdelse af terapi fører til:

• en stigning i virusmængden, forværring af tilstanden og en stigning i dødeligheden,
• udvikling af resistens,
• et kraftigt fald i dens effektivitet.

Utilstrækkelig overholdelse af behandlingen er hovedårsagen til faldet i effektiviteten af ART. De mest almindelige årsager til dårlig overholdelse er: patienter er meget travle eller glemsomme (52%), væk hjemmefra (46%), livsstilsændringer (45%), depression (27%), mangel på medicin (20%) osv. Det vil sige, at prævalensen af overtrædelser af det ordinerede behandlingsregime varierer fra 23% til 50%. En reel måde at forbedre overholdelsen på er at bruge enklere medicinregimer, helst med én gang daglig administration, for eksempel ddl (videx) 400 mg, lamivudin (epivir) 300 mg, zerit (stavudin) 1,0 pr. dag osv.

Behandlingen med én daglig dosis, som vist af N. Nelson (2002), er effektiv og veltolereret. Reduktion af antallet af tabletter letter administrationen, forbedrer overholdelsen og har derfor potentiel terapeutisk succes.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Antiretroviral behandling: bivirkninger

I henhold til klassifikationen (Antiretrovirale retningslinjer, 2002) skelnes der mellem klassespecifikke bivirkninger (karakteristiske for en lægemiddelklasse) og bivirkninger, der er karakteristiske for specifikke lægemidler inden for en klasse.

Klassespecifikke bivirkninger af NRTI'er: hyperlaktatæmi med mulig leversteatose, i sjældne tilfælde - lipodystrofi (Lenzon, 1997).

Klassespecifikke bivirkninger af intraperitoneale præparater omfatter gastrointestinale lidelser, hyperlipidæmi, lipodystrofi og nedsat insulinfølsomhed i perifert væv. Metaboliske lidelser forårsaget af intraperitoneale præparater korrelerer med varigheden af deres anvendelse. Lipidmetabolismeforstyrrelser kan være en risikofaktor i udviklingen af hjerte-kar-sygdomme.

Tilgange til at reducere bivirkningerne ved APT: valg af lægemiddelkombinationer med minimale bivirkninger, optimering af lægemiddeldoser (brug af monitorering), mulighed for afbrydelse af behandlingen, senere behandlingsstart eller alternerende administration af forskellige behandlingsregimer, brug af nye, mindre giftige lægemidler eller mindre giftige doseringsformer.

Brugen af proteasehæmmere har ført til udviklingen af lipodystrofisyndrom, som er karakteriseret ved en omfordeling af fedtdepoter: tab af fedtvæv i ansigtet og fedtaflejring i maven og på halsen (Buffalo hump) med brystforstørrelse, samt diabetes og risiko for hjerte-kar-sygdomme. Reverse transkriptasehæmmere er mindre involveret i dette syndrom. Forfatteren giver en beskrivelse af dette syndrom under hensyntagen til andre litteraturdata. Fysiske og metaboliske lidelser ved lipodystrofisyndrom

A. Et eller flere af følgende symptomer under indtagelse af proteasehæmmere.

1. Reduktion eller tab af fedt i ansigt, arme, ben.
2. Ophobning af fedt på maven, bagsiden af nakken ("Buffalo hump") og brystet hos kvinder.
3. Tør hud og læber.

B. Metaboliske forstyrrelser

Hyperlipidæmi er en specifik effekt af proteasehæmmere. Varigheden af proteasehæmmerbehandlingen er en betydelig risikofaktor for udvikling af metaboliske forstyrrelser. Hyperkolesterolæmi udvikles hos 26% af patienterne, der tog proteasehæmmere i 1 år, hos 51% efter 2 år og hos 83% efter 3 år. Lipodystrofi udvikles hos mere end 60% af patienterne, der tog proteasehæmmere (Saag M.. 2002). Sådanne patienter har en øget risiko for hjerte-kar-sygdomme. Symptomer er ikke en grund til at seponere proteasehæmmere. Det er nødvendigt at beslutte, om man skal skifte til naefavirenz eller ordinere proteasehæmmeren atazanavir, som ikke forårsager lipopolydystrofi og endda er i stand til at korrigere syndromet.

Lægemidler til behandling af dyslipidæmi:

• Statiner - undertrykker kolesterolsyntesen.

Fibrater - stimulerer aktiviteten af LP-lipase. Galdeabsorberende harpikser - øger fjernelsen af kolesterol og lipider fra kroppen.

Lipostat (pravastatinnatrium). Hver tablet indeholder 10 eller 20 mg pravastatinnatrium. Hjælpestoffer: laktose, povidon, mikrokrystallinsk cellulose, natriumcarboxymethylcellulose og magnesiumstearat.

Lipostat tilhører klassen af HMG-CoA-reduktasehæmmere, nye hypolipidæmiske midler, der reducerer kolesterolbiosyntesen. Disse midler er kompetitive hæmmere af 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A (HMG-CoA) reduktase, et enzym, der katalyserer den indledende fase af kolesterolbiosyntesen, nemlig omdannelsen af HMG-CoAM til mevalonat, hvilket bestemmer hastigheden af processen som helhed.

Behandling med Lipostat bør betragtes som en del af en intervention for at adressere flere risikofaktorer hos personer med øget risiko for aterosklerotisk vaskulær sygdom på grund af hyperkolesterolæmi.

Lipostat bør anvendes som supplement til en diæt med begrænset indhold af mættet fedt og kolesterol i tilfælde, hvor responsen på diæt og anden ikke-medicinsk behandling er utilstrækkelig.

Administrationsmetode og dosering. Før behandling med lipostat påbegyndes, bør patienten ordineres en standarddiæt for at sænke kolesterol. Under behandling med lægemidlet bør patienten fortsætte med at følge denne diæt. Den anbefalede dosis lipostat er 10 til 40 mg én gang dagligt før sengetid. Den sædvanlige initialdosis er 10-20 mg. Hvis serumkolesterolkoncentrationen er signifikant forhøjet (f.eks. total kolesterol er mere end 300 mg/dl), kan initialdosis øges til 40 mg dagligt. Lipostat kan tages uanset måltider, og den daglige dosis kan opdeles i flere doser. Da den maksimale effekt af den ordinerede dosis manifesterer sig inden for fire uger, bør lipidniveauerne måles regelmæssigt i denne periode, og dosis bør justeres i overensstemmelse hermed under hensyntagen til patientens respons på lægemidlet og de etablerede behandlingsregler.

Alvorlige komplikationer omfatter osteopeni, osteoporose og osteoneurose. Patienter med knogle- eller ledsmerter anbefales at få foretaget røntgenundersøgelser. Behandlingen udføres med calcium-fosfor- og vitaminpræparater. Kirurgisk behandling er indiceret ved osteonekrose og patologiske frakturer.

Retningslinjer for integreret brug af lægemidler

1. Forvent afvigelser fra behandlingsregimet. Gå altid ud fra, at behandlingsregimet ikke vil blive fulgt.
2. Overvej behandlingen fra patientens perspektiv. Sundhedspersonale bør forstå den enkelte patients situation. Lægen bør være opmærksom på patientens forventninger, mål, følelser og synspunkter vedrørende sygdommen og behandlingen.
3. Udvikl et partnerskab mellem patienten og lægen. Ansvaret for trufne beslutninger bør deles ligeligt mellem patienten og lægen. Det betyder, at patienten skal modtage tilgængelig og forståelig information for at kunne træffe passende beslutninger vedrørende behandling.
4. Indtag en patientorienteret holdning. Patienttilfredshed er hovedkriteriet. Patientens spørgsmål, ønsker og følelser bør danne udgangspunktet for terapien. Eventuelle afvigelser bør diskuteres.
5. Individualiser behandlingen. Alle aspekter af terapien og alle nødvendige hjælpemidler til terapien bør drøftes individuelt. Universelle løsninger bør undgås.
6. Involver familien i det fælles arbejde. Familie og nære venner bør inddrages i behandlingsprocessen for at støtte dem. Patienten bør hjælpes til ikke at forlade det sociale miljø, mens han kæmper mod sygdommen.
7. Sørg for varighed og tilgængelighed. Patienten skal være helt sikker på behandlingens varighed og tilgængelighed.
8. Overvej andre social- og sundhedsprofessionelles tjenester. En læge kan kun yde én del af den professionelle hjælp til at bekæmpe sygdommen. Andre specialister skal inddrages.
9. Gentag alt. Der skal gøres en kontinuerlig indsats for at opnå samarbejde inden for den terapeutiske relation under hele behandlingen.
10. Giv ikke op. Spørgsmålet om compliance er ekstremt komplekst og mangesidet. Holdningen til sygdom og død er et grundlæggende tema i livet, især i forholdet mellem læge og patient. Kun i et tæt og konstant samarbejde kan læge og patient opnå succes.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]