Antifosfolipid-syndrom - Behandling

Følgende hovedretninger for lægemiddelbehandling af antifosfolipidsyndrom er beskrevet i verdenslitteraturen:

• glukokortikoider i kombination med antikoagulantia og antitrombocytmidler;
• administration af glukokortikoider sammen med acetylsalicylsyre;
• korrektion af hæmostasesystemet med antikoagulantia og antiplateletmidler;
• monoterapi med acetylsalicylsyre;
• natriumheparin monoterapi;
• høje doser af intravenøse immunglobuliner.

Ifølge nogle forskere forbedrer brugen af prednisolon sammen med acetylsalicylsyre graviditetsresultaterne hos patienter med antifosfolipidsyndrom. Andre forfattere peger på et stort antal komplikationer ved glukokortikoidbehandling - steroidsår, svangerskabsdiabetes mellitus, osteoporose osv. Det skal bemærkes, at ovenstående bivirkninger observeres ved brug af høje doser prednisolon - op til 60 mg/dag.

En undersøgelse udført af F. Cowchock (1992) viste effektiviteten af lavdosis acetylsalicylsyrebehandling i kombination med natriumheparin i én gruppe og prednisolon (40 mg/dag) i en anden gruppe. Procentdelen af levedygtige babyer født var omtrent den samme - omkring 75%, men der blev observeret flere komplikationer i gruppen, der tog prednisolon.

Det er blevet fastslået, at behandling med antikoagulantia og antitrombocytmidler i kombination (natriumheparin i en dosis på 10.000 IE/dag + acetylsalicylsyre i en dosis på 75 mg/dag) er mere effektiv end monoterapi med acetylsalicylsyre - henholdsvis 71 og 42% af levedygtige fødsler.

Uden terapi observeres fødslen af levedygtige børn kun i 6% af tilfældene.

I de senere år har udenlandske forfattere forsøgt at opdele patienter med antifosfolipidsyndrom i grupper baseret på anamnestiske data med efterfølgende ordination af behandlingsregimer.

Det er derfor nødvendigt at ordinere heparinbehandling hos kvinder med klassisk antifosfolipidsyndrom med en historie med trombose fra de tidlige stadier af graviditeten (fra det øjeblik, ægget ses) under kontrol af koagulationstest, samt acetylsalicylsyre (81-100 mg/dag), et kombinationslægemiddel indeholdende calcium og cholecalciferol.

Ved præeklampsi i anamnesen anvendes, udover antikoagulerende og trombocythæmmende behandling, intravenøse immunoglobuliner i en dosis på 400 mg/kg i 5 dage hver måned (denne metode anvendes ikke i vores land).

I tilfælde af fostertab uden tidligere vaskulær trombose anvendes antikoagulant og antitrombotisk behandling i lave vedligeholdelsesdoser (acetylsalicylsyre op til 100 mg/dag, natriumheparin i en dosis på 10.000 IE/dag, lavmolekylære hepariner i profylaktiske doser).

Cirkulation af ACL, selv ved høje titere uden en historie med trombose og spontan abort, kræver ikke lægemiddelbehandling; kun observation er indiceret.

Der er udviklet og anvendt et skema til behandling af patienter med antifosfolipidsyndrom.

• Lavdosis glukokortikoidbehandling - 5-15 mg/dag i form af prednisolon.
• Korrektion af hæmostatiske lidelser med antitrombocytmidler og antikoagulantia.
• Forebyggelse af placentainsufficiens.
• Forebyggelse af reaktivering af virusinfektion hos bærere af herpes simplex virus type II og cytomegalovirus.
• Behandling af placentainsufficiens.
• Terapeutisk plasmaferese ifølge indikationer.

I øjeblikket anses brugen af høje doser glukokortikoider (40-60 mg/dag) for uberettiget på grund af den høje risiko for bivirkninger. Vi anvender glukokortikoidbehandling i lave og mellemstore doser (5-15 mg i form af prednisolon) under hele graviditeten og 10-15 dage efter fødslen, efterfulgt af gradvis seponering.

Der bør lægges særlig vægt på korrektion af hæmostatiske vaskulære-trombocyt- og mikrocirkulationsforstyrrelser. I tilfælde af trombocythyperfunktion er det mest patogenetisk berettigede at bruge dipyridamol (75-150 mg dagligt). Lægemidlet forbedrer uteroplacental og føtoplacental blodgennemstrømning og lindrer tilbagefald af morfofunktionelle forstyrrelser i placenta. Derudover er dipyridamol et af de få trombocythæmmende midler, der er tilladt til brug i den tidlige graviditet. Overvågning af hæmostatiske parametre udføres en gang hver 2. uge under valg af behandling - i henhold til indikationer.

Alternativt kan acetylsalicylsyre (81-100 mg/dag) anvendes.

I tilfælde hvor patologisk trombocytaktivitet kombineres med hyperkoagulation i plasmabindingen og forekomsten af markører for intravaskulær blodkoagulation, er tidlig anvendelse af små doser natriumheparin (5000 U 2-3 gange dagligt subkutant) patogenetisk berettiget. Varigheden af heparinbehandling bestemmer sværhedsgraden af hæmostaseforstyrrelser. Administration af små doser acetylsalicylsyre (81-100 mg/dag) bidrager til at forstærke heparins virkning og forhindrer udvikling af hyperkoagulation. Brugen af lavmolekylære hepariner er fortsat en af de vigtigste metoder til patogenetisk behandling af antifosfolipidsyndrom.

Ved anvendelse af hepariner med lav molekylvægt udvikles en så formidabel komplikation som heparininduceret trombocytopeni, forbundet med et immunrespons på dannelsen af et heparin-antiheparinfaktorkompleks af blodplader, meget sjældnere.

Lavmolekylære hepariner er mindre tilbøjelige til at forårsage osteoporose, selv ved langvarig brug, hvilket gør deres anvendelse under graviditet sikrere og mere berettiget.

For at forebygge osteoporose ordineres calciumpræparater - 1500 mg/dag calciumcarbonat i kombination med cholecalciferol.

Lavmolekylære hepariner forårsager hæmoragiske komplikationer sjældnere end natriumheparin, og disse komplikationer er mindre farlige. Infiltration og smerter, hæmatomer, almindelige ved natriumheparininjektioner, er betydeligt mindre udtalte ved brug af lavmolekylære hepariner, så patienterne tolererer dem bedre, hvilket muliggør langvarig brug af lægemidlerne.

I modsætning til konventionel natriumheparin stimulerer eller forstærker lavmolekylære hepariner som regel ikke blodpladeaggregering, men svækker den tværtimod, hvilket gør deres anvendelse at foretrække til forebyggelse af trombose.

Lavmolekylære hepariner har bevaret natriumheparins positive egenskaber. Det er yderst vigtigt, at de ikke trænger ind i placentabarrieren og kan anvendes til forebyggelse og behandling hos gravide kvinder uden negative konsekvenser for fosteret og den nyfødte.

De vigtigste lægemidler, der anvendes i obstetrisk praksis, er enoxaparinnatrium, dalteparinnatrium og nadroparinkalcium. Til terapeutiske formål er det berettiget at bruge lægemidlerne 2 gange dagligt, da deres halveringstid er op til 4 timer, men lægemidlernes virkning varer i op til 24 timer. Brug af lavmolekylære hepariner i lave doser kræver ikke så streng hæmostasekontrol som ved brug af natriumheparin. Doser af lægemidler:

• enoxaparinnatrium - profylaktisk dosis 20-40 mg én gang dagligt, terapeutisk - 1 mg/kg kropsvægt (fordeling af den daglige dosis i 1 eller 2 subkutane injektioner);
• dalteparinnatrium - 2500-5000 IE 1-2 gange dagligt eller 50 IE/kg kropsvægt;
• nadroparin calcium - 0,3-0,6 ml (2850-5700 IE) 1-2 gange dagligt, den terapeutiske dosis er 0,01 ml (95 IE)/kg 2 gange dagligt. Kombinationsbehandling med glukokortikoider, immunoglobuliner, antikoagulantia og trombocythæmmende midler fører dog ikke altid til det ønskede resultat på grund af mulig udvikling af lægemiddelintolerance, utilstrækkelig effektivitet af de anvendte doser samt forekomsten af bivirkninger. Derudover er der en kategori af patienter, der er resistente over for lægemiddelbehandling.

Plasmaferese har en række specifikke effekter. Det fremmer afgiftning, korrektion af blodets reologiske egenskaber, immunkorrektion og øget følsomhed over for endogene og medicinske stoffer. Dette skaber forudsætninger for dets anvendelse hos patienter med antifosfolipidsyndrom.

Brugen af plasmaferese uden for graviditeten gør det muligt at reducere aktiviteten af den autoimmune proces, normalisere hæmostatiske lidelser før graviditetsperioden, da graviditet bliver et kritisk øjeblik for forløbet af antifosfolipidsyndrom på grund af udviklingen af hyperkoagulation hos disse patienter.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indikationer for plasmaferese under graviditet

• høj aktivitet af den autoimmune proces;
• hyperkoagulation som en manifestation af kronisk dissemineret intravaskulært koagulationssyndrom, som ikke svarer til gestationsalderen og ikke kan korrigeres med medicin;
• allergiske reaktioner på administration af antikoagulantia og antitrombotiske midler;
• aktivering af bakteriel-viral infektion (chorioamnionitis) under graviditet som reaktion på de anvendte glukokortikoider;
• forværring af kronisk gastritis og/eller mavesår, duodenalsår, der kræver en reduktion af glukokortikoiddoser eller ophør af immunsuppressiv behandling.

Plasmafereseteknikken omfatter eksfusion af 30 % af det cirkulerende plasmavolumen i én session, hvilket er 600-900 ml. Plasmasubstitution udføres med kolloidale og krystalloide opløsninger. Forholdet mellem det fjernede plasmavolumen og volumenet af plasmasubstitutionsopløsninger er 1:1 uden for graviditeten og 1:1,2 under graviditeten ved brug af 100 ml 10 % albuminopløsning. Plasmaferese er blevet en effektiv metode til behandling af patienter med antifosfolipidsyndrom og kan anvendes i kombination med anden medicin.

I nogle tilfælde, især hos virusbærere, kan langvarig brug af glukokortikoider forårsage chorioamnionitis, hvilket påvirker graviditetsforløbet negativt og fører til infektion af fosteret. For at forhindre aktivering af kronisk infektion anvendes intravenøs dropadministration af normalt humant immunglobulin i en dosis på 25 ml hver anden dag tre gange i hvert trimester af graviditeten eller en 10% opløsning af immunglobulin (γ-globulin) i en dosis på 5 g med intervaller på 1-2 dage, 2 administrationer pr. behandling.

Undersøgelse og lægemiddelforberedelse af patienter med antifosfolipidsyndrom bør udføres før graviditet. Undersøgelsen begynder med indsamling af anamnese, med fokus på graviditetstab på forskellige stadier af graviditeten, udvikling af gestose, føtal hypotrofi, placentainsufficiens, trombose på forskellige lokalisationer. Næste trin er bestemmelse af tilstedeværelsen af lupusantikoagulantia, LAC og hæmostasekontrol. I tilfælde af en positiv test for lupusantikoagulantia og tilstedeværelsen af LAC, bør undersøgelsen gentages med 6-8 ugers interval. I løbet af denne tid bør der udføres undersøgelse og behandling af seksuelt overførte infektioner, samt en omfattende undersøgelse, herunder en hormonel profil, HSG, ultralyd, genetisk rådgivning. I tilfælde af gentagne positive tests for lupusantikoagulantia og ændringer i hæmostasiogramparametrene, bør behandlingen påbegyndes uden for graviditeten. Terapien vælges individuelt afhængigt af aktiviteten af den autoimmune proces, og den omfatter trombocythæmmende midler, antikoagulantia, glukokortikoider og om nødvendigt terapeutisk plasmaferese uden for graviditeten.

Indikationer for konsultation med andre specialister

Fødselslæger og gynækologer behandler patienter med trombose i anamnesen sammen med karkirurger. I tilfælde af venøs trombose i postpartumperioden afgøres spørgsmålet om at erstatte direkte antikoagulantia (natriumheparin) med indirekte (vitamin K-antagonist - warfarin) og varigheden af den antitrombotiske behandling sammen med en karkirurg. I tilfælde af trombose i hjernekar, leversvigt (levervenetrombose - Budd-Chiari syndrom), trombose i mesenteriske kar (tarmnekrose, peritonitis), nefrotisk syndrom, nyresvigt, trombose i nethindearterierne er konsultation med en neurolog, hepatolog, nefrolog, kirurg, reumatolog, øjenlæge osv. nødvendig.

Kirurgisk behandling af antifosfolipidsyndrom

Behovet for kirurgisk behandling opstår i tilfælde af trombose under graviditet og i perioden efter fødslen. Spørgsmålet om behovet for kirurgisk behandling, herunder installation af et cavafilter for at forhindre lungeemboli, afgøres i fællesskab med karkirurger.

Graviditetshåndtering

• Fra de tidlige stadier af graviditeten overvåges aktiviteten af den autoimmune proces, herunder bestemmelse af lupusantikoagulant, antifosfolipidantistoffer, anticardiolipinantistoffer og hæmostasekontrol med individuel udvælgelse af doser af antikoagulant, antitrombocythæmmende og glukokortikoidlægemidler.
• Ved behandling med antikoagulantia kræves en ugentlig klinisk blodprøve med blodpladetælling i de første 3 uger for rettidig diagnose af trombocytopeni, og derefter mindst en gang hver 2. uge.
• Ultralydsfetometri udføres for at overvåge fosterets vækst- og udviklingshastighed; fra 16. graviditetsuge udføres fetometri med 3-4 ugers intervaller for at overvåge fosterets væksthastighed og mængden af fostervand.
• I andet trimester af graviditeten udføres undersøgelse og behandling af seksuelt overførte infektioner, og livmoderhalsens tilstand overvåges.
• I andet og tredje trimester undersøges lever- og nyrefunktioner: vurdering af tilstedeværelsen af proteinuri, kreatininniveauer, urinstof, enzymer - alaninaminotransferase, aspartataminotransferase.
• Ultralyd-Doppler bruges til rettidig diagnose og behandling af manifestationer af placentainsufficiens, samt til at vurdere behandlingens effektivitet.
• CTG fra 33.-34. graviditetsuge bruges til at vurdere fosterets tilstand og vælge tidspunkt og metode for fødsel.
• Under fødslen er omhyggelig hjerteovervågning nødvendig på grund af kronisk intrauterin føtal hypoxi af varierende sværhedsgrad og muligheden for at udvikle akut intrauterin føtal hypoxi på baggrund af dette, samt på grund af den øgede risiko for løsrivelse af en normalt placeret placenta.
• Fødselsmoderens tilstand overvåges, da risikoen for tromboemboliske komplikationer øges i perioden efter fødslen. Glukokortikoidbehandling fortsættes i 2 uger efter fødslen med gradvis seponering.
• Hæmostasesystemet overvåges umiddelbart før fødslen, under fødslen og på 3. til 5. dag efter fødslen. I tilfælde af svær hyperkoagulation er det nødvendigt at ordinere natriumheparin 10-15 tusinde enheder/dag subkutant i 10 dage, acetylsalicylsyre op til 100 mg/dag i 1 måned. Hos patienter, der får trombocythæmmende midler og antikoagulantia, undertrykkes amningen. I tilfælde af kortvarige ændringer i hæmostasesystemet, der reagerer på lægemiddelbehandling, kan amning udskydes i behandlingsvarigheden, mens amningen opretholdes.

Patientuddannelse

Hvis patienten diagnosticeres med antifosfolipidsyndrom, skal hun informeres om behovet for behandling under graviditet og overvågning af fosteret. Hvis der opstår tegn på venøs trombose i benkarrene - rødme, hævelse, smerter langs venerne - skal du straks kontakte en læge.

Videre behandling af patienten

Patienter med antifosfolipidsyndrom med vaskulære tromboser har brug for hæmostasekontrol og observation af en vaskulær kirurg og reumatolog, selv efter graviditetens afslutning. Spørgsmålet om tilrådelighed og varighed af behandling med antikoagulantia og antitrombocytmidler (herunder acetylsalicylsyre og warfarin) afgøres individuelt.