Amyloidose og nyreskade: årsager og patogenese

Basis for vævsaflejringer af amyloid er amyloidfibriller - specielle proteinstrukturer med en diameter på 5-10 nm og en længde på op til 800 nm, der består af 2 eller flere parallelle filamenter. Proteinunderenhederne af amyloidfibriller karakteriseres af en ejendommelig rumlig orientering af molekylet-en kryds-P-fold konformation. Det bestemmer de iboende amyloide tinctorial og optiske egenskaber. Den mest specifikke af disse er egenskaben for dobbeltbrydning af strålen med mikroskopi af farvede Congo-røde præparater i polariseret lys, hvilket giver en æble-grøn glød. Identifikationen af denne ejendom er grundlaget for diagnosen amyloidose.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Patogenese af amyloidose

Trods af forskellen i de typer af amyloid protein mekanismer for dannelsen af amyloidose er ens. Den vigtigste betingelse for udvikling af sygdommen - tilstedeværelsen af specifikke, ofte høje mængder af amyloidogene precursor. Udseende eller amplifikation amyloidogene kan skyldes den molekylære heterogenitet af precursorproteiner (variant transthyretin, let kæde aminosyresubstitutioner, forskellige isotyper SAA protein) og som et resultat, omsætning af protein-varianter med forbedret generel hydrofobiciteten af molekylet og den brudte forhold mellem molekylære ladninger overflade, hvilket fører til ustabilitet af proteinmolekylet og bidrager til dets aggregering i amyloidfibril. Disse mekanismer er særlig tydeligt spores fx proteiner, hvis funktion ligger ændringer skal fysiologisk konformation. Således næsten alle apolipoproteiner, er den sekundære struktur dannes i processen med translokation af cholesterol gennem karvæggen at være involveret i patogenesen af forskellige former for amyloidose.

I det sidste stadium af amyloidogenese interagerer amyloidproteinet med blodplasaproteiner og glycosaminoglycanvæv. Amyloidaflejringer indbefatter serumamyloid P-komponent, heparansulfater og dermatan-sulfater af den interstitielle glycocalyx. Yderligere strukturelle træk har også værdi og fysisk-kemiske egenskaber af den ekstracellulære matrix, som er samlet amyloidfibriller (for eksempel kan en lav pH bidrager til renal interstitium aggregering negativt ladede proteiner). I praksis velkendte eksperimentelle amyloidose evne amyloidmasser suspension opnået fra dyrevæv påvirket amyloid når de indgives til provokere sin sunde dyr (amiloiduskoryayuschaya stof). Evnen af amyloid i transmissionen er også kendt i klinisk praksis - til patienter med ATTR-amyloidose: trods ophør af cirkulationen af unormal transthyretin efter transplantation af sund lever, fortsætter væksten af massen af amyloidaflejringer i hjertet på grund af indfangning af det normale, umodificeret transthyretin. En ejendommelig form for infektiøs amyloidose er hjerneskade i prionsygdomme. Mange former for amyloidose til fælles, at de forekommer i ældre og alderdom (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, Alys, AANF, Abeta); Dette indikerer tilstedeværelsen af aldersrelateret struktur evolution mekanismer for et antal proteiner i opadgående amyloidogene og amyloidose kan betragtes som en af modellerne på ældning.

Karakteristik af hovedtyperne af amyloidose

Eftersom P-sheet konfiguration amyloidfibriller associeret resistens over for proteolytiske enzymer i den ekstracellulære matrix, hvilket gør det en signifikant akkumulering med progressiv destruktion af det pågældende organ, og tab af dets funktion. Trods heterogenitet amyloidfibriller (glycoproteiner), blandt amyloidogene faktorer, der fører rolle trukket tilbage konformationel labilitet amyloid precursorproteiner specifikke for hver type af amyloidose, hvor indholdet af fibril når 80%.

Blandt andre amyloidproteiner er den såkaldte amyloid-P-komponent et derivat af det akutfaseprotein, som er syntetiseret af leveren, strukturelt svarende til det C-reaktive protein, af særlig betydning. Evnen til at inhibere cellulær adhæsion forklarer involveringen af amyloid P-protein i begrænsning af inflammatorisk respons og blokering af autoimmunitet. I amyloidsammensætningen beskytter P-komponenten fibrillerne mod enzymatisk ødelæggelse af amyloid-makrofagmakrofager. Afhængig af hovedproteinet, som er en del af amyloidfibriller, adskilles flere typer amyloidose.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA-amyloidose

Denne gruppe omfatter reaktiv (sekundær) amyloidose; oftest det forårsager - rheumatoid arthritis (30-50%), kronisk suppurativ ødelæggende sygdom (osteomyelitis, bronkiektasi), inflammatorisk tarmsygdom (ulcerøs colitis, Crohns sygdom), tuberkulose, tumor (normalt lymfom og renalcellecarcinom). K AA amyloidose indbefatter også ved kriopirinopatiyah amyloidose (fx Muckle-Wells syndrom - familiær periodisk feber kombineret med urticaria og døvhed) periodisk sygdom.

Periodisk sygdom (familiær Middelhavet feber) - en sygdom med autosomal recessiv arvegang skyldes indbyggerne i Middelhavet: jøderne, armenierne, i det mindste arabere, tyrkere, og befolkningen i Grækenland, Italien, Nordafrikas kyst. Kendetegnet ved tilbagevendende anfald af aseptisk serozity (peritonitis, lungehindebetændelse, synovitis), manifesteret ved smerter i maven, brystet, leddene kombineret med feber i 20-40% af tilfældene fører til udvikling af amyloidose. Antagelsen af den arvelige karakter af periodisk sygdom baseret på den etniske karakter af læsion, en familiær sygdom og sygdommens opståen i barndommen. Det genetiske koncept af sygdommen blev bekræftet i 1997, da MEFV-genet (Mediterranian Fever) blev identificeret på den korte arm af kromosom 16. MEFV-genet, udtrykt hovedsageligt af neutrofiler, koder for syntesen af pyrinproteinet (marenostrino). Ifølge moderne ideer er pirinen den vigtigste regulator for neutrofile inflammatoriske respons. Der er mere end 20 mutationer af pyrin-genet forbundet med udviklingen af den periodiske sygdom. Disse mutationer resulterer i defekt proteinsyntese og i sidste ende til et brud på kontrol neutrofil inflammation, bevarelse af permanente pro-inflammatorisk potentiale.

Kommunikation arvelig kronisk inflammatorisk sygdom og komplicere sin AA-amyloidose har ført til hypotesen om en genetisk disposition til amyloidose i periodisk sygdom. Begrebet den arvelige natur af denne sygdom amyloidose eksisteret i lang tid, på trods af at det modsagt en søster med sekundær amyloidose ultrastruktur af amyloid (AA-protein), som gør det muligt at tilskrive amyloidose i periodiske sygdom til reaktiv, udvikling som følge af tilbagevendende aseptisk inflammation. Kun opdagelsen af et gen på kromosom 11, SAA, og identifikationen af dets mutation lov at modbevise hypotesen om en fælles genetisk karakter periodisk sygdom og amyloidose, og anerkende den sekundære karakter af sidstnævnte.

AA-amyloid er dannet ud fra serumproteinforstadiet SAA-akutfaseprotein, som normalt syntetiseres af hepatocytter, neutrofiler og fibroblaster i spormængder. Dens koncentration øges signifikant under påvirkning af interleukiner-1 og -6, TNF-a som reaktion på inflammation, tumorvækst. En stigning i indholdet af SAA i blodet spiller en vigtig rolle i patogenesen af AA-amyloidose.

Imidlertid er kun en høj koncentration af SAA ikke tilstrækkelig til udvikling af amyloidose - det er også nødvendigt, at prækursorproteinet har amyloidogenicitet. Den humane genotype koder for 4 SAA-proteiner, hvoraf kun SAA1 og SAA2 tilhører de akutte fase proteiner. Udviklingen af amyloidose hos mennesker er forbundet med deponeringen af SAA1; Der er 5 isotyper af SAA1, hvoraf 1a / a og 18 isotyper tilskrives den højeste amyloidogenicitet. Det endelige stadium af amyloidogenese - dannelse af amyloidfibriller fra precursorproteinet udføres med ufuldstændig spaltning af proteaser bundet til overflademembranen af monocytter-makrofager. Efterfølgende aggregering af AA-proteinet i amyloidfibriller forekommer også på overfladen af makrofager med den aktiverende virkning af membranenzymer. Stabilisering af amyloidfibril og et kraftigt fald i opløseligheden af dette makromolekylære kompleks skyldes i høj grad tilføjelsen af P-komponenten og interaktion med polysaccharidinterstitium.

Med AA-amyloidose findes amyloid i forskellige organer: nyrer, lever, milt, binyrerne, mave-tarmkanalen. Imidlertid bestemmes det kliniske billede og prognosen ved nyreskade.

[13], [14], [15], [16],

AL-amyloidose

Af AL-amyloidose er primær (idiopatisk) amyloidose, og amyloidose associeret med multipelt myelom, hvor han udvikler sig i 7-10% af patienterne. Ifølge moderne begreber, er den primære AL-amyloidose og myelom (begge forbundet med amyloidose, og kombineres ikke med det) overvejes inden for rammerne af en enkelt B-lymfocytisk dyskrasier - spredning af unormale kloner af plasmaceller eller B-celler i knoglemarven med overskud monoklonalt immunoglobulinproduktion , som har amyloidogenicitet. Precursorprotein med amyloidose AL-monoklonalt overveje let kæde immunoglobuliner, som kommer fra navnet forkortelse L, hvor, når den primære lette kæde amyloidose AA-type er 3 gange mere end til typen, i modsætning myelomatose, kendetegnet ved dominans af lette kæder af k-type. AL-amyloiddannelse er af stor betydning overtrædelse proteolyse lette kæder til dannelse af polypeptidfragmenter i stand til aggregering.

AL-amyloidose er en generaliseret proces med en primær læsion af hjerte, nyrer, mave-tarmkanalen, nervesystemet og huden.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-amyloidose

Til ATTR-amyloidose tilhører familien amyloid polyneuropati, arvet af autosomal dominant type og systemisk senil amyloidose. Proteinforløberen i denne form for amyloidose er et transthyretin - en komponent af præalbuminmolekylet, som er syntetiseret af leveren og udfører funktionerne i transportproteinet i thyroxinet.

Det er blevet fastslået, at arvelig ATTR-amyloidose er resultatet af en mutation i genet kodende for transthyretin, hvilket fører til udskiftning af aminosyrer i TTR-molekylet. Der findes flere former for arvelig amyloid neuropati: portugisisk, svensk, japansk og flere andre. I den mest hyppige variant familie (portugisisk) i 30th position fra N-enden af molekylet transthyretin methionin er substitueret med valin, hvilket øger precursorproteinet og amyloidogene letter dets polymerisation til amyloide fibriller. Flere varianter af transthyretin er kendt, hvilket forklarer forskellige kliniske former for arvelig neuropati.

Klinisk er denne sygdom karakteriseret ved progressiv perifer og vegetativ neuropati, som kombineres med skade på hjertet, nyrerne og andre organer af forskellig grad.

Systemisk senil amyloidose udvikler sig efter 70 år som et resultat af aldersrelaterede konformationsændringer i normal transthyretin, tilsyneladende forøgelse af dets amyloidogenicitet. Målorganer af senil amyloidose er hjernen, hjernens kar og aorta.

[22], [23], [24]

Andre former for amyloidose

Til familiens former for amyloidose indbefatter også den mere sjældne AGel, AFib, ALys, hvori mutantformerne af gelsolin, fibrinogen, lysozym er henholdsvis amyloidogene.

Med disse former for amyloidose observeret fremherskende nyreinddragelse, men for gelsolinovogo amyloidose kendetegnet ved kombinationen med masken nefropati hornhindedystrofi og perifer neuropati (primært påvirker kranienerverne).

I øjeblikket er mere end 20 amyloidogene stamceller og dermed kliniske former for amyloidose kendt. Således AP-amyloid er den morfologiske grundlag af Alzheimers sygdom, AIAPP-amyloid - diabetes type 2, men for disse former for amyloidose er nyresygdom normalt ikke har væsentlig klinisk værdi.

AR ₂ M amyloidose (forbundet med kronisk hæmodialyse) er af stor betydning i praksis nefrologi. Precursorprotein i denne form for amyloidose, beta ₂ -mikroglobulin, der normalt findes i blod, urin, spinalvæske og synovialvæsker. Med normal nyrefunktion er koncentrationen i blodet 1-2 mg / l. Dette protein filtreres i nyrerne glomeruli og metaboliseres efter reabsorption i den proksimale tubulus. Hos patienter med kronisk nyresvigt koncentrationen af beta ₂ mikroglobulin i blodet stiger, korrelerede med indholdet af kreatinin, men de maksimale værdier (i 20-70 gange højere end normalt), den når nogle få års regelmæssig hæmodialyse. Da beta ₂ mikroglobulinet ikke fjernes under proceduren, at der er forudsætninger for udviklingen af amyloidose efter 7 års behandling, og mere. Hos patienter ældre end 60 år udvikles dialyseret amyloidose hurtigere. Foruden høje koncentrationer af precursorproteinet i patogenesen af dialyse amyloidose spiller en vigtig rolle, og andre faktorer. Amyloidogene beta ₂ mikroglobulin øges fra ufuldstændig proteolyse forbundet med virkningen af cytokiner (interleukin-1 og -6, TNF-a), hvis produkter stimulerer monocytter komponenter dialysat og en dialysemembran. Det blev konstateret, at beta _2- mikroglobulin har en høj kollagenbindende aktivitet, hvilket øges, da koncentrationen i blodet stiger. Desuden viser affiniteten af beta ₂ -mikroglobulin til brusk glycosaminoglycaner, hvilket kan forklare den præferentielle aflejring af amyloidfibriller i de artikulære væv. I denne type amyloidose er beskadigelse af knogler og periarticularvæv noteret sjældent til kar.

Klassificering af amyloidose

Indtil for nylig var den generelt accepterede klassificering af amyloidose baseret på tilstedeværelsen af den sygdom, der forårsagede det. Efter at det var vist, at heterogenitet på grund af de mange forskellige serumamyloid precursorproteiner, og har et forhold af kliniske former af sygdommen med typen af disse proteiner er blevet etableret amyloidose klassifikation baseret på en hvilken som helst type af biokemisk precursor protein.

Amyloidprotein	Proteinprecursor	Klinisk form for amyloidose
AA	SAA-protein	Sekundær amyloidose i kroniske inflammatoriske sygdomme, herunder periodisk sygdom og McLean Wells syndrom
AL	Lambda, til-lette kæder af immunoglobuliner	Amyloidose i plasmacelldyscrasi er idiopatisk, med myelomsygdom og Waldenstrom-makroglobulinæmi
ATTR	Transthyretin	Familieformer af polyneuropatisk, cardiopatisk og anden amyloidose, systemisk senil amyloidose
Abeta2M	Beta 2- Microglobulin	Dialyse amyloidose
Agel	Gelsolin	Finsk familie amyloid polyneuropati
Artikelvisning AApoAI	apolipoprotein AI	Amyloid polyneuropati (type III, ifølge Van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogen	Amyloid nefropati
Ap	Beta protein	Alzheimers sygdom, Downs syndrom, arvelige blødninger i hjernen med amyloidose (Holland)
APrpscr	Prionprotein	Sygdom af Creutzfeldt-Jakobs sygdom hos Gertsmann-Straussler-Scheinker
AANF	Atriell natriuretisk faktor	Isoleret amyloidose af atrierne
AIAPP	Amylin	Isoleret amyloidose i øerne Langerhans med type 2 diabetes, insulin-nummer
ACL	Procalcitonin	Med medullær thyreoideacancer
ACys	Cystatin C	Arvelige blødninger i hjernen med amyloidose (Island)

Ifølge den nuværende klassificering af alle typer af amyloidose er forkortet, hvor det første bogstav A står for "amyloidose" og senere - forkortet navn på de vigtigste fibrillære protein amyloid A - amyloid protein A, L - light kæde immunoglobuliner, af TTR - transthyretin, P2M - beta2 mikroglobulin og andre. Fra et klinisk perspektiv er det tilrådeligt at tildele systemiske eller generelle og lokale former for amyloidose. Blandt de store systemiske former betragtes AA, AL, ATTR og Abeta ₂ M-amyloidose.

[25], [26], [27], [28]