Amyloidose og nyreskader - Årsager og patogenese

Grundlaget for vævsaflejringer af amyloid er amyloidfibriller - specielle proteinstrukturer med en diameter på 5-10 nm og en længde på op til 800 nm, bestående af 2 eller flere parallelle filamenter. Proteinunderenheder af amyloidfibriller er karakteriseret ved en specifik rumlig orientering af molekylet - kryds-P-foldet konformation. Det er dette, der bestemmer de tinktoriale og optiske egenskaber, der er forbundet med amyloid. Den mest specifikke af dem er egenskaben med dobbelt brydning af strålen under mikroskopi af præparater farvet med congorødt i polariseret lys, hvilket giver en æblegrøn glød. Påvisningen af denne egenskab er grundlaget for diagnosen amyloidose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogenesen af amyloidose

Trods forskellen i typerne af amyloidprotein er mekanismerne for dannelse af amyloidose ens. Hovedbetingelsen for sygdommens udvikling er tilstedeværelsen af en vis, ofte øget mængde amyloidogen forløber. Forekomsten eller stigningen i amyloidogenicitet kan skyldes den molekylære heterogenitet af forløberproteiner (variant transthyretiner, lette kæder med aminosyresubstitutioner, forskellige isotyper af SAA-proteinet) og som følge heraf cirkulationen af proteinvarianter med øget samlet hydrofobicitet af molekylet og et forstyrret forhold mellem overflademolekylære ladninger, hvilket fører til ustabilitet af proteinmolekylet og fremmer dets aggregering til en amyloidfibril. Disse mekanismer ses især tydeligt i proteiner, hvis funktion omfatter behovet for en fysiologisk ændring i konformation. Således deltager næsten alle apolipoproteiner, hvis sekundære struktur dannes under translokationen af kolesterol gennem karvæggen, i patogenesen af forskellige former for amyloidose.

I den sidste fase af amyloidogenesen interagerer amyloidproteinet med blodplasmaproteiner og vævsglycosaminoglykaner. I dette tilfælde omfatter amyloidaflejringerne serumamyloid P-komponenten, heparansulfater og dermatansulfater fra den interstitielle glykokalyx. Ud over strukturelle træk er de fysisk-kemiske egenskaber af den intercellulære matrix, hvori amyloidfibrillen er samlet, også vigtige (for eksempel kan den lave pH-værdi i det renale interstitium fremme aggregeringen af negativt ladede proteiner). I praksis med eksperimentel amyloidose er evnen af en suspension af amyloidmasser opnået fra væv fra dyr, der er påvirket af amyloid, til at provokere det, når det administreres til raske dyr (amyloid-accelererende stof), velkendt. Amyloids evne til at transmittere er også kendt i klinisk praksis - hos patienter med ATTR-amyloidose: på trods af ophør af cirkulation af patologisk transthyretin efter transplantation af en sund lever, fortsætter massen af amyloidaflejringer i hjertet med at stige på grund af optagelsen af normalt, uændret transthyretin. En særlig form for infektiøs amyloidose er hjerneskade ved prionsygdomme. Mange former for amyloidose er forenet af, at de forekommer i alderdom og senil alder (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); dette indikerer tilstedeværelsen af mekanismer for aldersrelateret udvikling af strukturen af en række proteiner mod øget amyloidogenicitet og tillader os at betragte amyloidose som en af modellerne for kroppens aldring.

Karakteristika for de vigtigste typer af amyloidose

Fibrillens β-foldede konfiguration er forbundet med amyloidets resistens over for proteolytiske enzymer i den intercellulære matrix, hvilket forårsager en betydelig ophobning med progressiv ødelæggelse af det berørte organ og tab af dets funktion. Trods heterogeniteten af amyloidfibriller (glykoproteiner) spiller den konformationelle labilitet af amyloidforløberproteiner, der er specifikke for hver type amyloidose, og hvis indhold i fibrillen når 80%, en ledende rolle blandt de amyloidogene faktorer.

Blandt andre amyloidproteiner er den såkaldte amyloid P-komponent af særlig betydning. Den er et derivat af det akutfaseprotein, der syntetiseres af leveren, og strukturelt ligner det C-reaktive protein. Evnen til at hæmme cellulær adhæsion forklarer amyloid P-proteinets rolle i at begrænse den inflammatoriske reaktion og blokere autoimmunitet. Som en del af amyloid beskytter P-komponenten fibriller mod enzymatisk ødelæggelse af amyloidklastmakrofager. Afhængigt af det primære protein, der er inkluderet i amyloidfibrillerne, skelnes der mellem flere typer amyloidose.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

AA-amyloidose

Denne gruppe omfatter reaktiv (sekundær) amyloidose; dens mest almindelige årsager er leddegigt (30-50%), kroniske purulent-destruktive sygdomme (osteomyelitis, bronkiektasi), inflammatoriske tarmsygdomme (ulcerøs colitis, Crohns sygdom), tuberkulose, tumorer (oftest lymfogranulomatose og nyrekræft). AA-amyloidose omfatter også amyloidose ved kryopyrinopatier (for eksempel ved Muckle-Wells syndrom - familiær periodisk feber kombineret med døvhed og urticaria), periodisk sygdom.

Periodisk sygdom (familiær middelhavsfeber) er en sygdom med en autosomal recessiv arveform, der forekommer hos beboere i Middelhavsområdet: jøder, armeniere, sjældnere arabere, tyrkere, samt beboere i Grækenland, Italien og Nordafrikas kyst. Den er karakteriseret ved tilbagevendende anfald af aseptisk serositis (peritonitis, pleuritis, synovitis), der manifesterer sig ved smerter i mave, bryst, led i kombination med feber og i 20-40% af tilfældene fører til udvikling af amyloidose. Antagelsen om den arvelige natur af periodisk sygdom var baseret på læsionens etniske karakter, sygdommens familiære natur og sygdommens debut i barndommen. Det genetiske koncept for sygdommen blev bekræftet i 1997, da MEFV-genet (Middelhavsfeber) blev identificeret på den korte arm af kromosom 16. MEFV-genet, der hovedsageligt udtrykkes af neutrofiler, koder for syntesen af proteinet pyrin (marenostrin). Ifølge moderne opfattelser er pyrin den primære regulator af neutrofilers inflammatoriske respons. Der kendes mere end 20 mutationer af pyrin-genet, som er forbundet med udviklingen af periodisk sygdom. Disse mutationer fører til syntesen af et defekt protein og i sidste ende til en krænkelse af neutrofilernes kontrol af inflammation, hvilket opretholder deres konstante proinflammatoriske potentiale.

Forbindelsen mellem en arvelig kronisk inflammatorisk sygdom og AA-amyloidose, der komplicerede den, førte til hypotesen om en genetisk prædisposition for amyloidose ved periodisk sygdom. Konceptet om den arvelige natur af amyloidose ved denne sygdom eksisterede i lang tid, på trods af at det blev modsagt af den samme type amyloid-ultrastruktur (AA-protein) som sekundær amyloidose, hvilket gjorde det muligt at klassificere amyloidose ved periodisk sygdom som reaktiv, der udvikler sig som følge af tilbagevendende aseptisk inflammation. Kun opdagelsen af SAA-genet på kromosom 11 og identifikationen af dets mutationer gjorde det muligt at afkræfte hypotesen om en enkelt genetisk natur af periodisk sygdom og amyloidose og at anerkende sidstnævntes sekundære natur.

AA-amyloid dannes fra serumproteinforløberen SAA - et akutfaseprotein, der normalt syntetiseres af hepatocytter, neutrofiler og fibroblaster i spormængder. Dets koncentration stiger signifikant under påvirkning af interleukiner-1 og -6, TNF-a som reaktion på inflammation og tumorvækst. En stigning i SAA-indholdet i blodet spiller en vigtig rolle i patogenesen af AA-amyloidose.

En høj koncentration af SAA alene er dog ikke nok til at udvikle amyloidose - precursorproteinet skal også være amyloidogent. Den humane genotype koder for 4 SAA-proteiner, hvoraf kun SAA1 og SAA2 er akutfaseproteiner. Udviklingen af amyloidose hos mennesker er forbundet med aflejringen af SAA1; 5 isotyper af SAA1 er kendte, hvoraf den højeste amyloidogenicitet tilskrives 1a/a- og 18-isotyperne. Den sidste fase af amyloidogenesen - dannelsen af amyloidfibriller fra precursorproteinet - sker med ufuldstændig spaltning af proteaser forbundet med overflademembranen af monocytter-makrofager. Efterfølgende aggregering af AA-protein til amyloidfibriller sker også på overfladen af makrofager under aktiverende indflydelse af membranenzymer. Stabiliseringen af amyloidfibrillen og det kraftige fald i opløseligheden af dette makromolekylære kompleks skyldes i høj grad tilsætningen af P-komponenten og interaktion med interstitielle polysaccharider.

Ved AA-amyloidose findes amyloid i forskellige organer: nyrer, lever, milt, binyrer, mave-tarmkanalen. Det kliniske billede og prognosen bestemmes dog af nyreskaden.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

AL-amyloidose

AL-amyloidose omfatter primær (idiopatisk) amyloidose og amyloidose forbundet med myelomatose, hvor den udvikler sig hos 7-10% af patienterne. Ifølge moderne koncepter betragtes primær AL-amyloidose og myelomatose (både forbundet med amyloidose og ikke kombineret med den) som en enkelt B-lymfocyt-dyskrasi - proliferation af en unormal klon af plasmaceller eller B-celler i knoglemarven med overdreven produktion af monoklonalt immunoglobulin med amyloidogenicitet. Forstadieproteinet i AL-amyloidose betragtes som monoklonale lette kæder af immunoglobuliner, fra hvis navn forkortelsen L stammer, og i primær amyloidose findes lette kæder af A-typen 3 gange oftere end K-typen, i modsætning til myelomatose, som er karakteriseret ved overvægten af lette kæder af K-typen. Ved dannelsen af AL-amyloid er en krænkelse af proteolysen af lette kæder med dannelsen af polypeptidfragmenter, der er i stand til aggregering, af stor betydning.

AL-amyloidose er en generaliseret proces med overvejende skade på hjertet, nyrerne, mave-tarmkanalen, nervesystemet og huden.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

ATTR-amyloidose

ATTR-amyloidose omfatter familiær amyloid polyneuropati, der nedarves autosomalt dominant, og systemisk senil amyloidose. Forstadieproteinet i denne form for amyloidose er transthyretin, en komponent af præalbuminmolekylet, der syntetiseres af leveren og fungerer som et thyroxintransportprotein.

Det er blevet fastslået, at arvelig ATTR-amyloidose skyldes en mutation i genet, der koder for transthyretin, hvilket resulterer i aminosyresubstitution i TTR-molekylet. Der findes flere typer arvelig amyloid neuropati: portugisisk, svensk, japansk og andre. I den mest almindelige familiære variant (portugisisk) erstattes methionin af valin i position 30 fra N-terminalen af transthyretin-molekylet, hvilket øger amyloidogeniciteten af precursorproteinet og letter dets polymerisering til amyloidfibriller. Adskillige varianter af transthyretiner er kendte, hvilket forklarer mangfoldigheden af kliniske former for arvelig neuropati.

Klinisk er denne sygdom karakteriseret ved progressiv perifer og autonom neuropati, som kombineres med skader på hjertet, nyrerne og andre organer i varierende grad.

Systemisk senil amyloidose udvikler sig efter 70 år som følge af aldersrelaterede konformationsændringer i normalt transthyretin, hvilket tilsyneladende forstærker dets amyloidogenicitet. Målorganerne for senil amyloidose er hjertet, hjernekarrene og aorta.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Andre former for amyloidose

Familiære former for amyloidose omfatter også de sjældnere AGel, AFib, ALys, hvor mutante former af henholdsvis gelsolin, fibrinogen og lysozym har amyloidogenicitet.

Ved disse former for amyloidose observeres overvejende nyreskader, men gelsolin-amyloidose er karakteriseret ved en kombination af nefropati med retikulær hornhindedystrofi og perifer neuropati (kranienerverne er overvejende påvirket).

I øjeblikket kendes mere end 20 amyloidogene precursorproteiner og dermed kliniske former for amyloidose. AR-amyloid er således det morfologiske grundlag for Alzheimers sygdom, AIAPP-amyloid - type 2-diabetes, men for disse former for amyloidose har nyreskader normalt ikke signifikant klinisk betydning.

AR2M amyloidose (forbundet med kronisk hæmodialyse) er af stor betydning i nefrologisk praksis. Forstadieproteinet i denne form for amyloidose, beta2 mikroglobulin, findes normalt i blod, urin, cerebrospinalvæske og synovialvæske. Ved normal nyrefunktion er koncentrationen i blodet 1-2 mg/l. Dette protein filtreres i nyrernes glomeruli og metaboliseres efter reabsorption i de proximale tubuli. Hos patienter med kronisk nyresvigt stiger koncentrationen af beta2 mikroglobulin i blodet, hvilket korrelerer med kreatininindholdet, men den når sine maksimale værdier (20-70 gange højere end normalt) efter flere års regelmæssig hæmodialyse. Da beta2- _{mikroglobulin} ikke fjernes under proceduren, er der forudsætninger for udvikling af amyloidose efter 7 års behandling eller mere. Hos patienter over 60 år udvikler dialyseamyloidose sig hurtigere. Ud over den høje koncentration af precursorproteinet spiller andre faktorer også en betydelig rolle i patogenesen af dialyseamyloidose. Amyloidogeniciteten af beta2 mikroglobulin øges med ufuldstændig proteolyse forbundet med virkningen af cytokiner (interleukiner-1 og -6, TNF-a), hvis produktion af monocytter stimuleres af komponenter i dialysatet og dialysemembranen. Det blev fundet, at beta2 _{- mikroglobulin har høj kollagenbindende aktivitet, som stiger med stigende koncentration i blodet. Derudover erbeta2} -mikroglobulins affinitet for bruskglykosaminoglykaner blevet vist, hvilket kan forklare den overvejende aflejring af amyloidfibriller i ledvæv. Ved denne type amyloidose ses skader på knogler og periartikulært væv, sjældnere - kar.

Klassificering af amyloidose

Indtil for nylig var den generelt accepterede klassificering af amyloidose baseret på tilstedeværelsen af den sygdom, der forårsagede den. Efter at det blev bevist, at amyloids heterogenitet skyldes diversiteten af serumforløberproteiner, og at der er en sammenhæng mellem sygdommens kliniske former og typen af disse proteiner, blev der oprettet en klassificering af amyloidose baseret på den biokemiske type af forløberproteinet.

Amyloidprotein	Forløberprotein	Klinisk form for amyloidose
AA	SAA-protein	Sekundær amyloidose ved kroniske inflammatoriske sygdomme, herunder periodisk sygdom og Muckle-Wells syndrom
AL	Lambda, k-lette kæder af immunglobuliner	Amyloidose ved plasmacelledyskrasier - idiopatisk, ved myelomsygdom og Waldenströms makroglobulinæmi
ATTR	Transthyretin	Familiære former for polyneuropatisk, kardiopatisk og anden amyloidose, systemisk senil amyloidose
Abeta2M	Beta -2 -mikroglobulin	Dialyseamyloidose
AGel	Gelsolin	Finsk familiær amyloid polyneuropati
AApoAI	Apolipoprotein AI	Amyloid polyneuropati (type III, ifølge van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogen	Amyloid nefropati
Abeta	Beta-protein	Alzheimers sygdom, Downs syndrom, arvelig hjerneblødning med amyloidose (Holland)
APrpscr	Prionprotein	Creutzfeldt-Jakobs sygdom, Gertsmann-Straussler-Scheinker sygdom
AAN	Atrial natriuretisk faktor	Isoleret atriel amyloidose
AIAPP	Amilin	Isoleret amyloidose i de Langerhanske øer ved type 2-diabetes, insulinom
ACal	Procalcitonin	Til medullær skjoldbruskkirtelkræft
ACys	Cystatin C	Arvelig hjerneblødning med amyloidose (Island)

Ifølge den moderne klassificering betegnes alle typer amyloidose med en forkortelse, hvor det første bogstav A betyder "amyloidose", og følgende bogstaver er de forkortede navne på de vigtigste fibrillære proteiner i amyloid: A - amyloidprotein A, L - lette kæder af immunoglobuliner, TTR - transthyretin, P2M - beta2-mikroglobulin osv. Fra et klinisk synspunkt er det tilrådeligt at skelne mellem systemiske eller generaliserede og lokale former for amyloidose. Blandt de systemiske former anses de vigtigste for at være AA, AL, ATTR og Abeta2M amyloidose.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]