Årsager til juvenil systemisk sklerodermi

Årsagerne til sklerodermi er ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt. De antyder en kompleks kombination af hypotetiske og allerede kendte faktorer: genetiske, infektiøse, kemiske, herunder medicinske, som fører til iværksættelsen af et kompleks af autoimmune og fibrosedannende processer, mikrocirkulationsforstyrrelser.

Sammenhængen mellem sklerodermi og virusinfektioner diskuteres. Det antages, at virus er i stand til at fremkalde sygdommen på grund af molekylær efterligning. Det er kendt, at sklerodermi ofte udvikler sig hos børn efter akutte infektionssygdomme, vaccination, stress, overdreven solindstråling eller hypotermi.

Genetisk prædisposition for sklerodermi bekræftes af tilstedeværelsen af familiære tilfælde af sygdommen, herunder monozygote tvillinger, samt en belastet arvelighed for reumatiske og immunmedierede sygdomme. Kohortestudier har vist, at systemisk sklerodermi observeres hos 1,5-1,7% af førstegradsslægtninge til patienter, hvilket signifikant overstiger populationsfrekvensen.

Antallet af miljøfaktorer, der beskadiger det vaskulære endotel med efterfølgende udvikling af immunreaktioner og dannelse af fibrose, vokser konstant. I de senere år er sklerodermi og sklerodermilignende syndromer blevet identificeret ved kontakt med vinylchlorid, silikone, paraffin, organiske opløsningsmidler, benzin, efter indtagelse af visse lægemidler [bleomycin, tryptofan (L-tryptofan)], indtagelse af fødevarer af dårlig kvalitet ("spansk giftig oliesyndrom").

Patogenese

De vigtigste led i patogenesen af systemisk sklerodermi er processerne med øget kollagen- og fibrosedannelse, mikrocirkulationsforstyrrelser som følge af inflammatoriske forandringer og spasmer i små arterier, arterioler og kapillærer samt forstyrrelser i humoral immunitet med produktion af autoantistoffer mod komponenter i bindevæv - laminin, type IV-kollagen og komponenter i cellekernen.

Patienter med sklerodermi udvikler en sklerodermispecifik fænotype af fibroblaster, der producerer store mængder kollagen, fibronektin og glycosaminoglycaner. Den overskydende mængde syntetiseret kollagen aflejres i huden og underliggende væv, i stroma i indre organer, hvilket fører til udvikling af karakteristiske kliniske manifestationer af sygdommen.

Generaliseret vaskulær skade på mikrocirkulationslejet er det andet vigtige led i sygdommens patogenese. Endotelskade ved systemisk sklerodermi forklares ved tilstedeværelsen af granzyme A-enzym i serum hos nogle patienter, som udskilles af aktiverede T-lymfocytter og nedbryder type IV-kollagen, hvilket forårsager skade på den vaskulære basalmembran. Endotelskade ledsages af en stigning i niveauet af koagulationsfaktor VIII og von Willebrand-faktor i serum. Binding af von Willebrand-faktor til det subendoteliale lag fremmer blodpladeaktivering, frigivelse af stoffer, der øger vaskulær permeabilitet, og udvikling af ødem. Aktiverede blodplader udskiller blodpladevækstfaktor og transformerende vækstfaktor beta (TGF-beta), som forårsager proliferation af glatte muskelceller, fibroblaster, stimulerer kollagensyntese og forårsager fibrose i intima, adventitia og perivaskulært væv, hvilket ledsages af en krænkelse af blodets rheologiske egenskaber. Fibrose i arteriolernes intima, fortykkelse af væggene og indsnævring af karrenes lumen op til deres fuldstændige okklusion, mikrotrombose og som følge heraf udvikles iskæmiske forandringer.

Nedsat cellulær immunitet spiller også en rolle i patogenesen af sklerodermi. Dette ses ved dannelsen af mononukleære cellulære infiltrater i huden i de tidlige stadier af sygdommen, omkring kar og på steder, hvor bindevæv ophobes, nedsat funktion af T-hjælpere og naturlige dræbere. TGF-beta-trombocytvækstfaktor, bindevævsvækstfaktor og endothelin-I findes i den berørte hud hos patienter med systemisk sklerodermi. TGF-beta stimulerer syntesen af ekstracellulære matrixkomponenter, herunder kollagen type I og III, og fremmer også indirekte udviklingen af fibrose ved at hæmme aktiviteten af metalloproteinaser. Ved systemisk sklerodermi er ikke kun cellulær, men også humoral immunitet nedsat, især tilstedeværelsen af visse antistoffer antyder en rolle af autoimmune reaktioner.

Et vigtigt led i patogenesen er de forstyrrelser i fibroblast-apoptose, der findes ved systemisk sklerodermi. Dermed udvælges en population af fibroblaster, der er resistente over for apoptose og fungerer i en autonom tilstand med maksimal syntetisk aktivitet uden yderligere stimulering.

Udseendet af Raynauds syndrom er sandsynligvis et resultat af en forstyrrelse i interaktionen mellem nogle endotelceller (nitrogenoxid, endothelin-I, prostaglandiner), blodplademediatorer (serotonin, beta-thromboglobulin) og neuropeptider (calcitonin-genrelateret peptid, vasoaktivt intestinalt polypeptid).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]