Årsager til forhøjet calciumindhold i blodet (hypercalcæmi)

I dag er der mange sygdomme og tilstande, der er forbundet med forhøjede blodcalciumniveauer. Dette gælder især, fordi den rutinemæssige populationsscreeningstest, der anvendes, er bestemmelse af total eller ioniseret calcium i blodserum.

Hypercalcæmi, eller forhøjet calcium i blodet, er en tilstand, hvor koncentrationen af total plasmacalcium overstiger 2,55 mmol/L (10,3 mg/dl). Ifølge fysiologien bag calciummetabolismen er den umiddelbare årsag til forhøjet ekstracellulært calcium dets øgede mobilisering fra knoglevæv på grund af osteoresorptive processer, øget absorption af calcium i tarmen eller øget reabsorption i nyrerne.

I den generelle befolkning er hovedårsagen til forhøjet calcium i blodet primær hyperparatyreoidisme, som tegner sig for mere end 80 % af alle tilfælde af forhøjet calcium i blodet. Blandt indlagte patienter er maligne neoplasmer den hyppigste årsag til hypercalcæmi (50-60 %).

Primær hyperparatyreoidisme rammer oftest kvinder, især kvinder efter overgangsalderen.

Sekundær hyperparathyroidisme opstår som følge af langvarig stimulering af biskjoldbruskkirtlerne ved nedsat calcium i blodet (i første omgang som en kompenserende proces). Derfor er denne sygdom, der i de fleste tilfælde er forbundet med kronisk nyresvigt, ikke karakteriseret ved hypercalcæmi, men ved hypo- eller normocalcæmi. Øget calcium i blodet forekommer i overgangsfasen fra sekundær hyperparathyroidisme til tertiær hyperparathyroidisme (dvs. i processen med at udvikle autonomisering af hyperplastiske eller adenomatøst ændrede biskjoldbruskkirtler ved langvarig sekundær hyperparathyroidisme - i dette tilfælde går feedback og tilstrækkelig syntese af parathyroidhormon tabt). Derudover fører forsøg på at suspendere processen med kompenserende hyperplasi og hyperfunktion af biskjoldbruskkirtlerne ved sekundær hyperparathyroidisme ved at ordinere calciumpræparater og store doser af aktivt vitamin D3 ofte til iatrogen hypercalcæmi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

De vigtigste årsager til forhøjet calcium i blodet

• Primær hyperparatyreoidisme
  • Isoleret primær hyperparatyreoidisme;
  • Primær hyperparatyreoidisme som en del af MEN 1, MEN 2a;
• Tertiær hyperparathyroidisme
• Maligne neoplasmer:
  • blodsygdomme: multipelt myelom, Burkitts lymfom, Hodgkins lymfom
  • solide tumorer med knoglemetastaser: brystkræft, lungekræft
  • solide tumorer uden knoglemetastaser: hypernephroma, pladecellecarcinom
• Granulomatose
  • Sarkoidose, tuberkulose
• Iatrogene årsager
  • Thiaziddiuretika, lithiumpræparater, D-vitaminforgiftning, hypervitaminose A;
  • Mælk-alkali-syndrom;
  • Immobilisering
• Familiær hypokalciurisk hyperkalcæmi
• Endokrine sygdomme
  • Thyrotoksikose, hypothyroidisme, hyperkorticisme, hypokorticisme, fæokromocytom, akromegali, overskydende somatotropin og prolaktin

Maligne neoplasmer

Hos patienter, der gennemgår hospitalsbehandling, er den mest almindelige årsag til hypercalcæmi forskellige maligne neoplasmer. Årsagerne til forhøjet calcium i blodet i maligne tumorer er ikke de samme, men den øgede kilde til calcium, der kommer ind i blodet, er næsten altid knogleresorption.

Hæmatologiske tumorsygdomme - myelom, nogle typer lymfom og lymfosarkom - påvirker knoglevævet ved at producere en særlig gruppe cytokiner, der stimulerer osteoklaster, hvilket forårsager knogleresorption, dannelse af osteolytiske forandringer eller diffus osteopeni. Sådanne foci af osteolyse bør skelnes fra fibrocystisk osteitis, der er karakteristisk for alvorlig hyperparathyroidisme. De har normalt klart definerede grænser, hvilket ofte fører til patologiske frakturer.

Den mest almindelige årsag til hypercalcæmi i maligne tumorer er solide tumorer med knoglemetastaser. Mere end 50% af alle tilfælde af malignitetsassocieret hypercalcæmi er brystkræft med fjerne knoglemetastaser. Hos sådanne patienter forekommer osteoresorption enten på grund af lokal syntese af osteoklastaktiverende cytokiner eller prostaglandiner eller ved direkte destruktion af knoglevæv af den metastatiske tumor. Sådanne metastaser er normalt multiple og kan detekteres ved radiografi eller scintigrafi.

I nogle tilfælde forekommer hypercalcæmi hos patienter med maligne tumorer uden knoglemetastaser. Dette er typisk for en række forskellige pladecellecarcinomer, nyrecellecarcinom, brystkræft eller æggestokkræft. Tidligere mente man, at denne tilstand var forårsaget af ektopisk produktion af parathyroidhormon. Moderne undersøgelser tyder dog på, at maligne tumorer meget sjældent producerer ægte parathyroidhormon. Dets niveau, når det bestemmes ved hjælp af standard laboratoriemetoder, er enten undertrykt eller fuldstændig uopdageligt, på trods af tilstedeværelsen af hypofosfatæmi, fosfaturi og en stigning i nefrogen cAMP i urinen. Parathyroidhormonlignende peptid er for nylig blevet isoleret fra nogle former for tumorer forbundet med hypercalcæmi uden knoglemetastaser. Dette peptid er betydeligt større end det native parathyroidhormonmolekyle, men indeholder et N-terminalt fragment af sin kæde, som binder til parathyroidhormonreceptorer i knogler og nyrer og efterligner mange af dets hormonelle effekter. Dette parathyroidhormonlignende peptid kan i øjeblikket bestemmes ved hjælp af standard laboratoriekit. Det er muligt, at andre former for peptidet er forbundet med individuelle humane tumorer. Der er også en mulighed for, at nogle tumorer (f.eks. lymfom eller leiomyoblastom) unormalt syntetiserer aktivt 1,25(OH)2-vitamin D3, hvilket fører til øget intestinal calciumabsorption, hvilket forårsager en stigning i blodcalcium, selvom et fald i blodets D-vitaminniveauer er typisk ved maligne solide tumorer.

Sarkoidose

Sarkoidose er forbundet med hypercalcæmi i 20 % af tilfældene og med hypercalciuri i op til 40 % af tilfældene. Disse symptomer er også blevet beskrevet i andre granulomatøse sygdomme såsom tuberkulose, spedalskhed, beryliose, histioplasmose og coccidioidomycose. Årsagen til hypercalcæmi i disse tilfælde er tilsyneladende ureguleret overdreven omdannelse af det lavaktive 25(OH)-vitamin Dg til den potente metabolit 1,25(OH)2D3 på grund af ekspressionen af 1a-hydroxylase i granulomers mononukleære celler.

Endokrine sygdomme og forhøjet calcium i blodet

Mange endokrine sygdomme kan også forekomme ved moderat hypercalcæmi. Disse omfatter tyreotoksikose, hypothyroidisme, hyperkorticisme, hypokorticisme, fæokromocytom, akromegali, overskydende somatotropin og prolaktin. Hvis overskuddet af hormoner desuden primært virker ved at stimulere udskillelsen af parathyroidhormon, fører deres mangel på hormoner til et fald i knoglemineraliseringsprocesserne. Derudover har skjoldbruskkirtelhormoner og glukokortikoider en direkte osteoresorptiv effekt, der stimulerer aktiviteten af osteoklaster, hvilket forårsager en stigning i calcium i blodet.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Lægemidler

Thiaziddiuretika stimulerer calciumreabsorptionen og øger dermed blodcalciumindholdet.

Effekten af lithiumpræparater er ikke fuldt ud klarlagt. Det menes, at lithium interagerer både med calciumreceptorer, hvilket reducerer deres følsomhed, og direkte med biskjoldbruskkirtelceller, hvilket stimulerer deres hypertrofi og hyperplasi ved langvarig brug. Lithium reducerer også thyrocytternes funktionelle aktivitet, hvilket fører til hypothyroidisme, som også involverer andre hormonelle mekanismer for hypercalcæmi. Denne effekt af dette element har ført til identifikationen af en separat form for primær hyperparathyroidisme - lithiuminduceret hyperparathyroidisme.

Det såkaldte mælke-alkali-syndrom, forbundet med massivt indtag af overskydende calcium og alkalier med mad, kan føre til reversibel hypercalcæmi. Som regel observeres en stigning i calcium i blodet hos patienter, der ukontrolleret behandler hyperacid gastritis eller mavesår med alkaliserende lægemidler og frisk komælk. Metabolisk alkalose og nyresvigt kan observeres. Brug af protonpumpehæmmere og H2-blokkere har reduceret sandsynligheden for denne tilstand betydeligt. Hvis der er mistanke om mælke-alkali-syndrom, bør man ikke glemme den mulige kombination af mavesår (med vedvarende alvorligt forløb), gastrinom og primær hyperparatyreoidisme inden for rammerne af MEN 1 syndromvarianten eller Zollinger-Ellison syndrom.

Iatrogene årsager

Tilstanden med langvarig immobilisering, især fuldstændig immobilisering, fører til hypercalcæmi på grund af accelereret knogleresorption. Denne ikke helt forklarlige effekt er forbundet med fraværet af tyngdekraft og belastninger på skelettet. Øget calcium i blodet udvikles inden for 1-3 uger efter sengelejestart på grund af ortopædiske procedurer (gipsafstøbning, skeletstraktion), rygmarvsskader eller neurologiske lidelser. Ved genoptagelse af fysiologiske belastninger normaliseres calciummetabolismen.

Iatrogene årsager omfatter overdosering af vitamin D og A, langvarig brug af thiaziddiuretika og lithiumpræparater.

Hypervitaminose D forårsager, som allerede angivet ovenfor, hypercalcæmi ved at øge calciumabsorptionen i tarmen og stimulere osteoresorption i nærvær af parathyroidhormon.

Arvelige sygdomme, der fører til hypercalcæmi

Benign familiær hypokalciurisk hyperkalcæmi er en autosomal dominant arvelig patologi forbundet med en mutation af calciumfølsomme receptorer, hvilket øger tærsklen for deres følsomhed. Sygdommen manifesterer sig fra fødslen, rammer mere end halvdelen af blodbeslægtede og er mild, klinisk insignifikant. Syndromet er karakteriseret ved hyperkalcæmi (udtalt), hypokalciuri (mindre end 2 mmol/dag), et reduceret forhold mellem calciumclearance og kreatininclearance (mindre end 1%), moderat forhøjede eller øvre normale niveauer af parathyroidhormon i blodet. Nogle gange er der moderat diffus hyperplasi af biskjoldbruskkirtlerne.

Idiopatisk hypercalcæmi hos spædbørn er en sjælden genetisk lidelse, der er karakteriseret ved øget calciumabsorption i tarmen. Øget calcium skyldes øget følsomhed af enterocytreceptorer over for D-vitamin eller D-vitaminforgiftning (normalt gennem en ammende mors krop, der tager vitamintilskud).

Differentialdiagnose af primær hyperparathyroidisme og andre hypercalcæmier repræsenterer ofte et alvorligt klinisk problem, men nogle grundlæggende bestemmelser giver os mulighed for kraftigt at indsnævre spektret af mulige årsager til patologien.

Først og fremmest skal det tages i betragtning, at primær hyperparathyroidisme er karakteriseret ved en utilstrækkelig stigning i niveauet af parathyroidhormon i blodet (uforeneligt med det forhøjede eller øvre normale niveau af ekstracellulært calcium). Samtidig stigning i calcium og parathyroidhormon i blodet kan påvises ud over primær hyperparathyroidisme ved tertiær hyperparathyroidisme og familiær hypocalciurisk hypercalcæmi. Sekundær og dermed efterfølgende tertiær hyperparathyroidisme har dog en lang historie og karakteristisk initial patologi. Ved familiær hypocalciurisk hypercalcæmi ses et fald i calciumudskillelse med urin, sygdommens familiære karakter, dens tidlige debut, højt calciumniveau i blodet med en let stigning i parathyroidhormon i blodet, hvilket er atypisk for primær hyperparathyroidisme.

Andre former for hypercalcæmi, med undtagelse af den ekstremt sjældne ektopiske sekretion af parathyroidhormon fra neuroendokrine tumorer i andre organer, ledsages af naturlig undertrykkelse af parathyroidhormonniveauet i blodet. I tilfælde af humoral hypercalcæmi i maligne tumorer uden knoglemetastaser kan et parathyroidhormonlignende peptid detekteres i blodet, mens niveauet af nativt parathyroidhormon vil være tæt på nul.

For en række sygdomme forbundet med øget intestinal absorption af calcium, kan forhøjede niveauer af 1,25(OH)2-vitamin D3 i blodet påvises i laboratoriet.

Andre metoder til instrumentel diagnostik giver os mulighed for at opdage ændringer i knogler, nyrer og biskjoldbruskkirtler, der er karakteristiske for primær hyperparathyroidisme, og dermed hjælpe med at differentiere den fra andre varianter af hypercalcæmi.