Årsager og patogenese af hypertrofisk kardiomyopati

Årsager til hypertrofisk kardiomyopati

På det nuværende udviklingstrin af vores viden er der indsamlet tilstrækkelige data, der giver grundlag for at antage, at hypertrofisk kardiomyopati er en arvelig sygdom, der overføres af en autosomal dominant type med varierende penetrans og ekspressivitet. Tilfælde af sygdommen opdages hos 54-67% af patientens forældre og nære slægtninge. Resten er den såkaldte sporadiske form, i dette tilfælde har patienten ingen slægtninge, der lider af hypertrofisk kardiomyopati eller har myokardiehypertrofi. Det menes, at de fleste, hvis ikke alle, tilfælde af sporadisk hypertrofisk kardiomyopati også har en genetisk årsag, dvs. er forårsaget af tilfældige mutationer.

Hypertrofisk kardiomyopati er en genetisk heterogen sygdom, dens årsag er mere end 200 beskrevne mutationer af adskillige gener, der koder for proteiner i det myofibrillære apparat. I øjeblikket kendes 10 proteinkomponenter i hjertesarkomeret, der udfører kontraktile, strukturelle eller regulatoriske funktioner, hvis defekter opdages ved hypertrofisk kardiomyopati. Desuden kan mange mutationer i hvert gen være årsagen til sygdommen (polygen multiallel sygdom).

Det nuværende udviklingsniveau inden for medicinsk genetik, udvikling og introduktion i bred klinisk praksis af højpræcisions-DNA-diagnostiske metoder ved hjælp af PCR, bestemmer betydelige fremskridt i genkendelsen af mange patologiske processer. Tilstedeværelsen af en eller anden mutation forbundet med hypertrofisk kardiomyopati er anerkendt som "guldstandarden" for sygdomsdiagnostik. Samtidig er de beskrevne genetiske defekter karakteriseret ved forskellige grader af penetrans, sværhedsgrad af morfologiske og kliniske manifestationer. Sværhedsgraden af kliniske manifestationer afhænger af tilstedeværelsen og graden af hypertrofi. Mutationer forbundet med høj penetrans og dårlig prognose manifesterer sig ved større venstre ventrikelhypertrofi og interventrikulær septumtykkelse end dem, der er karakteriseret ved lav penetrans og god prognose. Det blev således vist, at kun individuelle mutationer er forbundet med dårlig prognose og høj forekomst af pludselig død. Disse omfatter substitutioner i b-myosin tungkædegenet Arg403Gln, Arg453Cys, Arg719Trp, Arg719Gln, Arg249Gln, InsG791 i myosin-bindende protein C-genet og Aspl75Asn i a-tropomyosin-genet. Mutationer i troponin T-genet er karakteriseret ved moderat myokardiehypertrofi, men prognosen er ret ugunstig, og der er stor sandsynlighed for pludseligt hjertestop. Andre genetiske abnormiteter ledsages som regel af et godartet forløb og en gunstig prognose eller indtager en mellemliggende position i sværhedsgraden af de manifestationer, de forårsager. Det menes, at i 60-70% af familierne er de gener, der er ansvarlige for denne sygdom, endnu ikke blevet identificeret.

Patogenese af hypertrofisk kardiomyopati

Ved hypertrofisk kardiomyopati forårsager genetisk inferioritet af kontraktile proteiner forstyrrelse af metaboliske og kontraktile processer i den hypertrofierede muskel. Morfologiske ændringer i venstre ventrikel bestemmer tilstanden af kardiohæmodynamikken.

De vigtigste patogenetiske faktorer for hypertrofisk kardiomyopati er:

• et fald i elasticiteten og kontraktiliteten af det hypertrofierede myokardium i venstre ventrikel med en forringelse af dets diastoliske fyldning, hvilket resulterer i, at myokardiets arbejde pr. enhed myokardiel masse reduceres betydeligt;
• uoverensstemmelse mellem koronar blodgennemstrømning i uændrede kar og graden af myokardiehypertrofi;
• kompression af koronarkarrene forårsaget af hypertrofieret myokardium;
• forstyrrelse af excitationsledningshastigheden i ventriklerne med asynkron sammentrækning af forskellige dele af myokardiet;
• asynergisme af sammentrækning af individuelle områder af myokardiet med et fald i venstre ventrikels fremdriftskapacitet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]