Taxol

En række antineoplastiske og immunmodulerende lægemidler omfatter kemoterapeutiske midler – taxaner, hvoraf en typisk repræsentant er Taxol. Taxol er et velkendt antitumorlægemiddel af planteoprindelse. Dets internationale navn er Paclitaxel.

Indikationer Taxol

Taxol kan ordineres til ondartede tumorer af forskellig oprindelse og placering.

• Til kemoterapi mod kræft i æggestokkene:
  • som initial behandling i kombination med cisplatin hos patienter med disseminerede metastaser eller resttumor (større end 10 mm i størrelse) efter den første laparotomi;
  • som en anden, mere kompliceret behandlingsmulighed for patienter med disseminerede metastaser til æggestokkene, hvis tidligere behandling ikke har givet det forventede resultat.
• Til kemoterapi mod brystkræft:
  • som adjuverende postoperativ behandling til patienter med metastaser, der spreder sig til lymfeknuderne;
  • som initial behandling for yderligere tumorvækst efter adjuverende behandling med antracyklinlægemidler;
  • som en mere kompleks behandlingsmulighed, hvis tidligere typer terapi ikke har givet de forventede resultater;
  • som supplerende behandling efter brug af antracykliner og cyclophosphamid;
  • som initial behandling af metastatisk kræft, i kombination med trastuzumab, hvis immunhistokemi indikerer HER-2-ekspressionsniveau 3+, med samtidige kontraindikationer for brugen af antracykliner.
• Til kemoterapi for ikke-småcellet lungekræft:
  • som initial behandling i kombination med cisplatin eller til unilateral behandling af patienter, der ikke er kandidater til kirurgi og strålebehandling.
• Til kemoterapi af HIV-associeret Kaposis angiosarkom:
  • som en mere kompleks behandling efter at det første forløb ikke har givet positive resultater.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Udgivelsesformular

Antitumorlægemidlet Taxol er en gennemsigtig, viskøs væske, næsten farveløs, som er et koncentrat til fremstilling af en infusionsopløsning.

1 ml opløsning indeholder 6 mg af det aktive stof paclitaxel. Yderligere ingredienser er ricinusolie og ethanol.

Taxol fås i flasker på 5 ml, 16,7 ml, 25 ml eller 50 ml. Hver flaske er pakket i en papæske, der indeholder en anmærkning til lægemidlet.

Navne på analoger af lægemidlet Taxol

Antitumorlægemidlet Taxol har et ret stort antal analoger med det samme aktive stof paclitaxel:

• Abitaxel er et koncentreret præparat produceret i Argentina;
• Viztaxel er et lægemiddel produceret af et amerikansk-indisk joint venture;
• Intaxel er et lægemiddel produceret i Tyskland og Indien;
• Canataxen er et canadisk koncentreret lægemiddel;
• Mitotax er en opløsning produceret i Indien;
• Neotaxel er en koncentreret infusionsvæske, der produceres i fællesskab af Indien og Cypern;
• Paklimedak er et tysk lægemiddel;
• Paklinor er et produkt af anglo-indisk produktion;
• Paclitax er et indisk lægemiddel;
• Paclitaxel Ebeve er et lægemiddel fra et østrigsk medicinalfirma;
• Paclitaxel Actavis er et lægemiddel fra en rumænsk-islandsk virksomhed;
• Paclitaxel Amaxa er et lægemiddel produceret i Storbritannien;
• Paclitaxel Maine er et fællesprodukt fra Australien og Storbritannien;
• Paclitaxel Vista er et italiensk lægemiddel;
• Paclitaxel Lens er et russisk koncentrat;
• Paclitaxel Teva er en koncentreret opløsning produceret i Israel og Holland;
• Paclitaxel Pharmex er et ukrainsk lægemiddel;
• Paclitero er et produkt af indisk fremstilling;
• Paklihop er et lægemiddel produceret af Argentina i samarbejde med Indien;
• Pactalik er et ukrainsk lægemiddel;
• Panthium er et lægemiddel produceret i Indien og Storbritannien;
• Praxel er et lægemiddel fra Mexico;
• Stritoxol er et indisk antitumorlægemiddel;
• Taxaval – produceret i Luxembourg;
• Taxomeda er et tysk-schweizisk lægemiddel;
• Tapaklet er en koncentreret medicin produceret i Indien;
• Egilitax er et ungarsk og tysk lægemiddel.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakodynamik

Antitumorlægemidlet Taxol produceres ved biosyntese. Princippet for lægemidlets effektivitet er dets evne til at aktivere "bindingen" af tubulin-komponenter fra dimere molekylære strukturer af tubulin, hæmme depolymerisationsprocessen og blokere dynamisk omlejring i interfasen. De anførte reaktioner fører til en forstyrrelse af den mitotiske cellefunktion.

Derudover inducerer Taxol dannelsen af unormale forbindelser af rørformede komponenter gennem hele cellecyklussen og forstærker dannelsen af et stort antal rørformede stjerner under mitose.

Taxol undertrykker i visse doser hæmatopoietiske processer i knoglemarven.

Talrige undersøgelser tyder på, at Taxol kan have mutagene og embryotoksiske egenskaber og også kan bidrage til en nedsættelse af kroppens reproduktionsevne.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Farmakokinetik

Taxols kinetiske egenskaber blev undersøgt efter intravenøs administration af lægemidlet i mængder på 135 mg/m² og 175 mg/m² i tre timer og én dag.

Indholdet af det aktive stof i serumet falder i forhold til de to kinetiske faser. Den gennemsnitlige Vd bestemmes i området fra 198 til 688 l/m².

Kinetiske egenskaber mister linearitet med stigende dosis. Med en 30% stigning i dosis stiger den maksimale koncentration således med 75%.

Der blev ikke observeret nogen kumulativ effekt af lægemidlet, selv ved gentagen behandling med Taxol.

Bindingsgraden til plasmaproteiner er cirka 89%.

Lægemidlet metaboliseres i leveren.

Halveringstiden og den totale clearance kan variere afhængigt af den administrerede mængde lægemiddel og infusionsvarigheden.

Cirka halvanden til 12% af den administrerede mængde Taxol udskilles uændret fra kroppen med urinen, hvilket kan indikere intensiv ekstrarenal clearance.

Lægemidlets metaboliske egenskaber hos patienter med nedsat nyrefunktion er ikke blevet fastslået.

Der blev ikke observeret nogen effekt af hæmodialyse på eliminering af lægemidlet fra kroppen.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Dosering og indgivelse

Antitumorlægemidlet Taxol administreres intravenøst ved hjælp af et drypsystem.

• Ved initial behandling af ovariecancer kan dosis være 135 mg/m², med efterfølgende tillæg af cisplatin. Intervallet mellem kemoterapikure er 21 dage.
• Reterapi for ovarie- og brystkræft udføres med 175 mg/m² af lægemidlet, som administreres over 3 timer med et interval på 21 dage mellem kemoterapikure.
• Initial behandling af ikke-småcellet lungekræft er 175 mg/m² Taxol administreret over tre timer. Intervallet mellem kemoterapikure er 21 dage.

Før behandling med Taxol gennemgår patienter obligatorisk præmedicinering, herunder brug af kortikosteroider, antihistaminer og H²-receptorantagonister. Et omtrentligt præmedicineringsskema kan se således ud:

• 20 mg dexamethason oralt 12 timer og 6 timer før påbegyndelse af Taxol-infusion;
• 50 mg diphenhydramin som intravenøs injektion, cimetidin 300 mg eller ranitidin 50 mg en halv time til en time før starten af Taxol-infusionen.

Umiddelbart før infusionens start fortyndes Taxol til et niveau på 0,3-1,2 mg pr. ml med følgende opløsninger:

• isotonisk natriumkloridopløsning;
• 5% glukose;
• 5% glukose i 0,9% natriumklorid;
• 5% glukose i Ringers injektionsopløsning.

Taxol-infusion udføres ved hjælp af et specielt system med et membranfilter (porediameter – højst 0,22 mikron).

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Brug Taxol under graviditet

Antitumorlægemidlet Taxol er forbudt til brug for gravide og ammende patienter.

Kvinder i den reproduktive alder bør overveje at bruge pålidelige præventionsmetoder, før de påbegynder behandling med lægemidlet.

Taxol har dokumenterede mutagene og embryotoksiske egenskaber.

Kontraindikationer

Taxol bør ikke ordineres:

• gravide og ammende kvinder;
• i solide tumorer i kombination med et neutrofilniveau under 1500 pr. µl;
• ved HIV-associeret Kaposis angiosarkom i kombination med et neutrofilniveau under 1000 pr. μl;
• i udviklingen af udtalte ukontrollerede infektiøse processer på baggrund af Kaposis angiosarkom;
• hvis der er en høj sandsynlighed for at udvikle en allergisk reaktion på Taxols komponenter.

Betingede kontraindikationer er:

• trombocytopeni (op til 100.000 pr. µl);
• utilstrækkelig leverfunktion;
• akut fase af infektiøse patologier;
• kompliceret forløb af iskæmisk hjertesygdom;
• tidligere myokardieinfarkt;
• forstyrrelser i hjerterytmen.

Udtrykket "betinget kontraindikation" betyder, at brugen af lægemidlet er tilladt, men under streng lægelig overvågning med regelmæssig levering af de nødvendige tests for at overvåge patientens tilstand.

[ 22 ]

Bivirkninger Taxol

Normalt tolereres Taxol i standarddosis godt af patienter, uanset patientens alder.

Blandt de mest alvorlige bivirkninger kan følgende især fremhæves:

• undertrykkelse af hæmatopoiese, svær neutropeni;
• tilsætning af infektion (primært skade på åndedrætsorganerne);
• nedsat blodpladeniveau;
• nedsat hæmoglobinniveau – anæmi;
• myelosuppression.

Lægemidlet forårsager allergier relativt sjældent, men nogle gange manifesterer sådanne reaktioner sig ved et kraftigt fald i blodtrykket, angioødem, åndenød og udbredte udslæt.

Hos nogle patienter blev der observeret en nedgang i hjerteaktiviteten, ledsaget af visse ændringer i EKG'et.

Lejlighedsvis forårsagede brugen af Taxol neuropati, paræstesi og meget sjældent encefalopati.

Mange patienter rapporterede muskel- og ledsmerter.

Hårtab blev observeret hos næsten alle patienter, der blev behandlet med Taxol.

Derudover er det muligt under behandlingen at:

• forstørret lever;
• kvalme, diarré, enterokolitis;
• forringelse af hud og negle;
• lokale manifestationer på injektionsstedet.

Behandling af eventuelle bivirkninger er symptomatisk. Nogle gange erstattes medicinen med en anden, efter lægens skøn.

[ 23 ], [ 24 ]

Overdosis

Mulige symptomer på overdosis:

• undertrykkelse af knoglemarvens hæmatopoietiske funktion;
• inflammatoriske processer i fordøjelseskanalen;
• udvikling af perifer neuropati.

Da der ikke findes nogen specifik modgift, der kan neutralisere virkningerne af Taxol, anbefales symptomatisk behandling i sådanne tilfælde.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Interaktioner med andre lægemidler

Cisplatin forårsager et fald i clearance-raterne for det aktive stof Taxol på 33%.

Brug af doxorubicin i kombination med taxol fører til et overskud af doxorubicin og dets metabolit i blodserumet. Derudover kan en sådan kombination af lægemidler føre til neutropeni og stomatitis.

Samtidig behandling med cimetidin, ranitidin, dexamethason og diphenhydramin påvirker ikke bindingen af det aktive stof taxol til plasmaproteiner.

For ikke at forstyrre de metaboliske processer af det aktive stof Taxol anbefales det ikke at administrere samtidig behandling med lægemidler, der inducerer eller hæmmer CYP2C8- og CYP3A4-isoenzymerne (rifampicin, phenytoin, erythromycin osv.).

Derudover kan metaboliske processer undertrykkes af ketoconazol, cyclosporin, testosteron, quercetin og diazepam.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Opbevaringsforhold

Taxol opbevares under normale temperaturforhold, på et mørkt sted, utilgængeligt for børn.

Hvis præparatet opbevares i køleskabet, kan der dannes bundfald i opløsningen. Når præparatets temperatur bringes til stuetemperatur (ca. +20 °C), forsvinder bundfaldet. Denne situation påvirker ikke præparatets kvalitet på nogen måde.

Hvis sedimentet ikke opløses, og der opstår synlig uklarhed, skal medicinen bortskaffes.

Den fortyndede opløsning mister ikke sine egenskaber i 27 timer, men det anbefales ikke at opbevare den i køleskabet, men bør bruges så hurtigt som muligt.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Holdbarhed

Antitumorlægemidlet Taxol opbevares i op til 2 år.