Symptomer på kombineret T- og B-celle-immundefekt

Hos mennesker blev svær kombineret immundefekt først beskrevet i 1950 i Schweiz hos adskillige spædbørn med lymfopeni, der døde af infektioner i løbet af deres første leveår. Derfor blev udtrykket "schweizisk type SCID" stødt på i litteraturen i mange år. I de efterfølgende år blev det afsløret, at svær kombineret immundefekt omfatter mange syndromer med forskellig genetisk oprindelse og forskellige typer arv (X-bundet i 46% af tilfældene og autosomal recessiv i 54%). Den samlede forekomst af SCID er 1:50.000 nyfødte. I øjeblikket kendes den genetiske oprindelse for cirka 15 former for SCID, som baseret på forskelle i den immunologiske fænotype kan opdeles i 5 grupper: T-B+ NK+, TB- NK+, T-B+ NK-, T+B+NK- og TB-NK-.

De vigtigste kliniske manifestationer af svær kombineret immundefekt er praktisk talt uafhængige af den genetiske defekt. Patienter med SCID er karakteriseret ved tidlig, i de første uger og måneder af livet, debut af kliniske manifestationer af sygdommen i form af lymfoidvævshypoplasi, vedvarende diarré, malabsorption, hud- og slimhinderinfektioner, progressiv skade på luftvejene. De forårsagende agenser for infektioner er bakterier, vira, svampe, opportunistiske mikroorganismer (primært Pneumocyctis carini). Cytomegalovirusinfektion forekommer i form af interstitiel lungebetændelse, hepatitis, enterovirus og adenovirus forårsager meningoencephalitis. Candidiasis i slimhinder og hud, onychomycosis er meget almindelige. Udviklingen af regional og/eller generaliseret BCG-infektion efter vaccination er typisk. På baggrund af svære infektioner observeres en forsinkelse i den fysiske og motoriske udvikling. Det skal huskes, at selv i nærvær af svær kombineret immundefekt udvikler spædbørn ikke straks alle ovenstående symptomer, og i 2-3 måneder kan de vokse og udvikle sig næsten normalt, især hvis BCG-vaccination ikke er udført. Transplacental overførsel af maternelle lymfocytter kan forårsage symptomer på graft-versus-host disease (GVHD), i dette tilfælde kaldet maternal-fetal GVHD. Det manifesterer sig hovedsageligt i form af kutant erytematøst eller papuløst udslæt og leverskade.

Laboratorieundersøgelser afslører i de fleste tilfælde svær lymfopeni, hypogammaglobulinæmi og nedsat proliferativ aktivitet af lymfocytter. Et næsten normalt lymfocyttal kan være resultatet af transplacental overførsel af lymfocytter fra moderen. Som nævnt ovenfor er T-lymfocytter signifikant reduceret i alle former for svær kombineret immundefekt, men antallet og funktionerne af B-lymfocytter og NK-celler afhænger af den genetiske defekt, der ligger til grund for SCID. I sjældne tilfælde observeres normale immunoglobulinkoncentrationer, men deres utilstrækkelige specificitet fører til fuldstændig ineffektivitet af den humorale forbindelse. Nedenfor vil vi se på nogle træk ved patogenesen af forskellige former for svær kombineret immundefekt.

Molekylære genetiske træk ved forskellige former for svær kombineret immundefekt

T- B- NK- TKIN

• Retikulær dysgenese

Retikulær dysgenese er en sjælden form for svær kombineret immundefekt, der er karakteriseret ved nedsat modning af lymfoide og myeloide forstadier i tidlige udviklingsstadier i knoglemarven. Autosomal recessiv arv antages, men på grund af sygdommens sjældenhed er den ikke blevet bevist. Det molekylærgenetiske grundlag for sygdommen er ukendt. Sygdommen er karakteriseret ved svær lymfopeni, granulocytopeni, trombocytopeni og alvorlige infektioner, der fører til tidlig død hos patienterne.

T- B+ NK- TKIN

• X-bundet svær kombineret immundefekt

X-bundet SCID, eller g-kædedefekt, er den mest almindelige form (mere end 50 % af alle former for svær kombineret immundefekt). Den udvikler sig som følge af en mutation i genet for den fælles g-kæde (CD132) af receptorerne for interleukinerne 2, 4, 7, 9, 15. Mutationen i kæden fører til blokade af receptorerne, hvilket resulterer i, at målcellerne ikke er i stand til at reagere på virkningen af de tilsvarende interleukiner. Immunologiske lidelser, der udvikler sig hos disse patienter, er karakteriseret ved fraværet af T-celler og NK-celler og en stigning i antallet af B-celler. Som følge af manglen på T-celleregulering reduceres produktionen af immunoglobuliner af B-celler kraftigt.

• Jak3-mangel

Janus-familiens tyrosinkinase Jak3 er nødvendig for at transmittere aktiveringssignalet fra den fælles kæde af IL2, 4, 7, 9, 15 til cellekernen. Mangel på jak3 forårsager den samme dybe forringelse af T- og NK-celledifferentiering som mangel på den fælles kæde. Immunologiske abnormiteter og kliniske manifestationer hos patienter med Jak3-mangel ligner dem ved X-bundet SCID.

• CD45-mangel

Det transmembrane protein tyrosinkinase CD45, som er specifikt for hæmatopoietiske celler, er nødvendigt for signaltransduktion fra antigenreceptoren i T- og B-celler. Mutationer i CD45-genet fører til udviklingen af SCID, der er karakteriseret ved et kraftigt fald i antallet af T-celler, normale B-celler og et progressivt fald i serumimmunoglobulinkoncentrationerne. Antallet af NK-lymfocytter reduceres, men ikke fuldstændigt.

T- B- NK+ TKIN

• Fuldstændig RAG1/RAG2-mangel

Proteinprodukter fra rekombinationsaktiverende gener (RAG1 og RAG2) initierer dannelsen af immunoglobuliner og T-cellereceptorer, der er nødvendige for differentiering af B- og T-celler. Mutationer af RAG-gener fører således til dannelsen af alvorlig kombineret immundefekt. Ved denne form for immundefekt er T- og B-celler fraværende, mens antallet af NK-celler er normalt. Mængden af serumimmunoglobuliner er kraftigt reduceret.

• Radiosensitiv SCID (Artemis-mangel)

I 1998 blev patienter med TB-NK+ svær kombineret immundefekt uden RAG1/RAG-genmutationer, meget følsomme over for ioniserende stråling og nedsat DNA-dobbeltstrengsbrudreparation identificeret. T- og B-lymfocytter genkender antigener ved hjælp af T-cellereceptor (TCR)-molekyler og immunoglobulinose. De antigenspecifikke regioner af disse receptorer består af tre segmenter: V (variabel), D (diversitet) og J (forening). Polymorfi af de antigenspecifikke regioner af TCR og immunoglobuliner tilvejebringes ved processen med somatisk omlejring og V(D)J-rekombination. Under rekombinationen af immunoglobulingener og TCR inducerer RAG-proteiner dobbeltstrengs-DNA-brud. Reparation af strålingsinducerede og spontane DNA-brud kræver en række proteinkinaser og en nyligt identificeret faktor kaldet Artemis. Artemis er nødvendig for cellecyklusarrest i tilfælde af DNA-skade.

Mutationer i Artemis-genet resulterer i udvikling af autosomal recessiv svær kombineret immundefekt med øget radiosensitivitet, karakteriseret ved fravær af T- og B-lymfocytter og kromosomal ustabilitet. Et karakteristisk træk ved kliniske manifestationer, ud over dem, der er karakteristiske for scex SCID, er tilstedeværelsen af nomo-lignende læsioner i mundslimhinden og andre lokaliseringer.

T- B+ NK+ TKÍH

• IL-7R-mangel

T- og B-celleforløbere udtrykker en funktionel IL7R bestående af en α-kæde og en fælles y-kæde. Ekspression af denne receptor er kritisk for T-lymfocytmodning, men ikke for B-lymfocytudvikling. Mutationer i IL-7R alfakædegenet resulterer i SCID med en TB-NK+ fænotype og markant reducerede serumimmunoglobulinkoncentrationer.

T+ B+ NK- TKIN

I 2001 beskrev Gilmour KC et al. for første gang en patient med lave absolutte T-lymfocyttal, normale B-celletal og fuldstændig fravær af NK-celler. Selvom der ikke blev fundet mutationer i den fælles Y-kæde eller JAK3-gener, viste funktionelle studier nedsat fosforylering af JAK3 via IL2R-komplekset. Efterfølgende flowcytometrisk analyse viste et signifikant fald i ekspressionen af IL15-receptor beta-kæden (IL15Rbeta). Der blev dog ikke påvist mutationer i IL15Rbeta-genet, hvilket tyder på tilstedeværelsen af transkriptionelle defekter, der var ansvarlige for manglen på IL15Rbeta-kædeekspression.

• Mangel på purinmetabolismeenzym

Mangel på to enzymer, der katalyserer purinmetabolisme - adenosindeaminase (ADA) og purinnukleosidphosphorylase (PNP) - er forbundet med udviklingen af kombineret immundefekt. På grund af fraværet af disse enzymer ophobes giftige produkter for celler - deoxyadenosin og deoxyguanosin, som delvist phosphoryleres i lymfoide celler og omdannes til de tilsvarende deoxynukleosidtrifosfater. Toksiciteten af disse produkter er især vigtig i hurtigt delende celler og består i hæmning af DNA-syntese, induktion af apoptose, forstyrrelse af methylering osv. Begge disse tilstande er heterogene i kliniske manifestationer afhængigt af mutationens lokalisering langs generne og i hvilken grad funktionen af det tilsvarende enzym lider som følge heraf.

• Adenosindeaminase-mangel (ADA)

Adenosindeaminase-mangel er en af de første identificerede former for SCID. Adenosindeaminasegenet er placeret på 20ql3.ll. Mere end 50 mutationer af ADA-genet er kendte. Der er en sammenhæng mellem genetisk bestemt resterende adenosindeaminaseaktivitet og den metaboliske og kliniske fænotype. ADA udtrykkes i forskellige væv, og dens ekspression er især høj i umodne thymocytter og B-lymfocytter, hvor ADA-ekspressionen falder, efterhånden som cellerne modnes. Ved adenosindeaminase-mangel akkumuleres deoxyadenosintrifosfat og S-adenosylhomocystein i cellerne. Disse metabolitter hæmmer proliferationen af TT- og B-lymfocytter.

De fleste patienter med adenosindeaminase-mangel udviser alle træk ved SCID i en tidlig alder. Dette er normalt patienterne med det laveste lymfocyttal og de tidligste og mest alvorlige manifestationer. Disse patienter viser ikke indpodning af maternelle lymfocytter. Ud over immunologiske forstyrrelser kan purinmetabolismeforstyrrelser forårsage skeletlidelser. Røntgenundersøgelse afslører således forstørrede costochondrale led (som ved rakitis), udvidede ribbensender og bækkendysplasi. Følgende neurologiske forandringer er også blevet beskrevet hos patienter: nystagmus, sensorisk døvhed, spastiske lidelser, nedsat psykomotorisk udvikling (uafhængigt af infektioner). Et almindeligt tegn på adenosindeaminase-mangel er en stigning i transaminaser, hvilket sandsynligvis indikerer tilstedeværelsen af toksisk hepatitis.

I de senere år er der blevet beskrevet "sent debuterende" varianter af ADA-mangel, og selv raske individer med delvis enzymmangel er blevet identificeret.

Behandling af patienter med svære manifestationer af ADA-mangel er praktisk talt ikke anderledes end behandling af andre SCID'er. En eksperimentel metode er dog administration af substitutionsbehandling med enzymet PEG-ADA intramuskulært i en dosis på 15-30 mg/kg/uge. Korrektion af defekter kræver langvarig og kontinuerlig behandling. Antallet og funktionen af T-lymfocytter forbedres normalt efter 6-12 ugers behandling, men selv efter langvarig behandling (10 år) fortsætter lymfopeni og nedsat mitogen respons hos de fleste patienter.

• Purinnukleotidphosphorylase (PNP) mangel

PNP-genet er placeret på 14ql3. I modsætning til ADA øges purinnukleosephosphorylaseaktiviteten, når T-lymfocytter modnes. Ved PNP-mangel akkumuleres deoxyguanosintrifosfat i cellerne, hvilket hæmmer T-lymfocytproliferation.

Som ved adenosindeaminase-mangel udvikler de fleste patienter med purinnukleosefosforylase-mangel kliniske manifestationer af SCID i spædbarnsalderen, selvom der i nogle tilfælde er beskrevet en senere debut. Associerede syndromer med PNP-mangel er urikæmi og urikuri. Patienter med purinnukleosefosforylase-mangel har ofte autoimmune (hæmolytisk anæmi, trombocytopeni, neutroleni, systemisk lupus erythematosus) og neurologiske (plegi, parese, ataksi, tremor, mental retardation) manifestationer. Patienterne har en øget tendens til kræft. Laboratorieprøver viser et kraftigt fald i T-lymfocytter og som regel et normalt antal B-lymfocytter. Manifestationer af B-lymfocyt-dysregulering omfatter øgede niveauer af immunoglobuliner, gammopati og tilstedeværelsen af autoantistoffer.

• MHC II-mangel

Nøgen lymfocytsyndrom er en medfødt immundefekt, der udvikler sig på grund af fravær af ekspression af klasse II-molekyler fra det store histokompatibilitetskompleks (MHC II) på celleoverfladen. I denne sygdom er der på grund af defekter i de gener, der kontrollerer MHC II, ingen ekspression af de molekyler, der er nødvendige for differentiering og aktivering af CD4+ celler, T-celle-selektion i thymus er nedsat, og der udvikles alvorlig immundefekt. Beskadigede gener koder for fire meget specifikke transkriptionsfaktorer (RFXANK, RFX5, RFXAP og CITA), der regulerer MHC II-ekspression. De første tre er underenheder af RFX (Regulatory Factor X), et trimerisk DNA-bindende kompleks, der regulerer alle MHC II-promotorer. CIITA (Klasse II Trans-aktivator) er en ikke-DNA-bindende co-aktivator, der kontrollerer MHC II-ekspression.

Sygdommen er karakteriseret ved typiske kliniske tegn på SCID, som dog er mildere. I en gruppe på 9 ikke-transplanterede patienter med denne sygdom var den gennemsnitlige forventede levetid således 7 år.

Laboratorieundersøgelser viser et signifikant fald i CD4+ lymfocytter, med et generelt normalt antal CD8+ lymfocytter. Nogle patienter viser manglende ekspression af ikke kun MHC II-molekyler, men også MHC I. Generelt er der en udtalt mangel på T-celleresponsen, og immunglobulinproduktionen er også kraftigt reduceret.

• TAP-mangel

TAP (Transporter Associated Protein) er påkrævet for transport af antigenpeptider ind i det endoplasmatiske reticulum og deres binding til klasse I MHC-molekyler. Defekter i TAP-underenhed 1 og 2 (TAP1 og TAP2) er blevet identificeret. Karakteristiske laboratoriemanifestationer hos patienter med TAP-mangel er: mangel på klasse I MHC-ekspression, næsten normale immunoglobulinniveauer (selektiv IgM-mangel blev observeret hos nogle patienter) og mangel på antistofrespons på polysaccharidantigener. Forskellige patienter havde normale eller progressivt faldende CD8 T-lymfocyttal, mens andre lymfocyt-subpopulationer normalt var normale. Denne form for CIN er forbundet med høj modtagelighed for bakterielle infektioner i luftvejsslimhinden, og granulomatøse hudlæsioner er karakteristiske. Virale infektioner og infektioner forårsaget af intracellulære patogener er sjældne. Asymptomatisk forløb og sen debut af kliniske manifestationer af immundefekt er blevet beskrevet hos nogle patienter.

• CD25-mangel

Mutationer i IL-2-receptor alfakædegenet (IL2Rct) {CD25) resulterer i udvikling af CIN med et fald i antallet og forringet proliferation af perifere T-celler og normal udvikling af B-celler. Thymocytdifferentieringen er ikke forringet, men på trods af den normale ekspression af CD2, CD3, CD4 og CD8, CD25, udtrykker kortikale thymocytter ikke CD1. Patienterne har øget følsomhed over for virusinfektioner (CMV osv.) og lider fra en tidlig alder af gentagne bakterielle og svampeinfektioner, kronisk diarré. Patienterne har også lymfoproliferation svarende til den ved ALPS. Det antages, at det er baseret på forringet regulering af apoptose i thymus, hvilket fører til ekspansion af autoreaktive kloner i forskellige væv.

• Mangel på SVZ og CD3e

T-cellers antigengenkendende receptorkompleks består af selve T-cellereceptoren (TCR) og CD3-molekylet. Der findes to typer TCR, der hver består af to peptidkæder - ab og yv. TCR's hovedfunktion er at binde et antigenpeptid associeret med produkterne fra det store histokompatibilitetskompleks, og CD3 er at transmittere et antigensignal til cellen. CD3 omfatter molekyler af 4-5 typer. Alle kæder i CD3-komplekset (y, v, e, £, t) er transmembrane proteiner. Mutationer i generne i y-, v- eller £-kæderne fører til et fald i antallet af modne T-celler med lav TCR-ekspression. Mutationer i e-kædegenet fører til en forstyrrelse af thymocytdifferentieringen på CD4-CD8-niveau. Hos mennesker resulterer CD3-mangel i et fald i CD8+ T-lymfocytter og CD4+CD45RA+, indholdet af CD4+CD45R0+, B- og NK-celler samt serumimmunoglobulinkoncentrationer er normale. Den kliniske fænotype ved CD3y- og CD3e-mangel varierer selv mellem medlemmer af samme familie fra manifestationer til et ret mildt sygdomsforløb.

• ZAP70-mangel

Proteintyrosinkinaser fra ZAP70/Syk-familien spiller en vigtig rolle i signaltransduktion fra den antigengenkendende receptor og er nødvendige for normal T-lymfocytudvikling. ZAP70 er nødvendig for ab T-lymfocytdifferentiering. ZAP70-mangel resulterer i en selektiv mangel på CD8+ celler. Antallet af cirkulerende CD4+ celler er normalt, men de har betydelige funktionelle forringelser i form af manglende IL-2-produktion og proliferativ aktivitet. Serumimmunoglobulinkoncentrationer er reducerede.