Primær immundefekt

Primær immundefekt - medfødte lidelser i immunsystemet forbundet med genetiske defekter i en eller flere komponenter i immunsystemet, nemlig cellulær og humoral immunitet, fagocytose og komplementsystemet. Primære immundefekttilstande (IDS) omfatter kun tilfælde af vedvarende forringelse af den endelige effektorfunktion i det beskadigede led, karakteriseret ved stabilitet og reproducerbare laboratoriekarakteristika.

Hvad er primær immundefekt?

Det kliniske billede af primære immundefekttilstande er karakteriseret ved gentagne og kroniske infektionssygdomme, hvor nogle former har en øget forekomst af allergier, autoimmune sygdomme og udvikling af visse maligne tumorer. Nogle gange kan primær immundefekt være asymptomatisk i lang tid.

Epidemiologi

Genetiske defekter i immunsystemet er sjældne, ifølge de mest almindelige estimater på omkring 1 ud af 10.000 fødsler. Samtidig er prævalensen af forskellige former for PIDS ikke den samme. En idé om hyppigheden af forskellige former for PIDS kan fås ved at gennemgå adskillige registre over primære immundefekter, der vedligeholdes i forskellige lande og endda regioner. Humoral primær immundefekt er den mest almindelige, hvilket er forbundet med både den lette diagnose og den bedre overlevelse for sådanne patienter. Tværtimod dør de fleste patienter i gruppen af svær kombineret immundefekt i de første levemåneder, ofte uden at få en livstidsdiagnose. Primær immundefekt med andre større defekter har ofte klare ekstraimmune kliniske og laboratoriemarkører, der letter diagnosen, kombineret immundefekt med ataksi-telangiektasi, Wiskott-Aldrich syndrom, kronisk mukokutan candidiasis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Årsager primær immundefekt

I øjeblikket er mere end 140 præcise molekylærgenetiske defekter, der fører til vedvarende immundysfunktioner, blevet afkodet. Defekte gener er blevet kortlagt, unormale produkter forbundet med dem, og berørte celler med forskellige former for primær immundefekt er blevet identificeret.

På grund af den begrænsede tilgængelighed af molekylærgenetisk diagnostik af primær immundefekt er den fænotypiske tilgang baseret på eksterne immunologiske og kliniske parametre for forskellige former for IDS fremherskende i den daglige kliniske praksis.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Symptomer primær immundefekt

Trods den udtalte heterogenitet i både kliniske og immunologiske manifestationer er det muligt at identificere fælles træk, der er karakteristiske for alle former for primær immundefekt.

Primær immundefekt har som hovedtræk utilstrækkelig modtagelighed for infektioner, mens andre manifestationer af immundefekt; øget hyppighed af allergier og autoimmune manifestationer, samt en tendens til neoplasi, er relativt små og ekstremt ujævne.

Allergiske læsioner er obligatoriske for Wiskott-Aldrich syndrom og hyper-IgE syndrom og er hyppigere ved selektiv defekt (atopisk dermatitis, bronkial astma) - de forekommer hos 40% og har et normalt forløb. I gennemsnit forekommer allergiske manifestationer hos 17% af patienterne. Det er meget vigtigt for at forstå karakteren af allergiske reaktioner at bemærke, at allergiske læsioner i de fleste af de mest alvorlige former for primær immundefekt (ID) er fraværende sammen med tabet af evnen til at producere IgE og udvikling af forsinkede overfølsomhedsreaktioner; pseudoallergiske (parallergiske) reaktioner (toksikodermi, eksantem ved lægemiddel- og fødevareintolerance) er mulige ved alle former for ID, inklusive de dybeste.

Autoimmune læsioner findes hos 6% af patienterne, hvilket er meget mere almindeligt end i den normale pædiatriske population, men deres hyppighed er meget ujævn. Leddegigt, sklerodermilignende syndrom, hæmolytisk anæmi og autoimmune endokrinopatier findes med øget hyppighed ved nogle primære immundefekter, såsom kronisk mukokutan candidiasis, almindelig variabel immundefekt og selektiv IgA-mangel. Pseudoautoimmune læsioner (reaktiv arthritis, infektiøs cytopeni, viral hepatitis) kan observeres ved enhver form for primær immundefekt.

Det samme gælder for maligne sygdomme, som kun forekommer med øget hyppighed i nogle former for primær immundefekt. Næsten alle tilfælde af malign neoplasi er ataksi-telangiektasi, Wiskott-Aldrich syndrom og almindelig variabel immundefekt.

Infektioner, der ledsager primær immundefekt, har en række karakteristiske træk. De er karakteriseret ved:

• kronisk eller tilbagevendende forløb, tendens til progression;
• polytopicitet (flere læsioner i forskellige organer og væv);
• polyetiologi (modtagelighed over for mange patogener samtidigt);
• ufuldstændig udrensning af kroppen fra patogener eller ufuldstændig effekt af behandlingen (mangel på normal sundhed-sygdom-sundhedscyklus).

Forms

Fænotypisk klassificering af primær immundefekt:

• antistofmangelsyndromer (humoral primær immundefekt):
• overvejende cellulære (lymfoide) immundefekter;
• svære kombinerede immundefektsyndromer (SCID),
• fagocytosedefekter;
• komplementmangel;
• primær immundefektlidelse (PID) forbundet med andre større defekter (anden veldefineret PID).

[ 14 ]

Diagnosticering primær immundefekt

Primær immundefekt har et karakteristisk sæt af kliniske og anamnestiske tegn, der giver mulighed for at mistænke en eller anden form for primær immundefekt.

T-celle-dominerende primær immundefekt

• Tidlig debut, forsinket fysisk udvikling.
• Oral candidiasis.
• Hududslæt, tyndt hår.
• Langvarig diarré.
• Opportunistiske infektioner: Pneurnocystis carinii, CMV, Epstein-Barr-virusinfektion (lymfoproliferativt syndrom), systemisk BCG-infektion efter vaccination, svær candidiasis.
• Graft-versus-host-sygdom (GVHD).
• Knogleanomalier: adenosindeaminase-mangel, dværgvækst på grund af korte lemmer.
• Hepatosplenomegali (Omenn syndrom)
• Maligne neoplasmer

Overvejende B-celle primær immundefekt

• Sygdommens debut efter at moderens antistoffer er forsvundet fra kredsløbet.
• Tilbagevendende luftvejsinfektioner: forårsaget af grampositive eller gramnegative bakterier, mycoplasma; otitis media, mastoiditis, kronisk bihulebetændelse, bronkopneumoni og lobær pneumoni, bronkiektasi, lungeinfiltrater, granulomer (almindelig variabel immundefekt); lungebetændelse forårsaget af Pneumocystis carinii (X-bundet hyper-IgM syndrom).
• Læsioner i fordøjelsessystemet: malabsorptionssyndromer, sygdomme forårsaget af Giardia Cryptosporidia (X-bundet hyper-IgM-syndrom), Campylobacter; cholangitis (X-bundet hyper-IgM-syndrom, splenomegali (CVID, X-bundet hyper-IgM-syndrom); nodulær lymfoid hyperplasi, ileitis, colitis (CVID).
• Muskuloskeletale lidelser: gigt (bakteriel, mykoplasmal, ikke-infektiøs), dermatomyositis eller fasciitis forårsaget af enterovirus (X-bundet agammaglobulinæmi).
• CNS-læsioner: enterovirus-induceret moningoencephalitis.
• Andre tegn: lymfadenopati, der påvirker de abdominale og thorakale lymfeknuder (CVID); neutropeni.

Defekter ved fagocytose

• Tidlig debut af sygdommen.
• Sygdomme forårsaget af gram-positive og gram-negative bakterier, katalase-positive organismer (kronisk granulomatøs sygdom).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Hudlæsioner (seboroisk dermatitis, impetigo) betændelse i løst væv uden pus (leukocytadhæsionsdefekt).
• Sen navlestrengsseparation (leukocytadhæsionsdefekt).
• Lymfeknuder (purulent lymfadenitis) (hyper-IgE-sicrom)
• Sygdomme i luftvejene: lungebetændelse, abscesser, pneumatocele (hyper-IgE-syndrom).
• Orale læsioner (parodontitis, sår, abscesser)
• Mave-tarmsygdomme: Crohns sygdom, gastrisk antral obstruktion, leverabscesser.
• Knoglelæsion: osteomyelitis.
• Urinvejssygdomme: blæreobstruktion.

Komplementdefekter

• Sygdommen kan begynde i enhver alder.
• Øget modtagelighed for infektioner forbundet med mangel på C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (streptokok-, neisseriale infektionssygdomme); C5-C9 (neisseriale infektionssygdomme), faktor D (tilbagevendende infektionssygdomme); faktor B, faktor I, properdin (neisseriale infektionssygdomme).
• Reumatoide lidelser (oftest med mangel på tidlige komponenter).
• Systemisk lupus erythematosus, diskoid lupus, dermatomyositis, sklerodermi, vaskulitis, membranoproliferativ glomerulonefritis forbundet med mangel på: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 og C7 (sjælden) (systemisk lupus erythematosus); C3, faktor F (glomerulonefritis).
• C1-esterasehæmmermangel (angioødem, systemisk lupus erythematosus).

Laboratorieforskning

Laboratoriediagnostik af primær immundefekt kræver kombineret brug af både udbredte metoder til vurdering af immunitet og komplekse, dyre undersøgelser, der generelt kun er tilgængelige for specialiserede medicinske forskningscentre.

I begyndelsen af 80'erne af det forrige århundrede identificerede L. V. Kovalchuk og A. N. Cheredeev screeningstests til vurdering af immunsystemet og foreslog at kalde dem niveau 1-tests. Disse omfatter:

• klinisk blodprøve:
• undersøgelse af serumkoncentrationen af immunoglobuliner M, G, A; HIV-infektionstest (tilføjet senere i forbindelse med udviklingen af HIV-pandemien).

Det er vanskeligt at overvurdere rollen af bestemmelse af serumkoncentrationen af IgM, IgG, IgA (total) i diagnosticeringen af en tilstand som primær immundefekt. Disse undersøgelser tegner sig for op til 70% af de tilfælde, hvor de viste sig at være ledende for at stille en diagnose. Samtidig er informationsindholdet i bestemmelsen af IgG-underklasser relativt lavt. Fuldstændigt tab af individuelle underklasser ses næsten aldrig, men et relativt fald i deres andel blev fundet i en række kliniske tilstande, herunder dem, der er langt fra symptomkomplekset af immundefekttilstande. En dybdegående vurdering af B-celleimmunitet kan kræve bestemmelse af antistofresponset på vaccination (difteri-tetanus eller pneumokokvaccine), bestemmelse af IgG-syntese in vitro i en kultur af perifere lymfocytter ved stimulering med mitogener og tilstedeværelsen af anti-CD40 og lymfokiner, undersøgelse af B-cellers proliferative respons in vitro på anti-CD40 og interleukin-4.

Det aktuelt anvendte udvidede program til immunvurdering omfatter cytofluorometrisk bestemmelse af CD-antigener i perifere blodlymfocytter hos patienter med primær immundefekt:

• T-celler (CD3)
• T-hjælpere (CD4)
• T-dræbere (CD8)
• NK-celler (CD16/CD56)
• B-lymfocytter (CD19,20);
• Hukommelses-T-celler (CD45RO).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Behandling primær immundefekt

Primær immundefekt opdages oftest hos børn, normalt i den tidlige barndom. Nogle former for primær immundefekt (for eksempel selektiv IgA-mangel) er velkompenserede hos en betydelig andel af patienterne, så de kan opdages for første gang hos voksne både på baggrund af kliniske manifestationer og som et tilfældigt fund. Desværre er primær immundefekt ekstremt farlig, dårligt modtagelig for behandling og derfor betydelig, og i nogle nosologier overlever den overvejende del af sådanne patienter ikke til voksenalderen og forbliver primært kendt af børnelæger (svær kombineret immundefekt, ataksi-telangiektasi, Wiskott-Aldrich syndrom, hyper-IgE-syndrom osv.). Ikke desto mindre fører de succeser, der er opnået i behandlingen, og i nogle tilfælde andre individuelle faktorer, til, at et stigende antal patienter, selv med alvorlige former for primær immundefekt, overlever til voksenalderen.

Primær immundefekt behandles ved hjælp af metoder til isolering (separation) af patienter fra infektionskilder. Den nødvendige grad af adskillelse varierer fra en abakteriel (gnotobiologisk) blokade til en generel afdeling, afhængigt af formen for primær immundefekt. I perioden med kompensation af immundefekten og uden for forværring af infektiøse manifestationer er strenge restriktive foranstaltninger ikke nødvendige for de fleste former for primær immundefekt: børn bør gå i skole og deltage i spil med deres jævnaldrende, herunder sport. Samtidig er det meget vigtigt at opdrage dem som ikke-rygere og ikke udsætte dem for passiv rygning, og især ikke for stofmisbrug. Hud- og slimhinderhygiejne og udbredt brug af fysiske metoder til at undertrykke infektion er ekstremt vigtig.

Patienter med primær immundefekt med alle former for alvorlig total antistofmangel og dyb cellulær immundefekt kan ikke vaccineres med levende vacciner mod polio, mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper og tuberkulose på grund af risikoen for at udvikle vaccineinducerede infektioner. Paralytisk polio, kronisk encephalitis og forlænget udskillelse af poliovirus er gentagne gange blevet beskrevet ved utilsigtet administration af levende vacciner til sådanne patienter. I sådanne patienters hjemmemiljø bør kun inaktiveret poliovaccine anvendes. Observationer af HIV-inficerede børn har vist, at ved et CD4-celleniveau over 200 pr. µl er brugen af levende vacciner sikker. Børn med primær immundefekt er dog ikke i stand til at udvise et antistofrespons, så forsøg på at vaccinere dem er ineffektive. Brugen af levende vacciner er sikker i tilfælde af selektiv IgA-mangel, mukokutan candidiasis hos patienter med primær immundefekt med bevaret cellulær immunitet over for andre antigener, med defekter i fagocytose (undtagen BCG-vaccinen) og komplement. Patienter med tilstrækkelig antistofrespons (for eksempel med insufficiens af IgG-underklasser, ataksi-telangiektasi) kan ordineres inaktiverede vacciner.

Generelle principper for antimikrobiel behandling af patienter med primær immundefekt er som følger: tidlig ordination af bredspektrede antibiotika eller kombinerede sulfonamider, hvis der er risiko for infektion; tidligt lægemiddelskift, hvis det er ineffektivt, men langvarig (op til 3-4 uger eller mere) anvendelse, hvis et specifikt lægemiddel har en positiv effekt; bred parenteral, intravenøs og intralesional administration af lægemidler; samtidig ordination af svampedræbende og, hvis indiceret, antimykobakterielle, antivirale og antiprotozoale midler. Varigheden af antimikrobiel behandling af patienter med primær immundefekt kan, afhængigt af kliniske manifestationer og tolerabilitet af behandlingen, være langvarig, livslang; periodisk anti-tilbagefald eller episodisk. Antiviral behandling anvendes med succes til mange immundefekter. Til influenza anvendes amantadin, rimantadin eller neuraminidasehæmmere, zanamivir og oseltamivir. Ved alvorlige episoder af herpes simplex, skoldkopper og helvedesild ordineres acyclovir; ved parainfluenza og respiratorisk syncytial infektion ordineres ribavirin. Lokal administration af cidofovir kan anvendes til behandling af alvorlige tilfælde af molluscum contagiosum-infektioner. Forebyggende administration af antibiotika anbefales også før tandlæge- og kirurgiske indgreb. Langvarig profylaktisk administration af antibiotika anvendes ved immundefektsyndromer med hurtig udvikling af infektiøse komplikationer ved komplementmangler, hos splenektomerede patienter med Wiskott-Aldrich syndrom, alvorlige fagocytiske defekter og hos patienter med antistofmangel mod udvikling af infektioner på trods af immunglobulin-substitutionsterapi. Den mest almindeligt ordinerede dosis er amoxicillin eller dicloxacillin med 0,5-1,0 g pr. dag: en anden forholdsvis effektiv dosis er baseret på at tage azithromycin i en daglig dosis på 5 mg/kg, men ikke mere end 250 mg, givet i én dosis, de første tre på hinanden følgende dage hver 2. uge. Ved svær primær eller sekundær T-celle-immundefekt anbefales profylakse af Pneumocystis-pneumoni (forårsaget af Pneumocystis carinii eller jiraveci), hvis CD4-lymfocytniveauet falder til under 200 celler/μl hos børn over 5 år, mindre end 500 celler/μl fra 2 til 5 år, mindre end 750 celler/μl fra 1 år til 2 år og mindre end 1500 celler/μl for børn under 1 år. Forebyggelse udføres med trimethoprimsulfamethoxazol i en dosis på 160 mg/m2 kropsareal for trimethoprim eller 750 mg/m2 for sulfamethoxazol pr. dag. Den daglige dosis er opdelt i 2 doser og gives de første tre dage i hver uge.

Korrektion af immundefekt (immunkorrektion) kan kun opnås ved hjælp af særlige behandlingsmetoder. Immunkorrektionsmetoder kan opdeles i 3 grupper:

1. Immunrekonstruktion - det vil sige genoprettelse af immunitet, normalt ved transplantation af levende pluripotente hæmatopoietiske stamceller
2. Erstatningsterapi - genopfyldning af manglende immunfaktorer.
3. Immunmodulerende terapi er en effekt på kroppens svækkede immunstatus gennem reguleringsmekanismer ved hjælp af immunmodulatorer, lægemidler, der kan stimulere eller undertrykke immunsystemet som helhed eller dets individuelle komponenter.

Immunrekonstruktionsmetoder er hovedsageligt baseret på transplantation af knoglemarv eller stamceller udvundet fra navlestrengsblod.

Målet med knoglemarvstransplantation hos patienter med primære immundefekter er at give modtageren normale hæmatopoietiske celler, der er i stand til at korrigere den genetiske defekt i immunsystemet.

Siden de første knoglemarvstransplantationer hos patienter med primær immundefekt i 1968 er der blevet udført mere end 800 sådanne transplantationer på verdensplan alene hos patienter med SCID; cirka 80 % af modtagerne af HLA-identisk ufraktioneret knoglemarv og 55 % af modtagerne af haploidentisk T-celledepleteret knoglemarv har overlevet. Ud over SCID har 45 patienter med Omein syndrom modtaget knoglemarvstransplantationer; 75 % af patienterne, der modtog HLA-identisk knoglemarv fra søskendedonorer, overlevede, og 41 % af patienterne, der modtog HLA-identisk knoglemarv, overlevede. 40 ud af 56 patienter med X-bundet hyper-IgM syndrom (CD40-ligandmangel), der modtog BMT, overlevede også.

Den mest almindelige mulighed for erstatningsterapi for patienter med primær immundefekt er brugen af allogene immunglobuliner. I starten blev immunglobuliner udviklet til intramuskulær administration, og i de senere år er brugen af immunglobuliner til intravenøs administration blevet dominerende. Disse lægemidler indeholder ikke ballastproteiner, er stærkt koncentrerede, hvilket gør det muligt nemt og hurtigt at opnå det ønskede niveau af IgG hos patienten, er relativt smertefri, sikre ved hæmoragisk syndrom, har en normal halveringstid for IgG og forårsager sjældent bivirkninger. En betydelig ulempe er den høje pris og komplekse teknologi til fremstilling af disse lægemidler. I udlandet er metoder til langsom subkutan infusion af 10-16% immunglobulin, oprindeligt udviklet til intramuskulær administration, blevet udbredt; sådanne lægemidler bør ikke indeholde thimerosal. Primær immundefekt, for hvilken immunglobulinbehandling er indiceret, er anført nedenfor.

Primære immundefekter, hvor immunglobulinbehandling er indiceret

• Antistofmangelsyndromer
• X-bundet og autosomal recessiv atammaglobulinæmi.
• CVID, inklusive mangel på ICOS, Baff-receptorer, CD19, TACI.
• Hyper-IgM-syndrom (X-bundne og autosomalt recessive former).
• Forbigående infantil hypogammaglobulinæmi.
• Mangel på IgG-subklasser med eller uden mangel på IgA.
• Antistofmangel med normale immunglobulinniveauer
• Kombineret primær immundefekt