Patogenese af hepatitis B

I patogenesen af hepatitis B kan adskillige ledende forbindelser i den patogenetiske kæde sondres:

• indføring af patogeninfektionen;
• fiksering på hepatocyt og penetration i cellen;
• multiplikation af virussen og "skubbe" den på overfladen af hepatocyten og også ind i blodet;
• inddragelse af immunologiske reaktioner med det formål at eliminere patogenet
• immunokompleks læsion af organer og systemer;
• dannelse af immunitet, frigivelse fra patogenet, genopretning.

Da infektion med hepatitis B altid opstår parenteralt, kan vi antage, at infektionsmomentet næsten svarer til virusets indtrængning i blodet. Forsøg for nogle forskere at isolere i hepatitis B enteral og regional fase er dårligt jordet. Der er flere grunde til at tro, at med blodet kommer viruset straks ind i leveren.

Tropisme af hepatitis B-viruset til levervæv er forudbestemt af tilstedeværelsen i HBsAg af en særlig receptor - et polypeptid med en molekylvægt på 31 000 Da (RZ1), som har albuminbindende aktivitet. En lignende zone af albumin findes på membranen af hepatocytter af menneskelig lever og chimpanser end i det væsentlige og bestemmes af tropismen af HBV til humant lever og chimpanse.

Med indtrængningen af virus i hepatocytter frigives viralt DNA, som kommer ind i hepatocyt nucleus og fungerer som en skabelon til syntese af nukleinsyrer, lancerer en række på hinanden biologiske reaktioner, hvis resultat bliver virusnukleocapsidprotein samling. Nukleocapsid migrerer gennem kernemembranen i cytoplasma, hvor den endelige samling af dansk partikler - den totale hepatitis B-virus - finder sted.

Det skal imidlertid bemærkes, at når en hepatocyt er inficeret, kan processen gå to måder - replikative og integrerende. I det første tilfælde udvikler et billede af akut eller kronisk hepatitis, og i det andet tilfælde en virus, der bærer.

Årsagerne til at forudbestemme de to typer interaktion mellem viralt DNA og hepatocyt er ikke nøjagtigt etableret. Mest sandsynligt er typen af respons genetisk bestemt.

Resultatet af interaktioner bliver replikative assembly strukturer korovskogo antigen (i kernen) og den komplette samling af virus (i cytoplasmaet) efterfulgt af præsentation af en komplet virus eller dets antigener på membranen eller i membranstrukturen af hepatocytter.

Det antages, at replikation af virus ikke fører til celleskader på hepatocytniveauet, da hepatitis B-virus ikke har cytopatisk virkning. Denne situation kan ikke betragtes vis, da den er baseret på forsøgsdata at selv om der er ingen tegn på cytopatisk virkning af hepatitis B virus, men er fremstillet i vævskultur, og kan derfor ikke være fuldt ekstrapoleres til det virale hepatitis B hos mennesker. Under alle omstændigheder kræver spørgsmålet om fraværet af læsion af hepatocytter i den replikative fase yderligere undersøgelse.

Men uanset arten af interaktionen af viruset med cellen, herefter leveren nødvendigvis inkluderet i immunpatologisk proces. Således hepatocyt skade på grund af det faktum, at ekspressionen af virale antigener på membranen af hepatocytter og frigivelse af virale antigener i fri cirkulationskredsløb tændes hinanden følgende cellulære og humorale immunresponser rettet i sidste ende fjernelse af virus yl organisme. Denne proces udføres i fuld overensstemmelse med de generelle love for immunrespons på virusinfektioner. Til eliminering af patogenet indbefatter cytotoksiske cellulære responser medieret af forskellige effektorcellepopulationer klasser: K-celler, T-celler, naturlige dræberceller, makrofager. I løbet af disse reaktioner er ødelæggelsen af inficerede hepatocyter, som er ledsaget af frigivelse af virale antigener (HBcAg, NVeAg, HBsAg), udløsning af antistof-system, hvorved specifikke antistoffer ophobes i blodet, især til koen - anti-HBc og e antigen - anti-HBE . Derfor udgivelsen af hepatiske celler ved virussen forekommer i løbet af hendes død på grund af reaktionerne fra cellulære cytolyse.

Samtidig binder specifikke antistoffer, der akkumulerer i blodet, antigener af virussen, der danner immunkomplekser fagocytosed af makrofager og udskilles af nyrerne. Der kan således være forskellige immunkompleks læsion som glomerulonephritis, arteritis, artralgi, hududslæt, og andre. Da deltagelse af specifikke antistoffer er renset organisme fra patogenet, og der er fuldstændig helbredelse.

I overensstemmelse med det foregående koncept patogenesen af hepatitis B alle mangfoldige kliniske varianter af sygdom truffet for at forklare træk ved interaktionen af virus- og immunceller underleverandører, med andre ord, kraften i immunresponset for tilstedeværelse af virale antigener. Ifølge moderne ideer er styrken af immunrespons genetisk bestemt og forbundet med histocompatibilitets antigenerne af det første klasse HLA-locus.

Det antages generelt, at under betingelser med et passende immunrespons på virusantigenerne, er akut hepatitis med et cyklisk forløb og fuldstændig opsving klinisk udviklet. Med reduktionen af immunresponset på antigener udtrykt ved viral immunmedieret cytolyse smule, så der er ingen effektiv eliminering af inficerede leverceller, hvilket fører til kliniske manifestationer intetsigende med forlænget persistens af virusen og kan udvikle kronisk hepatitis. I dette tilfælde, tværtimod, i tilfælde af genetisk bestemt en stærk immunreaktion og massivitet af infektion (blodtransfusion) forårsage omfattende ødelæggelse zone leverceller, som svarer til klinisk alvorlig og ondartet form af sygdommen.

Den præsenterede ordning for hepatitis B-patogenese er bemærkelsesværdig for dens harmoni. Ikke desto mindre er der en række ubestridelige og lidt forskede øjeblikke i den.

Hvis vi følger begrebet hepatitis B som en immunopatologisk sygdom, kunne vi forvente en stigning i reaktionerne fra cellulær cytotoksicitet med en stigning i sygdommens sværhedsgrad. I alvorlige former reduceres indekserne af cellemellemidlet for immunitet imidlertid kraftigt, herunder en multipel dråbe i sammenligning med dem hos raske børn og et indeks for K-celle cytotoksicitet. Når en ondartet form, under udviklingen af en massiv levernekrose og hepatisk coma særlig markant fuldstændig manglende evne til at sprænge transformation af lymfocytter under indflydelse fitogemattlyutinina, Staphylococcus endotoksin, og HBsAg. Desuden er der ingen mulighed for af leukocytter at migrere ifølge reaktionen leukocytmigrationsinhibering (RTML), og afslørede en markant stigning i membranpermeabilitet lymfocytter fra undersøgelser dem med en fluorescerende probe tetracyclin.

Hvis således fluorescens indikatorer lymfocytter fra raske mennesker er 9,9 ± 2%, og med typiske hepatitis B med godartet forløb de stiger til 22,3 ± 2,7%, så antallet af maligne former fluorescerende lymfocytter når i gennemsnit 63,5 ± 5,8%. Eftersom forøgelsen af permeabiliteten af cellemembraner utvetydigt evalueret i litteraturen som en pålidelig indikator for funktionel handicap, kan det konkluderes, at hepatitis B, især i maligne form brutto skader opstår lymfocytter. Dette fremgår også af indekserne for K-celle-cytotoksisk aktivitet. Ved svær 1-2 uger cytotoksicitet sygdom er 15,5 ± 8,8%, mens den for en ondartet form, 1. Uge - 6,0 ± 2,6, på 2. - 22,0 ± 6,3% på normen er 44,8 ± 2,6%.

De præsenterede data viser tydeligt udprægede forstyrrelser i cellulær immunitet hos patienter med svær hepatitis B. Det er også klart, at disse ændringer sker en anden gang, hvilket resulterer i nederlag immunkompetente celler af toksiske metabolitter og eventuelt cirkulerende immunkomplekser.

Undersøgelser har vist, at hos patienter med svær hepatitis, især i tilfælde af en massiv levernekrose, blodserum er en faldende titer HVsAg og NVeAg og samtidig begynde at blive detekteret i høje titere af antistof mod overfladeantigenet, der er helt usædvanligt for en godartet form af sygdommen, når hvilken anti-HBV kun forekommer i sygdommens 3-5 måned.

Den hurtige forsvinden af hepatitis B virusantigener med den samtidige fremkomst af høje antivirale antistoftitere tyder omfattende dannelse af immunkomplekser og deres mulige involvering i patogenesen af massiv levernekrose.

Således behøver den faktiske materialer ikke tillade dig at entydigt behandling af Hepatitis B kun ud fra immunpatologisk aggression. Og det er ikke kun det faktum, at dette ikke bliver fundet forholdet mellem dybden og omfanget af morfologiske ændringer i leveren, på den ene side, og graden af cellulær immunitet faktorer - på den anden. I teorien kunne dette faktum forklares senere studier af cellulær immunitet, immunceller når den udsættes for en kraftig toksiske virkninger på grund af stigende funktionel leversvigt. Du kan naturligvis antage, at immun cytolyse af hepatocytter forekommer i de tidligste stadier af infektion, måske endda før fremkomsten af kliniske symptomer på alvorlig leversygdom. Men en sådan antagelse er usandsynligt, da hos patienter med akut (lyn) sygdomsforløbet afslørede lignende indekser for cellulær immunitet og desuden blev den morfologiske undersøgelse af levervæv ikke fundet massiv lymfocytinfiltration samtidig detekterede kontinuerlig felt nekrotisk epitel uden tegn på resorption og lymfocytisk aggression.

Forklar det morfologiske billede kun ved akut hepatitis ud fra immuncellecytolysens synspunkt er meget vanskelig, således at de tidlige værker ikke udelukker den cytotoksiske virkning af hepatitis B-viruset.

Øjeblikket, blev denne antagelse delvist bekræftet ved opdagelsen af hepatitis B virus Undersøgelser har vist, at hyppigheden af påvisning af markører for hepatitis D er i direkte forhold til sygdommens alvorlighed: den milde form de findes i 14%, moderat - 18 y, svær - 30 malign - hos 52% af patienterne. I betragtning af, at hepatitis D-virus har nekrozogennym cytopatisk effekt, er det blevet fastslået, at i udviklingen af fulminant former for hepatitis B-co-infektion af stor betydning hepatitis vira B og D.

Patogenesen af hepatitis B kan repræsenteres som følger. Efter indtrængning af hepatitis B-virus i hepatocytter induceres et immunologisk angreb på inficerede hepatocytter af T-killere, som frigiver lymfotoksiner mod levercellerne.

Intime mekanismer for hepatocytskader i hepatitis B er ikke blevet fastslået til dato. Hovedrollen spilles af aktiverede processer af lipidperoxidation og lysosomale hydrolaser. Udgangspunktet kan være lymfotoksiner frigivet fra effektorceller, når de kommer i kontakt med hepatocytter, men det er muligt, at selve viruset kan være initiativtager til reoxideringsprocesser. I fremtiden udvikler den patologiske proces højst sandsynligt i følgende rækkefølge.

• Interaktion af faktorer aggression (lymfotoksiner eller virus) med biologiske makromolekyler (eventuelt med komponenterne i det endoplasmatiske reticulum-membran, i stand til at deltage i en rensningsproces, i analogi med andre beskadigende midler, som er blevet vist i forbindelse med tetrachlormethan).
• Dannelse af frie radikaler, aktivering af lipidperoxidationsprocesser og forøgelse af permeabiliteten af alle hepatocellulære membraner (cytolysesyndrom).
• Bevægelsen af biologisk aktive stoffer langs koncentrationsgradienten er tabet af enzymer af forskellige intracellulære lokaliseringer, energidonorer, kalium osv. Akkumulering i natrium-, calcium- og pH-skift mod intracellulær acidose.
• Aktivering og udbytte af lysosomale hydrolaser (RNA-ase, DNA-ase, cathepsiner osv.) Med nedbrydning af levercellen og frigivelsen af autoantigener.
• Stimulering af T- og B-systemer med immunitet med dannelsen af specifik sensibilisering af T-lymfocytter til hepatisk lipoprotein, såvel som dannelsen af anti-hepatiske humorale autoantistoffer.

I den foreslåede ordning patogenesen af hepatitis B som en udløser faktor er de virale antigener, hvis intensive produkter observeret i de tidligste stadier af sygdommen og hele akut periode undtagen maligne former, hvori produktionen af virale antigener er næsten stopper i det øjeblik, den massive levernekrose, som forudbestemmer hurtig reduktion af viral replikation.

Det er også tydeligt, at virale antigener aktiverer immunitetens T- og B-systemer. Under denne proces er der en karakteristisk omfordeling af subpopulationer af T-lymfocytter rettet mod organiseringen af et tilstrækkeligt immunrespons, eliminering af inficerede hepatocytter, neutralisering af virale antigener, og genvinding sanogenesis

Ved omsætningen af immunceller mod virale antigener på hepatocytter eller membraner under viral replikation i hepatocytter, der er betingelser for aktivering af lipidperoxidation, kontrollen som det er kendt, permeabiliteten af cellulære og subcellulære membraner,

Ud fra dette perspektiv bliver det forståeligt, at en sådan naturlig og yderst karakteristisk for viral hepatitis fremkaldelse af cytolysesyndrom - øget permeabilitet af cellemembraner

Det endelige resultat af cytolysesyndromet kan være en fuldstændig dissociation af oxidativ phosphorylering, udstrømningen af cellematerialet, døden af hepatisk parenchyma.

Imidlertid erhverver disse processer i det overvældende flertal ikke sådan dødelig udvikling. Kun i maligne former af sygdommen patologiske proces sker som en lavine, og irreversibelt, fordi der er massiv infestation, mærket immun proces, overdreven aktivering processer overoxidation og lysosomale gidrodaz fænomener autoimmun aggression.

Disse samme mekanismer observeret med en gunstig kurs af hepatitis B, den eneste funktion, at de gennemføres på en kvalitativt anderledes niveau. I modsætning til de tilfælde af massive levernekrose, som har en gunstig kliniske forløb af inficerede hepatocytter og dermed område immunpatologisk cytolyse mindre lipidperoxidering amplificeret ikke er så signifikant, aktivering af syrehydrolaser fører kun til begrænset autolyse med ubetydelig frigivelse af autoantigener, og følgelig uden massiv selv-aggression, dvs. Alle stadier af patogenesen med en gunstig kurs gennemført inden for rammerne af igangværende strukturelle organisering af pas renhimy lever og hæmmet sikringssystemer (antioxidanter, inhibitorer osv), og derfor ikke har sådan en destruktiv handling.

Årsagerne til symptomer på forgiftning i viral hepatitis er ikke fuldt ud undersøgt. Forslaget om at skelne mellem den såkaldte primære eller virale, forgiftning og sekundære (metaboliske eller metaboliske) kan betragtes som positiv, selv om dette ikke afslører den intime mekanisme for forekomsten af generisk toksisk syndrom. For det første har hepatitisvirus ikke toksiske egenskaber, og for det andet korrigerer koncentrationen af mange metabolitter ikke altid med sygdommens sværhedsgraden og graden af symptomer på toksikose. Det er også kendt, at koncentrationen af virale antigener ikke er strengt korreleret med sværhedsgraden af forgiftning. Tværtimod, med en stigning i sygdommens sværhedsgrad og dermed en stigning i graden af toksik, falder koncentrationen af HBsAg og er den laveste i maligne former på tidspunktet for indtrængen af dybt hepatisk koma. Frekvensen af detektion og titre af specifikke antivirale antistoffer afhænger dog direkte af sygdommens sværhedsgrad.

Forgiftning vises ikke på tidspunktet for registrering af virale antigener, og den periode af blodet antivirale cirkulation IgM antistoffer mod antigenet og antigen korovskomu systemet E. Endvidere, når de tunge og især maligne danner en væsentlig del af patientens blod synes endda anti-HBs, som typisk aldrig observeret med milde og moderate former af sygdommen.

Den præsenterede data gør det muligt at konkludere, at syndromet forgiftning i viral hepatitis og hepatitis B hos især ikke opstå som følge af virale antigener i blodet og er en konsekvens af interaktionen af virale antigener med antivirale IgM antistoffer. Resultatet af en sådan interaktion er som kendt, dannelsen af immunkomplekser og muligvis aktive toksiske stoffer.

Symptomer på forgiftning forekommer på tidspunktet for forekomsten af immunkomplekser i fri omsætning, men i fremtiden kan en sådan sammenhæng ikke spores.

En delvis forklaring på dette kan findes i undersøgelsen af sammensætningen af immunkomplekser. Hos patienter med svær blod Udsend overvejende mellemstore systemer, og i deres sammensætning i en højde af toksiske syndrom domineret klasse antistoffer mens i recession, og kliniske manifestationer af genvindingssystemer bliver større, og de begynder at dominere sammensætningen af IgG-antistoffer.

De præsenterede data vedrører mekanismerne for udvikling af et toksisk syndrom i den indledende periode af sygdommen, men med toksikose, der forekommer i højden af kliniske manifestationer, er de kun af delvis betydning og især i udviklingen af leverkoma.

Ved metoden for hæmokulturer var det muligt at vise, at i hepatitis B ophobes blodet konstant toksiner frigivet fra det berørte nedfaldende levervæv. Koncentrationen af disse toksiner er proportional med sværhedsgraden af sygdommen, de er af proteintype.

I perioden med konvalescens forekommer antistoffer mod dette toksin i blodet; men i tilfælde af en hepatisk koma stiger koncentrationen af toksinet i blodet kraftigt, og antistoffer i blodet opdages ikke.

Patomorfologi af hepatitis B

Af naturen af morfologiske forandringer er der tre former for akut hepatitis B:

• cyklisk form,
• massiv nekrose hos leveren
• cholestatisk pericholangiolytisk hepatitis.

Når den cykliske form af hepatitis B degenerative, inflammatoriske og proliferative ændringer var mere udtalt i lobules af midten, mens hepatitis A de er placeret på periferien af skiver, spredes til centret. Disse forskelle forklares ved forskellige måder at penetrere viruset i leverenes parenchyma. Hepatitis A virus ind i leveren gennem portåren og strækker sig til midten af lobules, hepatitis B virus ind gennem den hepatiske arterie og kapillærer branching ensartet tilførsel alle segmenter, op til deres center.

Graden af nederlag i leveren parenchyma svarer i de fleste tilfælde til sværhedsgraden af sygdommens kliniske manifestationer. I mildere former observeres sædvanligvis fokal nekrose af hepatocytter, og ved moderate og alvorlige former - zoneopdelt nekrose (med en tendens til dannelse af fusionsproteiner broer og nekrose i alvorlige former af sygdommen).

De største morfologiske ændringer i parenchymen observeres i højden af kliniske manifestationer, som normalt falder sammen med sygdommens 1 st årti. I 2. Og især det tredje årti intensiveres regenereringsprocesserne. På dette tidspunkt begynder nekrobiotiske ændringer næsten fuldstændigt at forsvinde, og processerne for cellulær infiltration med en langsom efterfølgende genopretning af strukturen af de hepatiske celleplader begynder at dominere. Imidlertid sker fuldstændig genoprettelse af strukturen og funktionen af hepatisk parenchyma kun 3 til 6 måneder efter sygdommens indtræden og ikke alle patienter.

Den generelle karakter af infektion i hepatitis B bekræftes ved påvisning af HBsAg, ikke kun i hepatocytter, men også i nyrerne, lungerne, milten, bugspytkirtlen, knoglemarvscellerne osv.

Cholestatisk (periholangiolitichesky) hepatitis - en særlig form af sygdommen, hvor der detekteres de største morfologiske ændringer af de intrahepatiske galdegange, og med et billede holangiolita periholangiolita. Med kolestatisk form udvikler kolestasien med forstørrelsen af galdekarillærerne med stasis af galde i dem, med udbredelsen af cholangiol og celleinfiltrater omkring dem. Leverceller med denne form for hepatitis påvirkes let. Klinisk er sygdommen præget af et langvarigt forløb med langvarig gulsot. Det er vist, at årsagen til sådan en særlig egenskab af sygdommen er virusens overvejende virkning på væggene af cholangiol med ubetydelig virkning på hepatocytter.