Patogenese af bronkial astma

Ifølge moderne koncepter er det morfologiske grundlag for bronkial astma kronisk inflammation i bronkialvæggen med en stigning i antallet af aktiverede eosinofiler, mastceller, T-lymfocytter i bronkialslimhinden, fortykkelse af basalmembranen og efterfølgende udvikling af subepitelial fibrose. Som følge af disse inflammatoriske forandringer udvikles bronkial hyperreaktivitet og bronkoobstruktivt syndrom.

Udviklingen af allergisk (atopisk, immunologisk) bronkial astma er forårsaget af en allergisk reaktion af type I (øjeblikkelig allergisk reaktion) ifølge Gell og Coombs, hvor IgE og IgG deltager. Denne proces fremmes af en mangel på lymfocytternes T-suppressorfunktion.

I patogenesen af allergisk bronkial astma skelnes der mellem 4 faser: immunologisk, patokemisk, patofysiologisk og betinget refleks.

I den immunologiske fase udskiller B-lymfocytter under påvirkning af et allergen specifikke antistoffer, primært tilhørende IgE-klassen (reagin-antistoffer). Dette sker som følger.

Et allergen, der er kommet ind i luftvejene, opfanges af en makrofag, bearbejdes (opdeles i fragmenter), bindes til klasse II glykoproteiner i det store histokompatibilitetskompleks (HLA) og transporteres til makrofagens celleoverflade. De beskrevne hændelser kaldes bearbejdning. Derefter præsenteres komplekset "antigen + HLA klasse II molekyler" for T-hjælperlymfocytter (allergenspecifikke). Derefter aktiveres en subpopulation af T-hjælpere (Th2), som producerer en række cytokiner, der er involveret i implementeringen af en type I allergisk reaktion:

• interleukiner 4, 5, 6 stimulerer proliferationen og differentieringen af B-lymfocytter, omdanner syntesen af immunoglobuliner i B-lymfocytter til IgE og IgG4;
• interleukin-5 og GM-SF (granulocytmakrofagstimulerende faktor) - aktiverer eosinofiler.

Aktivering af Th2-subpopulationen og frigivelsen af disse cytokiner fører til aktivering og syntese af IgE og IgG4 af B-lymfocytter, aktivering og differentiering af mastceller og eosinofiler.

Det resulterende IgE og IgG4 fikseres på overfladen af målceller af allergi I (mastceller og basofiler) og II orden (eosinofiler, neutrofiler, makrofager, trombocytter) ved hjælp af cellulære Fc-receptorer. Størstedelen af mastceller og basofiler er placeret i det submukøse lag. Når de stimuleres af et allergen, stiger deres antal 10 gange.

Sammen med aktiveringen af Th2 hæmmes funktionen af subpopulationen af T-hjælperlymfocytter - Th. Som bekendt er Th's hovedfunktion udviklingen af forsinket hypersensitivitet (IV-type allergisk reaktion ifølge Gell og Coombs). Thl-lymfocytter udskiller gamma-interferon, som hæmmer syntesen af reaginer (IgE) af B-lymfocytter.

Det immunkemiske (patokemiske) stadie er karakteriseret ved, at når allergenet igen kommer ind i patientens krop, interagerer det med reagin-antistoffer (primært IgE) på overfladen af allergi-målcellerne. Dette resulterer i degranulering af mastceller og basofiler, aktivering af eosinofiler med frigivelse af et stort antal allergi- og inflammationsmediatorer, hvilket forårsager udviklingen af det patofysiologiske stadie af patogenesen.

Det patofysiologiske stadie af bronkial astma er karakteriseret ved udvikling af bronkospasme, slimhindeødem og infiltration af bronkialvæggen af cellulære elementer, inflammation og hypersekretion af slim. Alle disse manifestationer af det patofysiologiske stadie er forårsaget af påvirkningen af allergi- og inflammationsmediatorer, der udskilles af mastceller, basofiler, eosinofiler, trombocytter, neutrofiler og lymfocytter.

I den patofysiologiske fase skelnes der mellem to faser: tidlig og sen.

Den tidlige fase eller tidlige astmatiske reaktion er karakteriseret ved udvikling af bronkospasme, udtalt ekspiratorisk dyspnø. Denne fase begynder efter 1-2 minutter, når sit maksimum efter 15-20 minutter og varer i cirka 2 timer. De vigtigste celler involveret i udviklingen af den tidlige astmatiske reaktion er mastceller og basofiler. Under degranuleringen af disse celler frigives et stort antal biologisk aktive stoffer - mediatorer af allergi og inflammation.

Mastceller udskiller histamin, leukotriener (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandin D og forskellige proteolytiske enzymer. Ud over disse mediatorer udskiller mastceller også interleukiner 3, 4, 5, 6, 7, 8, neutrofile og eosinofile kemotaktiske faktorer, blodpladeaktiverende faktor, granulocyt-makrofag-kolonistimulerende faktor og tumornekrosefaktor.

Degranulering af basofiler ledsages af frigivelse af histamin, leukotrien LTD4, eosinofile og neutrofile kemotaktiske faktorer, blodpladeaktiverende faktor, leukotrien B (forårsager neutrofil kemotaksi), heparin og kallikrein (nedbryder kininogen for at danne bradykinin).

Den primære mekanisme for den tidlige astmatiske reaktion er bronkospasme, som er forårsaget af påvirkningen af histaminmediatorer, et langsomt reagerende stof, der forårsager anafylaksi, bestående af leukotrienerne C4, D4, E4, prostaglandin D, bradykinin og trombocytaktiverende faktor.

Den sene astmatiske reaktion udvikler sig cirka efter 4-6 timer, dens maksimale manifestationer opstår efter 6-8 timer, og reaktionens varighed er 8-12 timer. De vigtigste patofysiologiske manifestationer af den sene astmatiske reaktion er inflammation, ødem i bronkialslimhinden og hypersekretion af slim. Mastceller, eosinofiler, neutrofiler, makrofager, blodplader og T-lymfocytter, der akkumuleres i bronkialtræet under påvirkning af mediatorer og cytokiner, der udskilles af mastceller, deltager i udviklingen af den sene astmatiske reaktion. Mediatorer, der udskilles af disse celler, bidrager til udviklingen af inflammatoriske forandringer i bronkierne, den inflammatoriske process kronicitet og dannelsen af irreversible morfologiske forandringer under efterfølgende eksacerbationer.

Nøglecellen i udviklingen af den sene astmatiske reaktion er eosinofilen. Den producerer et stort antal biologisk aktive stoffer:

• basisk protein - aktiverer mastceller, beskadiger bronkial epitel;
• kationisk protein - aktiverer mastceller, beskadiger bronkial epitel;
• eosinofilprotein X - har en neurotoksisk effekt, hæmmer lymfocytkultur;
• trombocytaktiverende faktor - forårsager spasmer i bronkier og blodkar, hævelse af bronkialslimhinden, hypersekretion af slim, øger trombocytaggregation og inducerer frigivelsen af serotonin, aktiverer neutrofiler og mastceller og bidrager til mikrocirkulationsforstyrrelser;
• leukotrien C4 - forårsager spasmer i bronkier og blodkar, øger vaskulær permeabilitet;
• prostaglandin D2 og F2a - forårsager bronkospasme, øget vaskulær permeabilitet og blodpladeaggregering;
• prostaglandin E2 - forårsager vasodilatation, hypersekretion af slim, hæmmer inflammatoriske celler;
• tromboxan A2 - forårsager spasmer i bronkier og blodkar, øger blodpladeaggregering;
• kemotaktisk faktor - forårsager kemotaksi af eosinofiler;
• cytokiner - granulocyt-makrofag-kolonistimulerende faktor (aktiverer inflammatoriske celler, fremmer differentiering af granulocytter); interleukin-3 (aktiverer inflammatoriske celler og differentiering af granulocytter); interleukin-8 (aktiverer kemotaksi og degranulering af fanulocytter);
• proteolytiske enzymer (arylsulfatase, beta-glucuronidase - forårsager hydrolyse af glycosaminoglycaner og glucuronsyre, kollagenase - forårsager hydrolyse af kollagen);
• peroxidase - aktiverer mastceller.

Biologisk aktive stoffer udskilt af eosinofiler bidrager til udviklingen af bronkial spasme, alvorlig inflammatorisk proces i dem, skade på bronkialepitelet, forstyrrelse af mikrocirkulationen, hypersekretion af slim og udvikling af bronkial hyperreaktivitet.

Alveolære og bronkiale makrofager spiller en vigtig rolle i udviklingen af tidlige og sene astmatiske reaktioner. Som følge af kontakt mellem allergener og makrofagernes Fc-receptorer aktiveres de, hvilket fører til produktion af mediatorer - blodpladeaktiverende faktor, leukotriener B4 (i små mængder C4 og D4), 5-HETE (5-hydroxyeicosotetraensyre - et produkt af lipoxygenaseoxidation af arachidonsyre), lysosomale enzymer, neutrale proteaser, beta-glucuronidase, PgD2.

I de senere år er det blevet fastslået, at celleadhæsion til endotelet spiller en vigtig rolle i mekanismen bag tiltrækning af eosinofiler og andre inflammatoriske celler til bronkierne. Adhæsionsprocessen er forbundet med fremkomsten af adhæsionsmolekyler (E-selektin og intracellulær ICAM-1) på endotelceller og tilsvarende receptorer for adhæsionsmolekyler på eosinofiler og andre inflammatoriske celler. Ekspressionen af adhæsionsmolekyler på endotelet forstærkes af virkningen af cytokiner - tumornekrosefaktor (TFN-alfa) og interleukin-4, som produceres af mastceller.

Det er nu kendt, at selve bronkieepitelet spiller en vigtig rolle i udviklingen af inflammation i bronkierne og bronkospasme. Bronkieepitelet udskiller proinflammatoriske cytokiner, der fremmer inflammatoriske cellers indtrængen i bronkierne og aktiverer T-lymfocytter og monocytter, der er involveret i udviklingen af immuninflammation. Derudover producerer bronkieepitelet (ligesom endotelet) endotel, som har en bronko- og vasokonstriktoreffekt. Samtidig producerer bronkieepitelet nitrogenoxid (NO), som har en bronkodilatorisk effekt og funktionelt afbalancerer virkningen af adskillige bronkokonstriktorfaktorer. Dette er sandsynligvis grunden til, at mængden af NO stiger markant i den luft, der udåndes af en patient med bronkial astma, hvilket fungerer som en biologisk markør for denne sygdom.

I udviklingen af allergisk bronkial astma spilles den ledende rolle af hyperproduktion af IgE-antistofklassen (IgE-afhængig bronkial astma). Ifølge V.I. Pytskiy og A.A. Goryachkina (1987) har 35 % af patienter med bronkial astma imidlertid øget produktion af ikke kun IgE, men også IgG (IgE-IgG4-afhængig bronkial astma). Det er karakteriseret ved sygdommens debut i en senere alder (over 40 år), langvarige anfald og lavere effektivitet af behandlingsforanstaltningerne.

Mindre ofte spiller den ledende rolle i patogenesen af allergisk bronkial astma den allergiske reaktion af Shtip (immunkomplekstype). I dette tilfælde dannes antistoffer, der hovedsageligt tilhører immunoglobuliner af klasse G og M. Derefter dannes et antigen-antistofkompleks, hvis patofysiologiske effekt realiseres gennem aktivering af komplement, frigivelse af lysosomale prageolytiske enzymer og mediatorer fra makrofager, neutrofiler, blodplader, aktivering af kinin- og koagulationssystemer. Konsekvensen af disse processer er bronkospasme og udvikling af ødem og inflammation i bronkierne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Nitrogenoxids rolle i udviklingen af det patofysiologiske stadie af bronkial astma

Nitrogenoxid (NO) er en endotel-afslappende faktor, og ved at aktivere guanylatcyklase og syntetisere cGMP forårsager det afslapning af vaskulære glatte muskler og dermed deres udvidelse. Nitrogenoxid dannes fra aminosyren arginin under påvirkning af enzymet NO-syntetase (NOS). Der er to isoformer af NO-syntetase - konstitutiv (cNOS) og inducerbar (iNOS). Konstitutiv NOS (cNOS) er placeret i cytoplasmaet, er calcium- og calmodulin-afhængig og fremmer frigivelsen af en lille mængde NO i en kort periode.

Inducerbar NOS (iNOS) er calcium- og calmodulin-afhængig og fremmer syntesen af store mængder NO over lang tid. Den dannes i inflammatoriske celler som reaktion på endotoksiner og cytokiner.

Det er nu kendt, at NO-syntase er til stede i neuroner, endotelceller, hepatocytter, Kupffer-celler, fibroblaster, glatte myocytter, neutrofiler og makrofager.

I lungerne syntetiseres NO under påvirkning af cNOS i endotelcellerne i lungearterien og -venen, i neuroner i det ikke-adrenerge ikke-kolinerge nervesystem.

Under påvirkning af iNOS syntetiseres NO af makrofager, neutrofiler, mastceller, endotel- og glatte muskelceller samt bronkiale epitelceller.

NO i det bronkopulmonale system spiller følgende positive rolle:

• fremmer vasodilatation i lungekredsløbet, derfor modvirker øget NO-produktion udviklingen af pulmonal hypertension ved kronisk obstruktiv lungesygdom;
• øget NO-produktion fremmer bronkodilatation og forbedrer funktionen af det bronkiale cilierede epitel; NO betragtes som en neurotransmitter i bronkodilatatornerver, der modvirker indflydelsen af bronkokonstriktornerver;
• deltager i ødelæggelsen af mikroorganismer og tumorceller;
• reducerer aktiviteten af inflammatoriske celler, hæmmer blodpladeaggregering, forbedrer mikrocirkulationen.

Samtidig kan NO spille en negativ rolle i det bronkopulmonale system.

INOS udtrykkes i luftvejene som reaktion på inflammatoriske cytokiner, endotoksiner, oxidanter, lungeirritanter (ozon, cigaretrøg osv.). Nitrogenoxid, der produceres under påvirkning af iNOS, interagerer med produktet af delvis iltreduktion, der akkumuleres på inflammationsstedet - superoxid. Som et resultat af en sådan interaktion dannes mediatoren peroxynitrit, som forårsager skade på celler, proteiner, lipider i cellemembraner, beskadiger det vaskulære epitel, øger blodpladeaggregeringen og stimulerer den inflammatoriske proces i det bronkopulmonale system.

Ved bronkial astma øges iNOS-aktiviteten, NO-indholdet i det bronkiale epitel stiger, og koncentrationen af NO i udåndet luft stiger. Intensiv NO-syntese under påvirkning af iNOS kan spille en rolle i dannelsen af bronkial obstruktion hos patienter med moderate og svære former for bronkial astma.

Forhøjede niveauer af nitrogenoxid i udåndingsluften er en biologisk markør for bronkial astma.

Patogenese af infektionsafhængig bronkial astma

I rapporten "Bronkial astma. Global strategi. Behandling og forebyggelse" (WHO, National Heart, Lung and Blood Institute, USA), i den russiske konsensus om bronkial astma (1995), i det nationale russiske program "Bronkial astma hos børn" (1997) betragtes luftvejsinfektioner som faktorer, der bidrager til forekomsten eller forværringen af bronkial astma. Samtidig foreslår den førende specialist inden for bronkial astma, professor G.B. Fedoseyev, at man skelner mellem en separat klinisk og patogenetisk variant af sygdommen - infektionsafhængig bronkial astma. Dette er først og fremmest berettiget ud fra et praktisk synspunkt, da der ofte ikke kun er de første kliniske manifestationer eller forværringer af bronkial astma forbundet med infektionens påvirkning, men også en betydelig forbedring af patienternes tilstand opstår efter eksponering for det infektiøse agens.

Følgende mekanismer er involveret i patogenesen af den infektionsafhængige variant af bronkial astma:

1. forsinket hypersensitivitet, hvis hovedrolle i udviklingen tilhører T-lymfocytter. Ved gentagen kontakt med et infektiøst allergen bliver de hypersensibiliseret og fører til frigivelse af langsomtvirkende mediatorer: neutrofile kemotaktiske faktorer, eosinofiler, lymfotoksin, blodpladeaggregeringsfaktor. Forsinkede mediatorer forårsager frigivelse af prostaglandiner (PgD2, F2a, leukotriener (LTC4, LTD4, LTK4) osv. i målceller (mastceller, basofiler, makrofager), hvilket resulterer i bronkospasme. Derudover dannes et inflammatorisk infiltrat omkring bronkieme, der indeholder neutrofiler, lymfocytter og eosinofiler. Dette infiltrat er en kilde til umiddelbare mediatorer (leukotriener, gastramin), som forårsager bronkial spasme og inflammation. Proteiner, der direkte beskadiger bronkiernes cilierede epitel, frigives også fra eosinofilgranula, hvilket komplicerer udskillelsen af sputum;
2. en øjeblikkelig allergisk reaktion med dannelse af IgE-reagin (ligner atopisk astma). Den udvikler sig sjældent i de tidlige stadier af infektionsafhængig bronkial astma, hovedsageligt ved svampe- og neisserial astma, samt ved respiratorisk syncytial infektion, pneumokok- og hæmofil bakterieinfektion;
3. ikke-immunologiske reaktioner - skade på binyrerne forårsaget af toksiner og et fald i glukokortikoidfunktionen, forstyrrelse af funktionen af det cilierede epitel og et fald i aktiviteten af beta2-adrenerge receptorer;
4. aktivering af komplement via de alternative og klassiske signalveje med frigivelse af C3- og C5-komponenter, som forårsager frigivelse af andre mediatorer fra mastceller (ved pneumokokinfektion);
5. frigivelse af histamin og andre mediatorer af allergi og inflammation fra mastceller og basofiler under påvirkning af peptidglykaner og endotoksiner fra mange bakterier, samt ved en lectin-medieret mekanisme;
6. syntese af histamin af Haemophilus influenzae ved hjælp af histidindecarboxylase;
7. skade på bronkialepitelet med tab af sekretion af bronkodilatorfaktorer og produktion af proinflammatoriske mediatorer: interleukin-8, tumornekrosefaktor osv.

Patogenese af glukokortikoidvarianten af bronkial astma

Glukokortikoidmangel kan være en af årsagerne til udvikling eller forværring af bronkial astma. Glukokortikoidhormoner har følgende effekt på bronkiernes tilstand:

• øge antallet og følsomheden af beta-adrenerge receptorer over for adrenalin og dermed øge dens bronkodilaterende effekt;
• hæmme degranuleringen af mastceller og basofiler samt frigivelsen af histamin, leukotriener og andre mediatorer af allergi og inflammation;
• er fysiologiske antagonister af bronkokonstriktoriske stoffer, hæmmer produktionen af endothelin-1, som har en bronkokonstriktorisk og proinflammatorisk effekt, og forårsager også udviklingen af subepitelial fibrose;
• reducere syntesen af receptorer, hvorigennem den bronkokonstriktive effekt af substans P udføres;
• aktivere produktionen af neutral endopeptidase, som ødelægger bradykinin og endothelin-1;
• hæmmer ekspressionen af adhæsionsmolekyler (ICAM-1, E-selektin);
• reducere produktionen af proinflammatoriske cytokiner (interleukiner 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, tumornekrosefaktor a) og aktivere syntesen af cytokiner, der har en antiinflammatorisk virkning (interleukin 10);
• hæmmer dannelsen af arachidonsyremetabolitter - bronkokonstriktorprostaglandiner;
• genoprette strukturen af det beskadigede bronkiale epitel og undertrykke udskillelsen af det inflammatoriske cytokin interleukin-8 og vækstfaktorer (blodplade-, insulinlignende, fibroblastaktiverende osv.) fra det bronkiale epitel.

På grund af ovenstående egenskaber hæmmer glukokortikoider udviklingen af inflammation i bronkierne, reducerer deres hyperreaktivitet og har en antiallergisk og antiastmatisk effekt. Tværtimod kan glukokortikoidmangel i nogle tilfælde ligge til grund for udviklingen af bronkial astma.

Følgende mekanismer for dannelse af glukokortikoidmangel ved bronkial astma er kendte:

• forstyrrelse af kortisolsyntese i den fascikulære zone i binyrebarken under påvirkning af langvarig forgiftning og hypoxi;
• forstyrrelse af forholdet mellem de vigtigste glukokortikoidhormoner (fald i syntesen af kortisol og stigning i kortikosteron, som har mindre udtalte antiinflammatoriske egenskaber sammenlignet med kortisol);
• øget binding af kortisol til plasmatranscortin og dermed et fald i dets frie, biologisk aktive fraktion;
• et fald i antallet eller følsomheden af membranreceptorer over for kortisol i bronkierne, hvilket naturligt reducerer effekten af glukokortikoider på bronkierne (en tilstand af kortisolresistens);
• sensibilisering over for hormoner i hypothalamus-hypofyse-binyresystemet med produktion af IgE-antistoffer mod ACTH og kortisol;
• en stigning i følsomhedstærsklen for hypothalamus- og hypofysecellerne over for den regulerende effekt (ifølge feedbackprincippet) af niveauet af kortisol i blodet, hvilket ifølge VI Trofimov (1996) i de indledende stadier af sygdommen fører til stimulering af syntesen af glukokortikoider af binyrebarken, og med progressionen af bronkial astma - til udtømning af glukokortikoidfunktionens reservekapacitet;
• undertrykkelse af binyrernes glukokortikoidfunktion på grund af langvarig behandling af patienter med glukokortikoidlægemidler.

Glukokortikoidmangel fremmer udviklingen af inflammation i bronkierne, deres hyperreaktivitet og bronkospasme, hvilket fører til dannelsen af kortikosteroidafhængighed (kortikosteroidafhængig bronkial astma). Der skelnes mellem kortikosteroidfølsom og kortikosteroidresistent kortikosteroidafhængig bronkial astma.

Ved kortikosensitiv bronkial astma kræves lave doser systemiske eller inhalerede glukokortikoider for at opnå og opretholde remission. Ved kortikoresistent bronkial astma opnås remission med høje doser systemiske glukokortikoider. Kortikoresistent astma bør overvejes, når FEV1 stiger med mindre end 15 % i forhold til initialværdien efter et syv-dages behandlingsforløb med prednisolon i en dosis på 20 mg/dag.

Patogenese af dysovariær form for bronkial astma

Det er nu velkendt, at mange kvinder oplever en kraftig forværring af bronkial astma (kvælningsanfald vender tilbage og forværres) før eller under menstruation, nogle gange i de sidste dage af menstruationen. Indflydelsen af progesteron og østrogener på bronkial tonus og bronkial åbenhed er blevet fastslået:

• progesteron stimulerer beta2-adrenerge receptorer i bronkierne og syntesen af prostaglandin E, hvilket forårsager en bronkodilaterende effekt;
• Østrogener hæmmer aktiviteten af acetylcholinesterase og øger dermed niveauet af acetylcholin, hvilket stimulerer acetylcholinreceptorer i bronkierne og forårsager bronkospasme;
• østrogener stimulerer aktiviteten af bægerceller, bronkialslimhinden og forårsager deres hypertrofi, hvilket fører til hyperproduktion af slim og forringelse af bronkial passage;
• østrogener øger frigivelsen af histamin og andre biologiske stoffer fra eosinofiler og basofiler, hvilket forårsager bronkospasme;
• østrogener øger syntesen af PgF2a, som har en bronkokonstriktorisk effekt;
• østrogener øger bindingen af kortisol og progesteron til plasmatranscortin, hvilket fører til et fald i den frie fraktion af disse hormoner i blodet og følgelig et fald i deres bronkodilaterende effekt;
• Østrogener reducerer aktiviteten af beta-adrenerge receptorer i bronkierne.

Således fremmer østrogener bronkokonstriktion, progesteron fremmer bronkodilatation.

I den dysovarielle patogenetiske variant af bronkial astma observeres et fald i blodniveauet af progesteron i anden fase af menstruationscyklussen og en stigning i østrogen. De angivne hormonelle skift fører til udvikling af bronkial hyperreaktivitet og bronkospasme.

Patogenese af alvorlig adrenerg ubalance

Adrenerg ubalance er en forstyrrelse af forholdet mellem beta- og alfa-adrenoreceptorer i bronkierne med en overvægt af alfa-adrenoreceptoraktivitet, hvilket forårsager udvikling af bronkospasme. I patogenesen af adrenerg ubalance er blokade af alfa-adrenoreceptorer og øget følsomhed af alfa-adrenoreceptorer vigtige. Udviklingen af adrenerg ubalance kan skyldes medfødt inferioritet af beta2-adrenoreceptorer og adenylatcyclase-3',5'-cAMP-systemet, deres forstyrrelse under påvirkning af virusinfektion, allergisk sensibilisering, hypoxæmi, ændringer i syre-basebalancen (acidose), overdreven brug af sympatomimetika.

Patogenese af den neuropsykiske variant af bronkial astma

En neuropsykiatrisk patogenetisk variant af bronkial astma kan diskuteres, hvis neuropsykiatriske faktorer er årsagen til sygdommen og også pålideligt bidrager til dens forværring og kroniske tilstand. Psykoemotionelle stressfaktorer påvirker bronkiernes tonus gennem det autonome nervesystem (om det autonome nervesystems rolle i reguleringen af bronkial tonus). Under påvirkning af psykoemotionel stress øges bronkiernes følsomhed over for histamin og acetylcholin. Derudover forårsager følelsesmæssig stress hyperventilation, stimulering af irritative receptorer i bronkierne ved pludselig dyb indånding, hoste, latter, gråd, hvilket fører til refleksspasmer i bronkierne.

A. Yu. Lototsky (1996) identificerer 4 typer neuropsykiske mekanismer for patogenesen af bronkial astma: hysterisk-lignende, neurasthenisk-lignende, psykastenisk-lignende, shunt.

I den hysteriske variant er udviklingen af et anfald af bronkial astma en bestemt måde at tiltrække andres opmærksomhed og befri sig fra en række krav, tilstande og omstændigheder, som patienten anser for ubehagelige og byrdefulde for sig selv.

I den neurastheniske variant dannes en intern konflikt på grund af uoverensstemmelsen mellem patientens evner som individ og de øgede krav til sig selv (dvs. en slags uopnåeligt ideal). I dette tilfælde bliver et anfald af bronkial astma en slags begrundelse for ens fiasko.

Den psykasteniske variant er karakteriseret ved, at et anfald af bronkial astma opstår, når det er nødvendigt at træffe en seriøs, ansvarlig beslutning. Patienterne er ængstelige og ude af stand til at træffe uafhængige beslutninger. Udviklingen af et astmaanfald i denne situation synes at befri patienten fra en ekstremt vanskelig og ansvarlig situation for ham.

Shuntvarianten er typisk for børn og giver dem mulighed for at undgå konfrontation med konflikter i familien. Når forældre skændes, distraherer udviklingen af et astmaanfald hos et barn forældrene fra at afklare forholdet, da det flytter deres opmærksomhed til barnets sygdom, som samtidig får maksimal opmærksomhed og pleje for sig selv.

Patogenesen af den holtergiske variant

Den kolinerge variant af bronkial astma er en form for sygdommen, der opstår på grund af øget tonus i vagusnerven på baggrund af metaboliske forstyrrelser i den kolinerge mediator - acetylcholin. Denne patogenetiske variant observeres hos cirka 10% af patienterne. I dette tilfælde observeres en stigning i niveauet af acetylcholin og et fald i acetylcholinesterase - et enzym, der inaktiverer acetylcholin - i patienternes blod; dette ledsages af en ubalance i det autonome nervesystem med en overvægt af tonus i vagusnerven. Det skal bemærkes, at et højt niveau af acetylcholin i blodet observeres hos alle patienter med bronkial astma under en eksacerbation, men hos patienter med den kolinerge variant af sygdommen er acetylcholinæmi meget mere udtalt, og den vegetative og biokemiske status (inklusive niveauet af acetylcholin i blodet) normaliseres ikke, selv i remissionsfasen.

I den kolinerge variant observeres også følgende vigtige patogenetiske faktorer:

• øget følsomhed af effektorreceptorerne i vagusnerven og kolinerge receptorer over for mediatorer af inflammation og allergi med udvikling af bronkial hyperreaktivitet;
• excitation af M1-kolinerge receptorer, hvilket forbedrer udbredelsen af impulser langs vagusnervens refleksbue;
• et fald i hastigheden af acetylkolin-inaktivering, dets ophobning i blod og væv og overekscitation af den parasympatiske del af det autonome nervesystem;
• nedsat aktivitet af M2-kolinerge receptorer (normalt hæmmer de frigivelsen af acetylkolin fra vagusnervens grene), hvilket bidrager til bronkokonstriktion;
• stigning i antallet af kolinerge nerver i bronkierne;
• øget aktivitet af kolinerge receptorer i mastceller, slim- og serøse celler i bronkialkirtlerne, som ledsages af udtalt hyperkrini - hypersekretion af bronkial slim.

Patogenese af "aspirin" bronkial astma

"Aspirin" bronkial astma er en klinisk og patogenetisk variant af bronkial astma forårsaget af intolerance over for acetylsalicylsyre (aspirin) og andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. Forekomsten af aspirin-astma blandt patienter med bronkial astma varierer fra 9,7 til 30%.

Grundlaget for "aspirin"-astma er en forstyrrelse af arachidonsyremetabolismen under påvirkning af aspirin og andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. Efter deres administration dannes leukotriener fra cellemembranens arachidonsyre på grund af aktivering af 5-lipoxygenase-signalvejen, hvilket forårsager bronkospasme. Samtidig undertrykkes cyclooxygenase-signalvejen for arachidonsyremetabolismen, hvilket fører til et fald i dannelsen af PgE (udvider bronkierne) og en stigning i PgF2 (sammentrækker bronkierne). "Aspirin"-astma er forårsaget af aspirin, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (indomethacin, brufen, voltaren osv.), baralgin, andre lægemidler, der indeholder acetylsalicylsyre (theophedrin, citramon, asfen, askofen), samt produkter, der indeholder salicylsyre (agurker, citrusfrugter, tomater, forskellige bær) eller gule farvestoffer (tartrazin).

Blodpladernes store rolle i udviklingen af "aspirinastma" er også blevet fastslået. Patienter med "aspirin"-astma har øget blodpladeaktivitet, hvilket forværres af tilstedeværelsen af acetylsalicylsyre.

Aktivering af blodplader ledsages af øget aggregering, øget frigivelse af serotonin og thromboxan fra dem. Begge disse stoffer forårsager udvikling af bronkial spasme. Under påvirkning af overskydende serotonin øges sekretionen af bronkialkirtler og ødem i bronkialslimhinden, hvilket bidrager til udviklingen af bronkial obstruktion.

Primær ændret bronkial reaktivitet

Primær ændret bronkial reaktivitet er en klinisk og patogenetisk variant af bronkial astma, der ikke er relateret til de ovennævnte varianter og er karakteriseret ved forekomsten af astmaanfald under fysisk anstrengelse, indånding af kold luft, vejrforhold og fra stærke lugte.

Som regel er et anfald af bronkial astma, der opstår ved indånding af kold luft, irritanter og stærkt lugtende stoffer, forårsaget af excitation af ekstremt reaktive irritationsreceptorer. Ved udvikling af bronkial hyperreaktivitet er en stigning i interepiteliale rum af stor betydning, hvilket letter passagen af forskellige kemiske irritanter fra luften gennem dem, hvilket forårsager degranulering af mastceller, frigivelse af histamin, leukotriener og andre bronkospastiske stoffer fra dem.

Patogenesen af anstrengelsesudløst astma

Anstrengelsesudløst astma er en klinisk og patogenetisk variant af bronkial astma, der er karakteriseret ved forekomsten af astmaanfald under påvirkning af submaksimal fysisk anstrengelse; i dette tilfælde er der ingen tegn på allergi, infektion eller dysfunktion i det endokrine system og nervesystemet. VI Pytsky et al. (1999) angiver, at det er mere korrekt at tale ikke om anstrengelsesudløst astma, men om "post-anstrengelsesbronkospasme", fordi denne variant af bronkoobstruktion sjældent forekommer isoleret og som regel ikke observeres under, men efter afslutningen af fysisk anstrengelse.

De vigtigste patogenetiske faktorer for anstrengelsesudløst astma er:

• hyperventilation under fysisk anstrengelse; som følge af hyperventilation opstår der respiratorisk varme- og væsketab, bronkialslimhinden afkøles, hyperosmolaritet af bronkialsekreter udvikles; mekanisk irritation af bronkierne forekommer også;
• irritation af vagusnervereceptorerne og en stigning i dens tone, udvikling af bronkokonstriktion;
• degranulering af mastceller og basofiler med frigivelse af mediatorer (histamin, leukotriener, kemotaktiske faktorer og andre), hvilket forårsager spasmer og betændelse i bronkierne.

Udover de ovennævnte bronkokonstriktormekanismer fungerer der også en bronkodilaterende mekanisme - aktivering af det sympatiske nervesystem og frigivelse af adrenalin. Ifølge S. Godfrey (1984) har fysisk aktivitet to modsatrettede effekter rettet mod bronkiernes glatte muskulatur: udvidelse af bronkierne som følge af aktivering af det sympatiske nervesystem og hyperkatekolaminæmi og sammentrækning af bronkierne som følge af frigivelse af mediatorer fra mastceller og basofiler. Under fysisk aktivitet dominerer de sympatiske bronkodilaterende effekter. Den bronkodilaterende effekt er dog kortvarig - 1-5 minutter, og kort efter belastningens afslutning træder mediatorernes virkning i forgrunden, og bronkospasme udvikles. Inaktivering af mediatorer sker efter cirka 15-20 minutter.

Når mediatorer frigives, reducerer mastcellerne kraftigt deres evne til at frigive dem yderligere - mastcellernes refraktoritet sætter ind. Mastcellernes halveringstid til at syntetisere halvdelen af mængden af mediatorer i dem er omkring 45 minutter, og den fuldstændige forsvinden af refraktoriteten sker efter 3-4 timer.

Patogenese af den autoimmune variant af bronkial astma

Autoimmun bronkial astma er en form for sygdommen, der udvikler sig som følge af sensibilisering over for antigener i det bronkopulmonale system. Som regel er denne variant et stadie af yderligere progression og forværring af forløbet af allergisk og infektionsafhængig bronkial astma. Autoimmune reaktioner tilføjes til de patogenetiske mekanismer i disse former. Ved autoimmun bronkial astma detekteres antistoffer (antinucleære, antipulmonale, mod bronkiernes glatte muskulatur, mod beta-adrenerge receptorer i bronkiernes muskler). Dannelsen af immunkomplekser (autoantigen + autoantistof) med komplementaktivering fører til immunkompleksskader på bronkierne (allergisk reaktion type III ifølge Cell og Coombs) og beta-adrenerg blokade.

Det er også muligt at udvikle type IV allergiske reaktioner - interaktionen mellem et allergen (autoantigen) og sensibiliserede T-lymfocytter, der udskiller lymfokiner, med den endelige udvikling af inflammation og bronkial spasme.

Mekanismer for bronkospasme

Bronkialmuskulaturen er repræsenteret af glatte muskelfibre. Myofibriller indeholder proteiner som aktin og myosin; når de interagerer med hinanden og danner et aktin+myosin-kompleks, trækker de bronkiale myofibriller sig sammen - bronkospasme. Dannelsen af aktin+myosin-komplekset er kun mulig i nærvær af calciumioner. Muskelceller indeholder den såkaldte "calciumpumpe", hvorved Ca ^++- ioner kan bevæge sig fra myofibriller til det sarkoplasmatiske reticulum, hvilket fører til udvidelse (relaksation) af bronkierne. "Calciumpumpens" arbejde reguleres af koncentrationen af to intracellulære nukleotider, der virker antagonistisk:

• cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP), som stimulerer den omvendte strøm af Ca ^++- ioner fra myofibriller ind i det sarkoplasmatiske retikulum og forbindelsen med det, hvilket resulterer i, at calmodulins aktivitet hæmmes, actin+myosin-komplekset ikke kan dannes, og der sker afslapning af bronkierne;
• cyklisk guanosinmonofosfat (cGMP), som hæmmer "calciumpumpens" arbejde og tilbagevenden af Ca ^++- ioner fra myofibriller til det sarkoplasmatiske reticulum, mens aktiviteten af calmodulin øges, strømmen af Ca ⁺⁺ til actin og myosin øges, actin+myosin-komplekset dannes, og bronkierne trækker sig sammen.

Bronkialmuskulaturens tonus afhænger således af tilstanden af cAMP og cGMP. Dette forhold reguleres af neurotransmittere (neuromediatorer) i det autonome nervesystem, aktiviteten af de tilsvarende receptorer på membranen i bronkial glatmuskelceller og enzymerne adenylatcyklase og guanylatcyklase, som stimulerer dannelsen af henholdsvis cAMP og cGMP.

Det autonome nervesystems rolle i reguleringen af bronkial tonus og udviklingen af bronkospasme

Følgende dele af det autonome nervesystem spiller en vigtig rolle i reguleringen af bronkial tonus og udviklingen af bronkospasme:

• det kolinerge (parasympatiske) nervesystem;
• adrenergt (sympatisk) nervesystem;
• ikke-adrenergt ikke-kolinergt nervesystem (NANC).

Det kolinerge (parasympatiske) nervesystems rolle

Vagusnerven spiller en vigtig rolle i udviklingen af bronkospasme. Neurotransmitteren acetylcholin frigives ved enderne af vagusnerven, som interagerer med de tilsvarende kolinerge (muskariniske) receptorer, guanylatcyklase aktiveres, og glatte muskler trækker sig sammen, og bronkospasme udvikles (mekanismen er beskrevet ovenfor). Bronkokonstriktion forårsaget af vagusnerven er af største betydning for store bronkier.

Det adrenerge (sympatiske) nervesystems rolle

Det er kendt, at sympatiske nervefibre hos mennesker ikke findes i bronkiernes glatte muskulatur, men i bronkiernes kar og kirtler. Neurotransmitteren i adrenerge (sympatiske) nerver er noradrenalin, der dannes i adrenerge synapser. Adrenerge nerver kontrollerer ikke direkte bronkiernes glatte muskulatur. Det er generelt accepteret, at katekolaminer, der cirkulerer i blodet - adrenomimetika (noradrenalin og adrenalin dannet i binyrerne) spiller en betydelig rolle i reguleringen af bronkiernes tonus.

De udøver deres indflydelse på bronkierne gennem alfa- og beta-adrenerge receptorer.

Aktivering af alfa-adrenerge receptorer forårsager følgende effekter:

• sammentrækning af bronkiernes glatte muskler;
• reduktion af hyperæmi og hævelse af bronkialslimhinden;
• indsnævring af blodkar.

Aktivering af beta2-adrenerge receptorer fører til:

• afslapning af bronkiale glatte muskler (gennem øget adenylatcyklaseaktivitet og øget cAMP-dannelse, som angivet ovenfor);
• stigning i mucociliær clearance;
• udvidelse af blodkar.

Sammen med den vigtige rolle, som adrenerge mediatorer spiller i bronkial dilatation, er det adrenerge nervesystems evne til at hæmme den præsynaptiske frigivelse af acetylcholin og derved forhindre vagal (kolinerg) kontraktion af bronkierne af stor betydning.

Det ikke-adrenerge ikke-kolinerge nervesystems rolle

I bronkierne findes der, sammen med det kolinerge (parasympatiske) og adrenerge (sympatiske) nervesystem, et ikke-adrenergt ikke-kolinergt nervesystem (NANC), som er en del af det autonome nervesystem. Fibrene i NANC-nerverne passerer gennem vagusnerven og frigiver en række neurotransmittere, der påvirker tonus i bronkiernes muskler gennem aktivering af de tilsvarende receptorer.

Receptorer i bronkierne	Effekt på bronkial glat muskulatur
Strækreceptorer (aktiveres ved dyb indånding)	Bronkodilatation
Irriterende receptorer (primært i store bronkier)	Bronkokonstriktion
Kolinerge receptorer	Bronkokonstriktion
Beta2-adrenerge receptorer	Bronkodilatation
Alfa-adrenerge receptorer	Bronkokonstriktion
H1-histaminreceptorer	Bronkokonstriktion
VIP-receptorer	Bronkodilatation
Peptid-histidin-methionin-receptorer	Bronkodilatation
Neuropeptid P-receptorer	Bronkokonstriktion
Neurokinin A-receptorer	Bronkokonstriktion
Neurokinin B-receptorer	Bronkokonstriktion
Calcitonin-lignende peptidreceptorer	Bronkokonstriktion
Leukotrienreceptorer	Bronkokonstriktion
PgD2- og PgF2a-receptorer	Bronkokonstriktion
PgE-receptorer	Bronkodilatation
PAF-receptorer (blodpladeaktiverende faktorreceptorer)	Bronkokonstriktion
Serotonerge receptorer	Bronkokonstriktion
Adenosinreceptorer type I	Bronkokonstriktion
Adenosinreceptorer type II	Bronkodilatation

Tabellen viser, at den vigtigste bronkodilaterende mediator af NANH-systemet er vasoaktivt intestinalt polypeptid (VIP). VIP's bronkodilaterende effekt opnås ved at øge niveauet af cAMP. Murray (1997) og Gross (1993) tilskriver den største betydning til forstyrrelsen af reguleringen på NANH-systemets niveau i udviklingen af bronkial obstruktionssyndrom.