Patogenese af bronchial astma

Ifølge moderne ideer morfologisk basis bronkial astma er en kronisk betændelse i bronchiale væg med øget antal aktiverede eosinofiler, mastceller, T-lymfocytter i bronkialslimhinden, fortykkelse af basalmembranen og efterfølgende udvikling af subepiteliale fibrose. Som et resultat af disse inflammatoriske ændringer udvikler bronkial hyperreaktivitet og bronkial obstruktivt syndrom.

Udviklingen af allergisk (atopisk, immunologisk) bronchial astma skyldes allergisk reaktion af type I (umiddelbar allergisk reaktion) ifølge Gell og Coombs, hvor IgE og IgG deltager. Denne proces fremmes ved mangel på T-suppressor-funktion af lymfocytter.

I patogenesen af allergisk bronchial astma skelnes fire faser: immunologisk, patokemisk, patofysiologisk og betinget refleks.

I immunologisk fase udskilles B-lymfocytter under allergens indflydelse specifikke antistoffer, der overvejende tilhører IgE-klassen (reaktive antistoffer). Der er det som følger.

Modtaget i luftvej allergen indfanges af makrofager, forarbejdet (spaltet til fragmenter), glycoproteiner bundet til klasse II hovedhistokompatibilitetskompleks (HLA), og transporteres til celleoverfladen af makrofagen. De beskrevne begivenheder har fået navnet på behandlingen. Endvidere præsenteres den komplekse "antigen + molekyler af HLA klasse II" (præsenteret) for T-lymfocytter-hjælpere (allergisk specifikke). Herefter aktiveres en subpopulation af T-hjælpere (Th2), hvilket frembringer et antal cytokiner involveret i implementeringen af den type I allergiske reaktion:

• Interleukiner 4, 5, 6 stimulerer proliferationen og differentieringen af B-lymfocytter, ændrer syntesen af immunoglobuliner i B-lymfocytter på IgE og IgG4;
• interleukin-5 og GM-SF (granulocyt-makrofagstimulerende faktor) - aktiverer eosinofiler.

Aktivering af Th2-subpopulationen og isolering af disse cytokiner fører til aktivering og syntese af IgE- og IgG4B-lymfocytter, aktivering og differentiering af mastceller og eosinofiler.

Det resulterende IgE og IgG4 er fikseret på overfladen af målceller på allergi I (mastceller og basofiler) og II ordens (eosinofile, neutrofile, makrofager, trombocytter) ved cellulære Fc-receptorer. Størstedelen af mastceller og basofiler er i submucosallaget. Når stimuleret af et allergen, øges deres antal med en faktor på 10.

Sammen med aktivering af Th2 hæmmes subpopulationen af T-lymfocytter-hjælpere-Th. Som det er kendt, er Th's hovedfunktion udviklingen af forsinket overfølsomhed (type IV allergisk reaktion ifølge Gell og Coombs). Thl-lymfocytter secernerer gamma-interferon, som hæmmer syntesen af reaktanter (IgE) i B-lymfocytter.

Immunochemical (patokemiske) fase er kendetegnet ved at når genindføres allergenet i patientens krop det interagerer med antistof-reagin (især IgE) på overfladen af målceller på allergi. Når dette sker degranulering af mastceller og basofiler, eosinofiler aktivering vscheleniem med et stort antal mediatorer af allergi og inflammation, som forårsager udviklingen af patofysiologiske fase patogenese.

Patofysiologisk trin bronkial astma er kendetegnet ved bronkokonstriktion, mucosal ødem og infiltration af bronkial væg af cellulære elementer, inflammation, mucus-hypersekretion. Alle disse manifestationer af patofysiologiske faser på grund af virkningen af mediatorer af allergi og inflammation, der frigives fra mastceller, basofiler, eosinofiler, blodplader, neutrofiler, lymfocytter.

Under det patofysiologiske stadium skelnes der to faser: tidligt og sent.

Den tidlige fase eller den tidlige astmatiske reaktion er karakteriseret ved udviklingen af bronchospasme, udtrykt ved udåndingsdyspnø. Denne fase begynder om 1-2 minutter, når et maksimum på 15-20 minutter og varer ca. 2 timer. Hovedcellerne involveret i udviklingen af en tidlig astmatisk reaktion er mastceller og basofiler. Ved afgradering af disse celler frigives et stort antal biologisk aktive stoffer - mediatorer af allergi og betændelse.

Fra mastceller tildeles histamin, leukotriener (LTS4, LTD4, LTE4), prostaglandin D forskellige proteolytiske enzymer. Udover disse mediatorer fra mastcellerne også allokeret interleukiner 3, 4, 5, 6, 7, 8, neutrofile og eosinofile kemotaktiske faktorer trombotsitoakgiviruyuschy faktor, granulocytmakrofag-kolonistimulerende faktor og tumornekrosefaktor.

Degranulering af basofiler er ledsaget vscheleniem histamin, leukotrien LTD4 eosinofil og neutrofile kemotaktiske faktorer, blodpladeaktiveringsfaktor, leukotrien B, (forårsager kemotaksi af neutrofiler), heparin, kallikrein (spalter kininogen at producere bradykinin).

Drivtandhjulet tidlig astmatisk reaktion er bronchospasme, som er forårsaget af påvirkning af mediatorer histamin, langsomt reagerende stof af anafylaksi bestående af leukotriener C4, D4, E4 prostaglandin D "bradykinin, blodpladeaktiverende faktor.

Den sene astmatiske reaktion udvikler efter ca. 4-6 timer, højst dens manifestationer forekommer inden 6-8 timer, reaktionstiden 8-12 timer. De vigtigste patofysiologiske manifestationer af sen astmatisk reaktion er inflammation, bronchial mucosa ødem, hypersekretion af slim. Ved udviklingen af den sene astmatiske reaktion er involveret mastceller, eosinofiler, neutrofiler, makrofager, blodplader, T-celler, som akkumuleres i bronkierne påvirket secerneres af mastceller af mediatorer og cytokiner. Mediatorer frigivet af disse celler bidrager til udviklingen af inflammatoriske ændringer i bronchus, kronisk inflammation og dannelse af irreversible morfologiske ændringer i efterfølgende exacerbationer.

Nøglecellen i udviklingen af en sen astmatisk reaktion er eosinofil. Det producerer et stort antal biologisk aktive stoffer:

• hovedproteinet - aktiverer mastceller, beskadiger epitelet i bronchi;
• kationisk protein - aktiverer mastceller, beskadiger bronchiets epitel
• eosinofilt protein X - har en neurotoksisk virkning, hæmmer kulturen af lymfocytter;
• blodpladeaktiveringsfaktor - forårsager bronkospasme og blodkar, den bronkialslimhinden ødem, hypersekretion af slim, forbedrer trombocytaggregation og frigivelse af serotonin fremkalder dem aktiverer neutrofiler og mastceller, fremmer mikrocirkulatoriske forstyrrelser;
• leukotrien C4 - forårsager krampe af bronchi og kar, øger vaskulær permeabilitet;
• prostaglandin D2 og F2a - forårsager bronchospasme, øget vaskulær permeabilitet og blodpladeaggregering;
• prostaglandin E2 - forårsager vasodilation, hypersekretion af slim, deprimerer inflammatoriske celler;
• tromboxan A2 - forårsager krampe af bronchi og kar, øger blodpladeaggregering;
• kemotaktisk faktor - forårsager kemosensibilitet af eosinofiler
• cytokiner - granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor (aktiverer inflammatoriske celler, fremmer granulocytdifferentiering); interleukin-3 (aktiverer inflammatoriske celler og differentiering af granulocytter); interleukin-8 (aktiverer kemotaxis og degranulation af phanulocytterne);
• proteolytiske enzymer (arylsulfatase, beta-glucuronidase - forårsager hydrolyse af glycosaminoglycaner og glucuronsyre, kollagenase - forårsager hydrolyse af kollagen);
• peroxidase - aktiverer mastceller.

Biologisk aktive stoffer, der udskilles af eosinofiler bidrager til udviklingen af bronkospasme, udtalt inflammation deri, skader på bronkial epitel, forstyrrelse af mikrocirkulationen, hypersekretion af slim og udvikling af bronkial hyperreaktivitet.

En stor rolle i udviklingen af tidlige og sene astmatiske reaktioner spiller alveolære og bronchiale makrofager. Som et resultat af kontaktallergener og Fc-receptorer af makrofager aktiveres, hvilket fører til mediator produktion - blodpladeaktiverende faktor, leukotrien B4 (små mængder C4 og D4), 5-HETE (5-gidroksieykozotetraenovoy syre - produkt lipoxygenase oxidationen af arachidonsyre) lysosomale enzymer, neutrale proteaser, beta-glucuronidase, PgD2.

I de senere år er det blevet fastslået, at adhæsionen af celler til endotelet spiller en stor rolle i mekanismen for at tiltrække eosinofiler og andre inflammatoriske celler ind i bronchi. Adhæsionsprocessen er forbundet med forekomsten af endotelceller adhæsionsmolekyler (E-selectin og ICAM-1 intracellulære) og eosinofiler og andre inflammatoriske celler - matchende receptorer for adhæsionsmolekylerne. Ekspressionen af adhæsionsmolekyler på endotelet forstærkes ved virkningen af cytokiner - tumornekrosefaktor (TFN-alpha) og interleukin-4, som produceres af mastceller.

Nu er det kendt, at epitelet af bronchi selv spiller en stor rolle i udviklingen af inflammation i bronchus og bronchospasmen. Det bronkiale epithel udskiller inflammatoriske cytokiner, som fremmer tilstrømningen af inflammatoriske celler i bronchi og aktiverer T-lymfocytter og monocytter involveret i udviklingen af immune inflammation. Derudover producerer bronchialepitelet (såvel som endotelet) endothelium, som har en broncho- og vasokonstriktiv effekt. Hertil kommer, at bronchialepitelet frembringer nitrogenoxid (NO), som har en bronchodilaterende effekt og funktionelt modvirker effekten af adskillige bronkospastiske faktorer. Sandsynligvis øges mængden af NO signifikant i luften, der udåndes af patienten med bronchial astma, som tjener som en biologisk markør for denne sygdom.

I udviklingen af allergisk bronchial astma spilles den ledende rolle ved hyperproduktion af IgE-antistoffer klasse (IgE-afhængig bronchial astma). Ifølge data fra VI Pytkiy og AA Goryachkina (1987) er der imidlertid i 35% af patienter med bronchial astma en stigning i produktionen af ikke kun IgE, men også IgG. (IgE-IgG4-afhængig bronchial astma). Det er karakteriseret ved sygdomens indtræden i en senere alder (over 40 år), langvarige anfald og mindre effektiv behandling.

Mindre almindelige i patogenesen af allergisk astma spiller en hovedrolle Stip allergisk reaktion (immunkompleks type). Dette frembringer antistoffer tilhører primært immunoglobuliner af klasse G og M. Yderligere dannede antigen-antistof-kompleks, patofysiologiske virkning som sker gennem aktivering af komplement, frigivelse af lysosomale enzymer og mediatorer prageoliticheskih fra makrofager, neutrofiler, blodplader, aktivering af kinin og koagulationssystemer. Konsekvensen af disse processer er bronchospasme og udvikling af ødem og bronchial inflammation.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Nitrogenoxidets rolle i udviklingen af det patofysiologiske stadium af bronchial astma

Nitrogenoxid (NO) er en endotelafslappende faktor og forårsager, ved aktivering af guanylatcyklase og syntese af cGMP, afslapning af de glatte muskler i karrene og følgelig deres ekspansion. Nitrogenoxid dannes ud fra aminosyren arginin under indflydelse af enzymet NO-syntetase (NOS). Der er to isoformer af NO synthase-constitutive (cNOS) og inducerbare (iNOS). Konstitutiv NOS (cNOS) er i cytoplasma, er afhængig af calcium- og calmodulin og fremmer frigivelsen af en lille mængde NO i en kort periode.

Inducerbart NOS (iNOS) er calcium- og calmodulinafhængig, bidrager til syntesen af store mængder NO i lang tid. Det dannes i inflammatoriske celler som reaktion på virkningen af endotoksiner og cytokiner.

Nu er det kendt, at NO-syntetase er til stede i neuroner, endotheliocytter, hepatocytter, Kupffer-celler, fibroblaster, glatte myocytter, neutrofiler, makrofager.

I lungerne syntetiseres NO under indflydelse af cNOS i endotelceller i lungearterien og venen i neuronerne i det ikke-adrenerge, ikke-kolinerge nervesystem.

Under indflydelse af iNOS syntetiseres NO ved makrofager, neutrofiler, mastceller, endotel- og glatte muskelceller, bronchiale epithelceller.

NEJ i det bronkopulmonale system spiller følgende positive rolle:

• bidrager til vasodilatation i en lille kredsløb af blodcirkulation, derfor modvirker en stigning i NO-produktion udviklingen af lunghypertension i kronisk obstruktiv lungesygdom;
• stigningen i NO-produktion fremmer bronchodilation og forbedring af funktionen af det cilierede epithelium i bronchi; NEJ betragtes som en neurotransmitter af bronchodilator nerver, modvirker påvirkning af bronchokonstrictor nerver;
• deltager i ødelæggelsen af mikroorganismer og tumorceller;
• reducerer aktiviteten af inflammatoriske celler, hæmmer aggregeringen af blodplader, forbedrer mikrocirkulationen.

Sammen med dette kan NEJ ikke spille en negativ rolle i det bronkopulmonale system.

INOS udtrykkes i luftvejene som reaktion på inflammatoriske cytokiner, endotoksiner, oxidanter, pulmonale irritanter (ozon, cigaretrøg osv.). Oxidet, der produceres under indflydelse af iNOS-nitrogen, interagerer med produktet af delvis reduktion af ilt akkumuleret i det inflammatoriske fokus-superoxid. Som følge af en sådan vekselvirkning, en mediator af peroxynitrit, der medfører skade på celler, proteiner, lipider, cellemembraner, vaskulære epitel skader, øger blodpladeaggregering, stimulering af inflammatoriske proces i bronkopulmonær system.

Med bronchial astma stiger iNOS-aktiviteten, NO-indholdet i det bronkiale epitel stiger, og NO-koncentrationen i udåndingsluften øges. Intensiv syntese af NO under indflydelse af iNOS kan spille en rolle i dannelsen af bronchial obstruktion hos patienter med moderate og svære former for bronchial astma.

Det forøgede indhold af nitrogenoxid i udåndingsluften er en biologisk markør for bronchial astma.

Patogenese af infektiøs afhængig bronchial astma

I rapporten "Bronchial astma. Global strategi. Behandling og forebyggelse "(WHO, National Heart, Lung, og Blood, USA), den russiske konsensus om astma (1995), russisk nationale program" Astma hos børn "(1997), er luftvejsinfektioner betragtes som faktorer, der bidrager til eller eksacerbation af forløbet af bronchial astma. Hertil kommer, at den største specialist inden for bronchial astma, prof. GB Fedoseev foreslår isolering af en separat klinisk patogenetisk variant af sygdommen - infektiøs afhængig bronchial astma. Dette begrundes først og fremmest ud fra et praktisk synspunkt, da det ofte nok ikke kun for den første kliniske manifestation eller forværring af astma bronchiale i forbindelse med påvirkning af infektion, men også en signifikant forbedring af patienternes opstår efter udsættelse for smitstoffet.

I patogenesen af den infektiøse afhængige variant af bronchial astma er følgende mekanismer involveret:

1. forsinket hypersensitivitet, tilhører den vigtigste rolle som for udviklingen af T-lymfocytter. I gentagne kontakter med infektiøs allergen gapersensibilziruyutsya og de fører til isoleringen af mediatorer af forsinket-action: faktorer kemotaxi af neutrofiler, eosinofiler, lymfotoxin, Faktor blodpladeaggregering. Mediatorer forsinket virkning forårsager i målceller (mastceller, basofiler, makrofager) frigivelse af prostaglandiner (PGD2, F2A, leukotriener (LTC4, LTD4, LTK4) et al., Derved udvikler bronkokonstriktion. Desuden omkring bronkier dannet inflammatoriske infiltrat indeholdende neygrofily, lymfocytter, eosinofiler. Denne infiltreringsmiddel er en kilde til mediatorer af øjeblikkelig-type (leukotriener, gastamin) forårsager bronkial spasme og inflammation. På grund af eosinofile granuler fordeles som proteiner, beskadige direkte cilierede epithelium af bronchi, hvilket gør sputum evakuering vanskelig;
2. en allergisk reaktion af øjeblikkelig type med dannelsen af IgE-reagin (ligner atonisk astma). Det udvikler sjældent, i de tidlige stadier af infektion afhængig astma, primært ved neysserialnoy svampe og astma, samt respiratorisk syncytialvirus infektion, pneumokok og Hib-bakterielle infektioner;
3. ikke-immunologiske reaktioner - toksicitetsskader på binyrerne og et fald i glucocorticoidfunktionen, dysfunktion af ciliaryepithelium og et fald i beta2-adrenerg receptoraktivitet;
4. aktivering af komplement på den alternative og klassiske vej med frigivelse af C3- og C5-komponenter, som bestemmer isolationen af andre mediatorer af mastceller (med pneumokokinfektion);
5. frigivelse af histamin og andre mediatorer af allergi og inflammation fra mastceller og basofiler under indflydelse af peptidoglycaner og endotoksiner af mange bakterier såvel som en lectin-medieret mekanisme;
6. syntese af histamin ved hjælp af en hæmofil stang ved hjælp af histidin-decarboxylase;
7. beskadigelse af epitelet af bronchi med tab af udskillelse af bronchorelaxende faktorer og produktion af proinflammatoriske mediatorer: interleukin-8, tumornekrosefaktor osv.

Pathogenese af glucocorticoid-varianten af bronchial astma

Glucocorticoid insufficiens kan være en af årsagerne til udvikling eller forværring af bronchial astma. Glukokortikoidhormoner har følgende virkning på bronchial tilstand:

• øge antallet og følsomheden af beta-adrenerge receptorer til adrenalin og følgelig øge dets bronkodilatorvirkning;
• hæmmer degranuleringen af mastceller og basofiler og frigivelsen af histamin, leukotriener og andre mediatorer af allergi og inflammation;
• er fysiologiske antagonister bronkokonstriktor stoffer inhiberer endotelin-1 produkt med proinflammatoriske og bronchokonstriktor virkning, men også forårsage udvikling af subepiteliale fibrose;
• reducere syntesen af receptorer gennem hvilken bronkospastisk virkning af substans P udføres;
• aktivere produktionen af neutral endopeptidase, som ødelægger bradykinin og endothelin-1;
• hæmmer ekspressionen af klæbemolekyler (ICAM-1, E-selektin);
• nedsat produktion af proinflammatoriske cytokiner (interleukin Ib, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, og tumornekrosefaktor) og aktiverer cytokinsyntese, har en anti-inflammatorisk virkning (Interleukin 10);
• hæmmer dannelsen af metabolitter af arachidonsyre-bronchokonstriktiv prostaglandiner;
• genoprette beskadigede bronkieepitel struktur og inhiberer sekretionen af bronkial epithelium inflammatorisk cytokin interleukin-8 og vækstfaktorer (blodplade, insulin, fibroblastaktiviruyuschih et al.).

I forbindelse med tilstedeværelsen af ovennævnte egenskaber hæmmer glucocorticoider udviklingen af inflammation i bronchi, reducerer deres hyperreaktivitet, har anti-allergiske og anti-astmatiske virkninger. Tværtimod kan glucocorticoidinsufficiens i nogle tilfælde understøtte udviklingen af bronchial astma.

Følgende mekanismer er kendt for dannelsen af glucocorticoid insufficiens i bronchial astma:

• krænkelse af kortisolsyntese i adrenalcortexens fascikel under påvirkning af langvarig forgiftning, hypoxi;
• krænkelse af forholdet mellem de vigtigste glukokortikoidhormoner (reduceret cortisolsyntese og en stigning i corticosteron, som har mindre udpræget antiinflammatoriske egenskaber end cortisol);
• øget kortisolbinding til plasmotranscortin og et fald i dets frie, biologisk aktive fraktion;
• et fald i bronkierne af mængden eller følsomheden af membranreceptorer til cortisol, hvilket naturligt reducerer virkningen af glucocorticoider på bronchi (tilstanden af cortisolresistens);
• sensibilisering af hormoner i hypothalamus-hypofysen-adrenalsystemet med produktion af IgE-antistoffer mod ACTH og cortisol;
• hæve følsomhedstærsklen af hypothalamus og hypofyse celler udsat for kontrollen (på princippet om tilbagemelding) cortisol i blodet, som ifølge VI Mills (1996), i de indledende stadier af sygdommen fører til stimulering af syntesen af glucocorticoider ved binyrebarken, mens bronkial skred astma - udtømning af reservekapaciteten af glucocorticoidfunktionen
• suppression af glucocorticoidfunktionen i binyrerne på grund af langvarig behandling af patienter med glukokortikoidlægemidler.

Glucocorticoid insufficiens bidrager til udviklingen af inflammation i bronchi, deres hyperreaktivitet og bronchospasme, fører til dannelsen af cortico-afhængighed (cortico-afhængig bronchial astma). At skelne mellem kortikosensitiv og cortico-resistent cortexafhængig bronchial astma.

Ved kortikosensitiv bronchial astma kræves små doser af systemiske eller inhalerede glucocorticoider for at opnå remission og opretholde den. Med kortikorresistent bronchial astma opnås remission med store doser systemiske glucocorticoider. Om kortikosteroider bør overvejes, når efter en syv dages behandling med prednisolon i en dosis på 20 mg / dag FEV, stiger mindre end 15% sammenlignet med originalen.

Patogenese af den diszovariale form af bronchial astma

Det er nu velkendt, at mange kvinder hastigt forværrede løbet af bronkial astma (fornyelige og forværre astmaanfald) før eller under menstruation, nogle gange i de sidste dage af menstruation. Effekten af progesteron og østrogener på bronchialtonus og tilstanden af bronchial patency er etableret:

• progesteron stimulerer beta2-adrenerge receptorer fra bronchi og syntesen af prostaglandin E, som bestemmer bronkodilator-effekten;
• østrogener hæmmer aktiviteten af henholdsvis acetylcholinesterase og øger niveauet af acetylcholin, hvilket stimulerer acetylcholinreceptorerne i bronchi og forårsager bronchospasme;
• østrogener stimulerer aktiviteten af bægerceller, bronchial slemhinde og forårsager deres hypertrofi, hvilket fører til hyperproduktion af slim og svækkelse af bronchial patency;
• østrogener øger frigivelsen af histamin og andre biologiske stoffer fra eosinofiler og basofiler, hvilket fremkalder udseende af bronchospasme;
• østrogener forbedrer syntesen af PgF2a, som har en bronchokonstrictor effekt;
• østrogener øger forbindelsen med transcortinplasmaet af cortisol og progesteron, hvilket fører til et fald i fri fraktion af disse hormoner i blodet og følgelig et fald i deres bronkodilatorvirkning;
• Østrogener reducerer aktiviteten af beta-adrenerge receptorer i bronchi.

Østrogener fremmer således bronchokonstriktion, progesteron-bronchodilation.

Med disovariel patogenetisk variant af bronchial astma observeres et fald i blodniveauet af progesteron i II-fase i menstruationscyklusen og en stigning i østrogen. Disse hormonelle ændringer fører til udvikling af bronchial hyperreaktivitet og bronkospasme.

Patogenese af udtalt adrenerge ubalance

Adrenerg ubalance - en krænkelse af forholdet mellem beta- og alfa-adrenoceptorer bronchus med overvægt af alfa-adrenoceptorer, som forårsager bronchokonstriktion. Patogenesen adrenerg ubalance har en værdi af alfa blokade adrenoretsepgorov chuvsgvitelnosti og øget alfa-adrenerge receptorer. Udvikling adrenerge ubalance kan være forårsaget af en medfødt mangel beta2-adrenoceptor-system og adenylatcyclase-3', 5'-cAMP og deres overtrædelse under indflydelse af virusinfektion, allergisk overfølsomhed, hypoxæmi, ændringer i syre-base balance (acidose), overdreven brug simpatomimegikov.

Patogenese af den neuropsykiske variant af bronchial astma

Om den neuropsykologiske patogenetiske variant af bronchial astma kan man sige i tilfælde af at de neuropsykiske faktorer er årsagen til sygdommen og også pålideligt bidrager til dens forværring og kronisk behandling. Psykoterapeutiske belastninger påvirker bronchiens tone gennem det autonome nervesystem (det autonome nervesystems rolle ved regulering af bronchialtone). Under påvirkning af psykomotional stress øges følsomheden af bronchi til histamin og acetylcholin. Desuden forårsager følelsesmæssig stress hyperventilation, stimulering af irriterende receptorer i bronchi ved en pludselig dyb indånding, hoste, griner, græder, hvilket fører til en refleks spasm af bronchi.

AY Lototsky (1996) identificerer 4 typer af neuro-psykologiske mekanisme for patogenesen af astma: isteropodobny, nevrastenopodobny, psihastenopodobny, shunt.

I den hysteriske variant er udviklingen af et angreb af bronchial astma en bestemt måde at tiltrække andres opmærksomhed på og slippe af med en række krav, betingelser, forhold, som patienten anser for ubehagelige og byrdefulde for sig selv.

Med mulighed for neurasthenopodobnom dannes intern konflikt på grund af inkonsekvens mellem patientens evner som person og øgede krav til sig selv (dvs. En slags uopnåelig ideel). I dette tilfælde bliver et angreb af bronchial astma som det en undskyldning for dens fiasko.

Den psykastheniske variant er karakteriseret ved, at et angreb af bronchial astma fremkommer, når det er nødvendigt for at tage en seriøs og ansvarlig beslutning. Patienter er samtidig ængstelige, ude af stand til at træffe uafhængige beslutninger. Udviklingen af et astmaanfald i denne situation lindrer patienten fra en ekstremt vanskelig og ansvarlig situation for ham.

Shunt-versionen er typisk for børn og giver dem mulighed for at undgå konfrontation med konflikter i familien. I tilfælde af et skænderi mellem forældre fører udviklingen af et astmaanfald i et barn forældrene væk fra at præcisere forholdet, da det skifter deres opmærksomhed på et barns sygdom, som samtidig får maksimal opmærksomhed og bekymring for sig selv.

Patogenese af holtergic variant

Cholinerg variant astma - denne form af sygdommen, der opstår som følge af øget vagal tone på baggrund af de cholinerge neurotransmitter forstyrrelser - acetylcholin. Denne patogenetiske variant observeres hos ca. 10% af patienterne. I blodet hos patienter med en stigning i niveauet af acetylcholin og nedsat acetylcholinesterase - et enzym, som inaktiverer acetylcholin; dette er ledsaget af en ubalance i det autonome nervesystem med en overvægt af vagal tone. Det skal bemærkes, at det høje niveau af acetylcholin i blodet observeres hos alle patienter med bronkial astma forværring, men hos patienter med cholinerg mulighed atsetilholinemiya sygdom meget mere udtalt, og vegetativt og biokemisk status (herunder acetylcholin i blodet) er normalt, selv i remission .

I den cholinerge variant observeres også følgende vigtige patogenetiske faktorer:

• øge følsomheden af effektorreceptorer af vagusnerven og cholinerge receptorer til mediatorer af inflammation og allergier med udviklingen af bronchial hyperreaktivitet;
• excitation af M1-cholinerge receptorer, som forbedrer pulsspredningen langs vagusnervens refleksbue
• reduktion i inaktivering af acetylcholin, dets akkumulering i blod og væv og overekspression af den parasympatiske del af det autonome nervesystem;
• et fald i aktiviteten af M2-cholinerge receptorer (normalt hæmmer de frigivelsen af acetylcholin fra grenene af vagusnerven), som bidrager til bronchokonstriktion;
• en stigning i antallet af cholinerge nerver i bronchi;
• øget aktivitet af cholinerge receptorer i mastceller, slimhinde og serøse celler i bronchiale kirtler, der ledsages af udtalt overfølsomhed - hypersekretion af bronchialt slim.

Patogenesen af "aspirin" bronchial astma

"Aspirin" astma - en klinisk-patogenetisk variant astma forårsaget af intolerance over for acetylsalicylsyre (aspirin) og andre NSAID'er. Incidensen af aspirinastma blandt patienter med bronchial astma varierer fra 9,7 til 30%.

Underliggende "aspirin" Astma er en overtrædelse af metabolismen af arachidonsyre under indflydelse af aspirin og andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. Efter administration af arachidonsyre membranceller som skyldes aktivering af 5-lipoxygenase path dannet leukotriener, der forårsager bronkospasme. Samtidigt inhiberede cyclooxygenasevejen af arachidonsyremetabolisme, som reducerer dannelsen PGE (udvider bronkier) og stigning - PGF2 (indsnævrer bronkier). "Aspirin" astma årsag aspirin, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (indomethacin, Brufen, Voltaren et al.), Baralginum, andre lægemidler, som omfatter aspirin (Teofedrin, Citramonum, asfen, askofen), såvel som produkter, der indeholder salicylsyre (agurk, citrus, tomater, diverse bær) eller gule farvestoffer (Tartrazin).

Der er også en betydelig rolle blodplader i udviklingen af "aspirin astma". Hos patienter med "aspirin" astma er der en øget aktivitet af blodplader, der forværres i nærvær af acetylsalicylsyre.

Aktivering af blodplader ledsages af øget aggregering, en stigning i sekretionen af serotonin og thromboxan fra dem. Begge disse stoffer forårsager udvikling af bronchospasme. Under påvirkning af overskydende serotoninsekretion af bronchiale kirtler og ødem i bronchial slimhindeforøgelse, hvilket bidrager til udviklingen af bronchial obstruktion.

Primært ændret bronchial reaktivitet

Primær-modificeret bronkial reaktivitet - en klinisk-patogenetisk variant astma, ikke er relateret til de ovennævnte udførelsesformer og er kendetegnet ved fremkomsten af anfald af åndenød under træning, inhalering af kold luft, vejr ændringer, barske lugt.

Typisk, bronkial astma angreb, opstår, når kold luft er inhalerede irriterende stoffer og skarpe lugtende substanser på grund af magnetisering yderst reaktive irritative receptorer. Stigende betydning har mezhepitelialnyh intervaller, der letter passagen derigennem af forskellige kemiske stimuli fra luften, hvilket forårsager degranulering af mastceller, hvis udgang histamin, leukotriener og andre bronkospastiske stoffer i udviklingen af bronkial hyperreaktivitet.

Patogenese af astma fysisk indsats

Astma af fysisk indsats er en klinisk patogenetisk variant af bronchial astma, der er kendetegnet ved astmaangrebets indflydelse under påvirkning af submaximal motion; mens der ikke er tegn på allergier, infektioner eller lidelser i endokrine og nervesystemet. VI Pytsky og medforfattere. (1999) viser, at mere korrekt at tale ikke om astma fysisk anstrengelse, og "post-øvelse bronkospasme", fordi denne version af Bron-hoobstruktsii sjældent findes i isolation, og der er som regel, ikke under og efter træning.

De vigtigste patogenetiske faktorer i astma fysisk indsats er:

• hyperventilation under træning På grund af hyperventilation udvikles respiratorisk tab af varme og væske, afkøling af bronchial slimhinder udvikler hyperosmolariteten af de bronchiale sekretioner; der er også en mekanisk irritation af bronchi;
• irritation af vagusnervens receptorer og stigning i tone, udvikling af bronchokonstriktion;
• degranulering af mastceller og basofiler med frigivelse af mediatorer (histamin, leukotriener, kemotaktiske faktorer og andre), der forårsager krampe og betændelse i bronchi.

Ud over disse mekanismer bronhokonstrikgornymi også funktioner bronchodilatorisk mekanisme - aktivering af det sympatiske nervesystem og vschelenie adrenalin. Ifølge S.Godfrey (1984), motion har to modstående foranstaltninger til den glatte muskulatur i bronkierne: bronchodilation følge af aktivering af det sympatiske nervesystem og hypercatecholaminemia og bronchokonstriktion resulterende frigivelse af mediatorer fra mastceller og basofiler. Under træning overvejer sympatiske bronkodilatoreffekter. Men den bronkodilatationsvirkning af kort varighed - 1-5 minutter, og kort efter afslutningen af belastningen i forgrunden virkningen af mæglere og udvikler bronkospasme. Ca. 15-20 minutter er mediatorerne inaktiveret.

Med frigivelsen af mediatorer reducerer mastcellerne dramatisk deres evne til yderligere at isolere dem - mastcellernes ildfasthed begynder. Halveringstiden for genopretning af mastceller til syntesen af halvdelen af mediatorerne i dem er ca. 45 minutter, og den fuldstændige forsvinden af refraktoritet opstår 3-4 timer senere.

Patogenese af en autoimmun variant af bronchial astma

Autoimmun bronchial astma er en form for sygdommen, som udvikler sig som følge af sensibilisering til antigenerne i det bronchopulmonale system. Normalt er denne udførelsesform et trin med yderligere progression og forværring af den allergiske og infektiøse-afhængig bronchial astma. Patogenetiske mekanismer af disse former er forbundet med autoimmune reaktioner. I autoimmune astma påvises antistoffer (antinukleære, protivolegochnye til bronchial glat muskulatur, beta-adrenoceptor bronchiale muskel). Dannelse af immunkomplekser (autoantigen autoanitelo +) aktivering af komplement fører til beskadigelse bronkial immunokompleks (III type allergisk reaktion på Cell og Coombs) og beta-adrenerg blokade.

Det er også muligt udvikling af type IV allergiske reaktioner - allergen interaktion (selv-antigen) og T-lymfocytter sensibiliseret sekretiruyuschihlimfokiny med udvikling, i sidste ende, inflammation og bronchokonstriktion.

Bronkospasmmekanismer

Bronchiens muskulatur er repræsenteret af glatte muskelfibre. I myofibriller er proteinkroppen actin og myosin til stede; når de interagerer med hinanden og danner et actin + myosinkompleks, reduceres bronchiale myofibriller-bronchospasmen. Dannelsen af actin + myosinkomplekset er kun mulig i nærværelse af calciumioner. I muskelceller er der en såkaldt "calciumpumpe", som tillader bevægelsen af Ca ⁺⁺ ioner fra myofibriller ind i det sarkoplasmiske retikulum, hvilket fører til ekspansionen (afslapning) af bronchus. Arbejdet i "calciumpumpen" reguleres af koncentrationen af to intracellulære nukleotider, der virker antagonistisk:

• cyklisk adenosinmonophosphat (cAMP), som stimulerer den omvendte strømning af Ca ⁺⁺ fra myofibrillar og reticulum i forbindelse med det, og derved inhiberede aktiviteten af calmodulin kan ikke dannede kompleks + actin, myosin, og afslapper bronkial;
• cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP) kotoryyingibiruet arbejde "calcium pumpe" og returnering af Ca ⁺⁺ fra det sarkoplasmiske reticulum i myofibre, hvilket øger aktiviteten af calmodulin levering Ca ⁺⁺ til actin og myosin, actin + kompleks dannet myosin, bronkie kontraktion forekommer.

Således afhænger tonen i den bronchiale muskulatur af tilstanden af cAMP og cGMP. Dette forhold er reguleret neurotransmittere (neurotransmittere) autonome nervesystem aktivitet af receptorerne på membranen af bronchiale glatte muskelceller og enzymer adenylatcyclase og guanylatcyclase, som stimulerer dannelsen af henholdsvis cAMP og cGMP.

Det autonome nervesystems rolle i reguleringen af bronchialtonus og udviklingen af bronchospasme

Ved regulering af bronchialtonus og udvikling af bronchospasme spiller de følgende dele af det autonome nervesystem en vigtig rolle:

• kolinergt (parasympatisk) nervesystem;
• adrenerge (sympatisk) nervesystem;
• non-adrenerge noncholinergiske nervesystem (NANH).

Det cholinerge (parasympatiske) nervesystems rolle

Den vandrende nerve spiller en stor rolle i udviklingen af bronchospasmen. På endelser vagusnerven frigives neurotransmitteren acetylcholin, som interagerer med de relevante cholinerge (muskarine) receptorer, aktiverer således guanylatcyclase, og glat muskel kontraktion forekommer, udvikling bronchokonstriktion (mekanismen beskrevet ovenfor). På grund af vagusnerven bronkokonstriktion er det vigtigste for den store bronkier.

Det adrenerge (sympatiske) nervesystems rolle

Det er kendt, at i en person sympatiske nervefibre ikke bestemmes i de brune glatte muskler, bliver deres fibre detekteret i bruskernes kar og kirtler. De neurotransmittere adrenerge (sympatiske) nerver er norepinephrin dannet i adrenerge synapser. Adrenerge nerver styrer ikke den glatte muskulatur af bronchi direkte. Det antages, at en væsentlig rolle i reguleringen af bronkial tone spil i cirkulerende blod katekolaminer - agonister (noradrenalin og adrenalin produceret af binyrerne).

De udøver deres indflydelse på bronchi gennem alpha og beta adrenoreceptorer.

Aktivering af alfa-adrenerge receptorer forårsager følgende virkninger:

• reduktion af glatte muskler i bronchi;
• reduktion af hyperæmi og ødem i bronchial mucosa;
• reduktion af blodkar.

Aktivering af beta2-adrenerge receptorer fører til:

• afslapning af de glatte muskler i bronchi (gennem en forøgelse af aktiviteten af adenylatcyklase og en stigning i cAMP-produktion som angivet ovenfor);
• øget mucociliær clearance
• udvidelsen af blodkar.

Sammen med betydningen af adrenerge mediatorer i bronkial dilatation er afgørende egenskab ved adrenerge nervesystem at inhibere præsynaptiske frigivelse af acetylcholin, og derved forhindre vagale (cholinerg) Reduktion bronkie den.

Rolle af ikke-adrenerge neuhinergisk nervesystem

Bronkierne sammen med cholinerg (parasympatisk) og adrenerg (sympatiske) nervesystem der er en ikke-adrenerg ikke-cholinerg nervesystem (NANC), som er en del af det autonome nervesystem. NANC nervefibre-er en del af vagusnerven og frigive en række neurotransmittere, der påvirker gennem aktivering af receptorerne på bronkiale tone muskler.

Bronchiale receptorer	Effekt på de glatte muskler i bronchi
Receptorer til stretching (spændt med et dybt åndedræt)	bronkodilatation
Irritationsreceptorer (primært i store bronchi)	bronkokonstriktion
Cholinergreceptorer	bronkokonstriktion
Beta2-adrenerge receptorer	bronkodilatation
Alfa-adrenerge receptorer	bronkokonstriktion
H1-histaminreceptorer	bronkokonstriktion
VIP receptorer	bronkodilatation
Peptid-histidin-methioninreceptorer	bronkodilatation
Neuropeptid P-receptorer	bronkokonstriktion
Neurokinin A receptorer	bronkokonstriktion
Neurokinin B-receptorer	bronkokonstriktion
Receptorer til calcitoninlignende peptider	bronkokonstriktion
Leukotrienreceptorer	bronkokonstriktion
PgD2- og PgF2a-receptorer	bronkokonstriktion
PgE receptorer	bronkodilatation
FAT-receptorer (receptorer til faktoraktiverende blodplader)	bronkokonstriktion
Serotonere receptorer	bronkokonstriktion
Adenosinreceptorer af den første type	bronkokonstriktion
Adenosin receptorer af den anden type	bronkodilatation

Det fremgår af tabellen, at den vigtigste bronkodilatormediator af NANH-systemet er vasoakchialtarmsepeptidet (VIP). Den bronkodilaterende virkning af VIP realiseres ved at hæve niveauet af cAMP. Murray (1997) og Gross (1993) forringer reguleringen på NANH-systemets niveau det vigtigste i udviklingen af bronchial obstruktion syndrom.