Patogenese af glykogenoser

Glykogenose type 0

Glykogensyntase er et nøgleenzym i glykogensyntesen. Hos patienter reduceres koncentrationen af glykogen i leveren, hvilket fører til fastende hypoglykæmi, ketonæmi og moderat hyperlipidæmi. Fastende laktatkoncentration øges ikke. Efter en fødeindtagelse forekommer der ofte en omvendt metabolisk profil med hyperglykæmi og forhøjede laktatniveauer.

Glykogenose type I

Glukose-6-phosphatase katalyserer den endelige reaktion af både glukoneogenese og glykogenhydrolyse og hydrolyserer glukose-6-phosphat til glukose og uorganisk fosfat. Glukose-6-phosphatase er et særligt enzym blandt dem, der er involveret i leverens glykogenmetabolisme. Det aktive center for glukose-6-phosphatase er placeret i lumen af det endoplasmatiske reticulum, hvilket nødvendiggør transport af alle substrater og reaktionsprodukter gennem membranen. Derfor fører mangel på enzym- eller substratbærerprotein til lignende kliniske og biokemiske konsekvenser: hypoglykæmi, selv med den mindste sult, på grund af blokade af glykogenolyse og glukoneogenese og ophobning af glykogen i lever, nyrer og tarmslimhinde, hvilket fører til dysfunktion af disse organer. Stigningen i blodlaktatniveauet er forbundet med et overskud af glukose-6-phosphat, som ikke kan metaboliseres til glukose og derfor indgår i glykolysen, hvis slutprodukter er pyruvat og laktat. Denne proces stimuleres yderligere af hormoner, da glukose ikke trænger ind i blodet. Andre substrater, såsom galactose, fruktose og glycerol, kræver også glukose-6-fosfatase for at blive omdannet til glukose. I denne henseende fører indtagelse af sukrose og laktose også til en stigning i blodets laktatniveau, hvilket kun øger glukoseniveauet en smule. Stimulering af glykolysen fører til en stigning i syntesen af glycerol og acetyl-CoA - vigtige substrater og cofaktorer for syntesen af triglycerider i leveren. Laktat er en kompetitiv hæmmer af renal tubulær sekretion af urater, så en stigning i dets indhold fører til hyperurikæmi og hypourikosuri. Derudover forekommer der hyperproduktion af urinsyre som følge af udtømning af intrahepatisk fosfat og accelereret nedbrydning af adeninnukleotider.

Glykogenose type II

Lysosomal aD-glukosidase er involveret i hydrolysen af glykogen i muskler og lever; mangel på den fører til aflejring af ikke-hydrolyseret glykogen i lysosomerne i musklerne - hjerte og skelet, hvilket gradvist forstyrrer muskelcellernes metabolisme og fører til deres død, hvilket ledsages af et billede af progressiv muskeldystrofi.

Glykogenose type III

Amylo-1,6-glucosidase er involveret i glykogenmetabolismen ved forgreningspunkterne i glykogen-"træet" og omdanner den forgrenede struktur til en lineær. Enzymet er bifunktionelt: på den ene side overfører det en blok af glykosylrester fra en ekstern gren til en anden (oligo-1,4-»1,4-glucantransferaseaktivitet), og på den anden side hydrolyserer det α-1,6-glucosidbindingen. Et fald i enzymaktiviteten ledsages af en forstyrrelse af glykogenolyseprocessen, hvilket fører til ophobning af glykogenmolekyler med unormal struktur i væv (muskler, lever). Morfologiske undersøgelser af leveren afslører, udover glykogenaflejringer, mindre mængder fedt og fibrose. Forstyrrelse af glykogenolyseprocessen ledsages af hypoglykæmi og hyperketonæmi, som børn under 1 år er mest følsomme over for. Mekanismerne for dannelse af hypoglykæmi og hyperlipidæmi er de samme som ved glykogenose type I. I modsætning til glykogenose type I er laktatkoncentrationen hos mange patienter inden for det normale område ved glykogenose type III.

Glykogenose type IV

Amylo-1,4:1,6-glucantransferase, eller forgreningsenzym, er involveret i glykogenmetabolismen ved forgreningspunkterne i glykogen"træet". Det forbinder et segment af mindst seks α-1,4-bundne glukosidrester fra glykogens ydre kæder til glykogen"træet" via en α-1,6-glykosidbinding. Mutation af enzymet forstyrrer syntesen af glykogen med normal struktur - relativt opløselige sfæriske molekyler. Ved enzymmangel aflejres relativt uopløseligt amylopectin i lever- og muskelceller, hvilket fører til celleskader. Enzymets specifikke aktivitet i leveren er højere end i musklerne, derfor er der ved mangel symptomer på levercelleskader. Hypoglykæmi i denne form for glykogenose er ekstremt sjælden og er kun beskrevet i sygdommens terminale stadium i den klassiske leverform.

Glykogenose type V

Tre isoformer af glykogenfosforylase er kendte - udtrykt i hjerte-/nervevæv, lever- og muskelvæv; de er kodet af forskellige gener. Glykogenose type V er forbundet med mangel på muskelisoformen af enzymet - myophosphorylase. Mangel på dette enzym fører til nedsat ATP-syntese i muskler på grund af nedsat glykogenolyse.

Glykogenose type VII

PFK er et tetramerisk enzym, der styres af tre gener. PFK-M-genet er kortlagt til kromosom 12 og koder for muskelsubenheden; PFK-L-genet er kortlagt til kromosom 21 og koder for leversubenheden; og PFK-P-genet på kromosom 10 koder for røde blodlegemersubenheden. I menneskelig muskel udtrykkes kun M-subenheden, og PFK-isoformen er en homotetramer (M4), mens der i erytrocytter, som indeholder både M- og L-subenheder, findes fem isoformer: to homotetramerer (M4 og L4) og tre hybride isoformer (M1L3; M2L2; M3L1). Hos patienter med klassisk PFK-mangel fører mutationer i PFK-M til et globalt fald i enzymaktivitet i muskler og et delvist fald i aktiviteten i røde blodlegemer.

Glykogenose type IX

Glykogennedbrydningen styres i muskelvæv og lever af en kaskade af biokemiske reaktioner, der fører til aktivering af phosphorylase. Denne kaskade omfatter enzymerne adenylatcyklase og phosphorylasekinase (RNA). RNA er et decahexamerisk protein bestående af underenhederne a, beta, gamma og sigma; alfa- og beta-underenheder er regulatoriske, gamma-underenheder er katalytiske, og sigma-underenheder (calmodulin) er ansvarlige for enzymets følsomhed over for calciumioner. Glykogenolyseprocesser i leveren reguleres af glukagon, og i muskler - af adrenalin. De aktiverer membranbundet adenylatcyklase, som omdanner ATP til cAMP og interagerer med den regulatoriske underenhed af cAMP-afhængig proteinkinase, hvilket fører til phosphorylering af phosphorylasekinase. Den aktiverede phosphorylasekinase omdanner derefter glykogenphosphorylase til sin aktive konformation. Det er denne proces, der påvirkes ved glykogenose type IX.