Myasthenia gravis - Behandling

Behandling af myasteni omfatter symptomatisk behandling med acetylkolinesterasehæmmere og behandling, der sigter mod at ændre sygdommens naturlige forløb (thymektomi, immunsuppression med kortikosteroider, azathioprin og/eller cyclosporin, plasmaferese, intravenøs immunoglobulin). Selvom viden om patogenesen af myasteni utvivlsomt er med til at forklare de gavnlige virkninger af disse behandlinger, findes der desværre ingen store, dobbeltblindede, kontrollerede forsøg, der kan bestemme, hvilken behandling der er mest passende for en bestemt patient på et bestemt tidspunkt. Som følge heraf anbefaler forskellige specialister forskellige behandlingsregimer for myasteni.

Antikolinesterase-lægemidler kan øge muskelstyrken ved at forlænge halveringstiden for AChR ved den neuromuskulære overgang, hvilket øger sandsynligheden for, at neurotransmitteren vil være i stand til at krydse den udvidede synaptiske kløft og interagere med det reducerede antal AChR på muskelmembranen. Pyridostigmin er den mest anvendte acetylkolinesterasehæmmer. Behandlingen initieres normalt med en dosis på 60 mg givet op til 4 til 6 gange dagligt. En depotform af pyridostigmin indeholdende 180 mg er tilgængelig og gives normalt ved sengetid for at opretholde muskelstyrken i de tidlige morgentimer og for at give patienten mulighed for at synke morgendosis. Den farmakologiske virkning af en dosis på 60 mg begynder efter 30-60 minutter og når et højdepunkt efter 2-3 timer og svækkes derefter inden for 2-3 timer. Muskelfølsomheden over for lægemidlet er variabel, og derfor skal dosis og hyppigheden af administration af lægemidlet øges for at øge deres styrke. Det er dog sjældent nødvendigt at tage lægemidlet i en dosis, der overstiger 120 mg, oftere end hver 3. time. Det er vigtigt at bemærke, at ved en stigning i dosis af en acetylkolinesterasehæmmer kan styrken øges i nogle muskler, mens den kan falde i andre. I behandlingsperioden er det nødvendigt nøje at overvåge, at forbedringen i funktionen af visse muskelgrupper ikke ledsages af en forværring af respirationsfunktionen, hvilket bør overvåges særligt nøje. Bivirkninger af acetylkolinesterasehæmmere omfatter diarré, smertefulde spasmer, øget bronkial sekretion, hvoraf de fleste let kan korrigeres. Da acetylkolinesterasehæmmere kun giver symptomatisk forbedring, kombineres de ofte med immunsuppressiv behandling, hvilket påvirker sygdomsforløbet.

Kortikosteroider har utvivlsomt en positiv effekt ved myasteni, men der er ingen konsensus blandt specialister om det optimale anvendelsesskema. Den terapeutiske effekt af kortikosteroider er sandsynligvis forbundet med deres indflydelse på immunprocesser, men de specifikke virkningsmekanismer ved myasteni forbliver uklare. Som med andre autoimmune sygdomme kan man opnå en hurtigere effekt ved at starte behandling med høje doser kortikosteroider end ved at ordinere lavere doser. Bivirkninger er den vigtigste faktor, der begrænser varigheden af kortikosteroidbehandling. Disse bivirkninger omfatter diabetes mellitus, mavesår, arteriel hypertension, vægtøgning, væskeretention, aseptisk knoglenekrose, osteoporose og grå stær. Der er også bekymring over muligheden for tilbagevendende infektioner, som ofte opstår ved brug af enhver behandlingsregime. Hvis patienten har en af disse tilstande (f.eks. diabetes mellitus, mavesår), er kortikosteroider kontraindiceret før behandling.

Brugen af kortikosteroider ved myasteni er forbundet med en særlig risiko, da høje doser kan fremkalde en hurtig stigning i svaghed, især i respirationsmusklerne. Afhængigt af dosis og administrationsvej kan denne komplikation opstå 4-7 dage efter behandlingsstart. Derfor bør høje doser kortikosteroider kun ordineres med mulighed for nøje overvågning af patientens tilstand. I tilfælde af alvorlig svaghed i orofaryngeale eller respirationsmuskler er hospitalsindlæggelse normalt indiceret for at sikre overvågning af den neurologiske status, respirationsfunktionen og respons på behandlingen. Ved alvorlig generaliseret myasteni hos patienter med synkebesvær og mild til moderat respirationssvigt kan høje doser intravenøs methylprednisolon (1000 mg/dag i 5 dage) anvendes i mangel af kontraindikationer med nøje overvågning af blodsukker, blodtryk og respirationsfunktion. Calciumpræparater og H2-receptorantagonister bør ordineres samtidig. Hvis respirationsfunktionen forværres, bør patienten overføres til intensiv afdeling, og andre immunterapimetoder, såsom plasmaferese og intravenøs immunglobulin, bør overvejes. Efterhånden som symptomerne aftager, skiftes patienten til oral prednisolon hver anden dag. Nogle centre har med succes administreret intravenøs methylprednisolon ved hjælp af lidt forskellige behandlingsregimer.

I tilfælde af mild svaghed kan patienter behandles ambulant. Initialt ordineres prednisolon med en dosis på 60 mg/dag dagligt, og efter flere uger skiftes lægemidlet gradvist til hver anden dag. Derefter reduceres prednisolondosis med 10 mg pr. måned til den minimumsdosis, der sikrer opretholdelse af den kliniske effekt. Normalt er vedligeholdelsesdosis 15-20 mg hver anden dag. Men selv ved en dosis på 60 mg/dag oplever nogle patienter pludselig tiltagende svaghed. I denne forbindelse starter nogle specialister behandlingen med en dosis på 20 mg/dag og øger derefter dosis med 10 mg ugentligt, indtil en dosis på 60 mg/dag er nået. Derefter skifter de gradvist til at tage lægemidlet hver anden dag. Ved langsomt at øge dosis af kortikosteroid er det muligt at undgå en pludselig forværring af respirationsfunktionen, men med denne ordning udvikles den terapeutiske effekt langsommere, og sandsynligheden for andre bivirkninger mindskes ikke. Behovet for en gradvis reduktion af kortikosteroiddosis dikteres af ønsket om at afbalancere klinisk forbedring i form af øget muskelstyrke med den stigende risiko for bivirkninger. Hvis kortikosteroiddosis reduceres for hurtigt, kan myastenisymptomerne dog forværres.

Azathioprin i en dosis på 2-3 mg/kg/dag har en positiv effekt hos en betydelig andel (70-90%) af patienter med myasteni. Som kliniske forsøg viser, er effektiviteten af monoterapi med prednisolon eller azathioprin, såvel som deres kombination, ikke signifikant forskellig. I svære tilfælde med resistens over for prednisolon kan en kombination af prednisolon og azathioprin dog være effektiv. Ulemperne ved azathioprin inkluderer den langsomme udvikling af den kliniske effekt (den indtræffer først efter 3-6 måneder). Behandling med azathioprin startes normalt med en dosis på 50 mg/dag, hvorefter den øges med 50 mg hver 3. dag, indtil en daglig dosis på 150-200 mg er nået. Der skal lægges særlig vægt på muligheden for at udvikle hæmatologiske komplikationer og leverskade. Den irriterende effekt på mave-tarmkanalen kan svækkes, hvis azathioprin tages fraktioneret efter måltider. Muligheden for en mutagen effekt udelukker brugen af azathioprin hos fertile kvinder. Brugen af azathioprin er også begrænset af dens relativt høje pris.

Ifølge nogle data forårsager cyclosporin signifikant forbedring hos patienter med myasthenia gravis, som ikke tidligere er blevet behandlet med immunsuppressive midler. Behandling med cyclosporin begynder med en dosis på 5 mg/kg/dag, som ordineres i 2 doser med 12 timers intervaller under kontrol af lægemiddelniveauet i serum. Brugen af cyclosporin er begrænset af dets høje omkostninger og mulige bivirkninger, herunder toksiske virkninger på nyrer og lever, arteriel hypertension, som dog kan korrigeres ved at reducere lægemidlets dosis. På grund af de høje omkostninger og risikoen for bivirkninger anser de fleste klinikere dog ikke cyclosporin for at være det foretrukne lægemiddel mod myasthenia gravis.

Plasmaferese er hovedsageligt indiceret i tilfælde af pludselig stigning i myastenisymptomer, når det er nødvendigt at øge muskelstyrken som forberedelse til operation, når bivirkninger af kortikosteroider udvikler sig, og når andre behandlinger er ineffektive. Plasmaferese forårsager en forbedring, der kan vare et par dage, men nogle gange varer i mange uger. Oftest udføres 6 sessioner med en udskiftning af 2 liter over 9 dage. Efter proceduren ordineres 30 mg prednisolon og 100 mg cyclophosphamid dagligt for at undgå en rebound-stigning i symptomerne. Efter afslutningen af plasmafereseforløbet ændres prednisolonregimet - patienten skifter doser på 50 mg og 10 mg af lægemidlet hver anden dag, cyclophosphamid ordineres i 1 måned og seponeres derefter. Kombinationen af plasmaferese med de to angivne immunsuppressive midler gør det muligt at forlænge den normalt tidsbegrænsede effekt i flere måneder. Som et resultat kræver mange patienter behandlet med dette regime ikke gentagen plasmaferese før efter 1 år. Bivirkninger med dette regime er normalt minimale. Brugen af plasmaferese er primært begrænset af høje omkostninger og mulige komplikationer, såsom smerter og infektion, forbundet med placering af en shunt for at give adgang til det vaskulære leje.

Intravenøs immunglobulin anvendes også med succes ved myasteni. I gennemsnit viser immunglobulins effekt sig efter et par dage og varer i flere uger, men reaktionen varierer meget mellem patienter. Hvis der er kontraindikationer for brugen af kortikosteroider og plasmaferese, kan intravenøs administration af immunglobulin være den foretrukne metode. Ved myasteni ordineres immunglobulin i samme dosis som ved andre neuromuskulære sygdomme, nemlig 2 g/kg. Det administreres intravenøst i flere doser over 2-5 dage. For at opretholde effekten anvendes "pulsterapi" med intravenøs administration af 600 mg/kg immunglobulin en gang om måneden. Selvom immunglobulins virkningsmekanisme ved myasteni ikke er præcist kendt, er den sandsynligvis den samme som ved andre sygdomme: på grund af tilstedeværelsen af antiidiotypiske antistoffer, der blokerer antistoffernes Fc-komponenter, forhindrer immunglobulin komplementaflejring, udvikling af en immunreaktion og produktion af cytokiner. Bivirkningerne af immunglobulin - kulderystelser, hovedpine, feber - er beskrevet tidligere. Den primære faktor, der begrænser brugen af intravenøs immunglobulin, er dens høje pris. I et nyligt studie blev 87 patienter med myasthenia gravis med forværrede symptomer randomiseret til to grupper, som blev behandlet med tre sessioner plasmaferese eller intravenøs immunglobulin (400 mg/kg) i 3-5 dage. Effekten blev bemærket ved brug af begge metoder, men ved brug af immunglobulin var bivirkninger noget mindre almindelige. Stikprøvestørrelsen i dette studie var ret lille, og større, veldesignede, kontrollerede forsøg er nødvendige for at sammenligne effekten af plasmaferese og intravenøs immunglobulin og bestemme det optimale regime for deres anvendelse.

Thymektomi har utvivlsomt også en positiv effekt på myasteni. Dens effekt fortsætter med at stige selv 7-10 år efter operationen, med en remissionsrate på cirka 50%. Forbedring observeres hos både mænd og kvinder og er langvarig. Hos kvinder med tidlig sygdomsdebut, hyperplasi af thymuskirtlen og høj titer af antistoffer mod AChR, viser effekten sig tidligere, men den er ikke altid mere signifikant. Hos patienter over 60 år er det fungerende thymusvæv meget begrænset i størrelse, og derfor kan effektiviteten af thymektomi være lavere. Optimal forberedelse til operation hos patienter med svær svaghed kan kræve forudgående plasmaferese eller immunsuppressiv behandling. I hænderne på en erfaren kirurg skaber transstern transthorakal adgang de bedste betingelser for maksimal fjernelse af thymusvæv. Postoperativ behandling, udført på intensivafdelingen af erfarne specialister, sikrer et godt slutresultat. Tilstedeværelsen af et thymom i det forreste mediastinum, påvist ved computertomografi, kræver kirurgisk indgreb. I den postoperative periode øges patienternes følsomhed over for acetylkolinesterasehæmmere kraftigt, derfor er forsigtighed påkrævet ved brug af disse lægemidler i de første 24-36 timer efter operationen.

Udviklingen af en myasthenisk krise med respirations- og synkebesvær kræver akut hospitalsindlæggelse. Et fald i lungernes vitalkapacitet til under 2 liter er indikation for overførsel til en intensiv afdeling med erfaring i behandling af respirationssvigt. Ved yderligere forværring af respirationsfunktionen og et fald i lungernes vitalkapacitet til under 1 liter eller 25 % af den forventede værdi er intubation og kunstig ventilation indiceret. Der skal også lægges særlig vægt på vand-elektrolytbalancen og den mulige udvikling af infektion. På intensiv afdelingen er plasmaferese indiceret for at fremskynde heling i fravær af infektion. Ved infektion foretrækkes intravenøs immunglobulin i kombination med tilstrækkelig antibakteriel behandling. Selvom immunsuppressiv behandling også kan være effektiv, er en vigtigere faktor, der bestemmer resultatet af krisen, tilsyneladende tilstrækkelig støttende og frem for alt respiratorisk behandling, udført af erfarne specialister. I dag er prognosen for myastenipatienter forbedret dramatisk, hvor mere end 90 % af dem er i stand til at vende tilbage til et fuldt og produktivt liv.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]