Multipel sklerose - diagnose

Af særlig interesse er hypotesen baseret på epidemiologiske data, ifølge hvilken klinisk manifesteret multipel sklerose kun er den sidste fase af en proces, der begynder længe før voksenalderen. I overensstemmelse med denne hypotese skelnes der mellem en induktionsfase, som indtræffer før 15-årsalderen hos personer med en genetisk prædisposition på grund af påvirkningen af en ukendt immunogen ekstern faktor. Dette efterfølges af en asymptomatisk latent periode, hvor tegn på demyelinisering kan påvises, men klinisk tydelige symptomer er fraværende. Sygdommens kliniske debut ("første anfald") kan udvikle sig akut eller subakut. Intervallet fra sygdommens debut til dens kliniske manifestation kan vare fra 1 til 20 år. Nogle gange afslører MR, udført til andre formål, et typisk billede af demyelinisering hos en patient, der ikke har nogen kliniske manifestationer af demyeliniserende sygdom. Udtrykket "latent multipel sklerose" bruges også til at beskrive tilfælde, hvor der påvises tegn på en demyeliniserende proces, men som dog ikke er klinisk manifesteret.

En omhyggelig anamnese for patienter, der præsenterer med en første fuldt udviklet episode af sygdommen, kan afsløre en eller flere episoder med forbigående symptomer i fortiden, såsom milde synsforstyrrelser, følelsesløshed eller prikken eller ustabilitet i gangen, som måske ikke blev betragtet som signifikante på tidspunktet for deres opståen. Andre patienter kan have en historie med tidligere episoder med ekstrem træthed eller koncentrationsbesvær.

Den akutte episode, som patienten søger lægehjælp for, er muligvis ikke forbundet med nogen udløsende faktor. Mange patienter rapporterer dog en midlertidig sammenhæng med infektion, stress, traume eller graviditet. I nogle tilfælde kan symptomerne toppe umiddelbart efter, at de bliver tydelige for patienten, f.eks. ved opvågning, men nogle gange ophobes de over en periode, fra minutter til dage. Patienter rapporterer ofte en gradvis progression af symptomer, mens en "slagtilfældelignende" debut er sjælden.

Debut af symptomer på multipel sklerose som følge af den inflammatoriske demyeliniserende proces kaldes et "anfald", "eksacerbation" eller "tilbagefald". Forløbet, der er karakteriseret ved gentagne anfald, kaldes tilbagefald eller remission. Graden af helbredelse (fuldstændig remission) efter et anfald varierer betydeligt. I de tidlige stadier af sygdommen begynder helbredelsen kort efter, at symptomerne når deres højdepunkt, hvor anfaldet afsluttes med fuldstændig eller næsten fuldstændig helbredelse inden for 6-8 uger. I tilfælde, hvor neurologiske symptomer udvikler sig gradvist, bemærkes et kronisk progressivt forløb, hvor funktionel helbredelse er usandsynlig, men mere eller mindre langsigtet stabilisering er mulig. Det første anfald af multipel sklerose skal differentieres fra akut dissemineret encephalomyelitis (ADEM), hvor episoder med demyelinisation ikke vender tilbage.

I et studie med 1096 patienter blev der observeret en sammenhæng mellem patienternes alder og typen af sygdomsprogression. Resultaterne af dette studie viser, at personer over 40 år oftere har et progressivt forløb med en gradvis stigning i parese.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Diagnostiske kriterier for multipel sklerose

Der er foreslået adskillige klassifikationsskemaer for multipel sklerose, men alle giver den samme definition af klinisk signifikant multipel sklerose, hvorefter der ifølge anamnesen eller undersøgelsen skal være mindst to eksacerbationer med læsioner i den hvide substans i centralnervesystemet, adskilt af tid og sted. Derfor kræver diagnosen multipel sklerose fastlæggelse af den tidsmæssige og rumlige spredning af foci. Desuden skal episoderne være adskilt fra hinanden med intervaller på mindst 1 måned, hvor der ikke er nogen konstant forværring af tilstanden, og symptomerne kan ikke forklares ved tilstedeværelsen af en enkelt anatomisk læsion i nerveaksen (som for eksempel i tilfældet, hvor okulære symptomer kombineres med ensidig kontralateral motorisk svækkelse i lemmerne eller kontralateral nedsat følsomhed i ansigt og torso og kan være forårsaget af en isoleret fokal læsion i hjernestammen). En sådan definition tillader os dog ikke at betragte tilbagevendende optisk neuritis i samme øje som en separat episode af multipel sklerose.

Diagnostiske kriterier for "klinisk pålidelig" multipel sklerose ifølge Schumacher (ifølge AE Mi11er, 1990)

• Debutalder fra 10 til 50 år
• Under undersøgelsen afsløres objektive neurologiske symptomer.
• Neurologiske symptomer indikerer skade på den hvide substans i centralnervesystemet
• Spredning i tid:
  • to eller flere eksacerbationer (af mindst 24 timers varighed) med et interval på mindst 1 måned (en eksacerbation defineres som forekomsten af nye symptomer eller en forværring af allerede eksisterende symptomer) eller
  • tiltagende symptomer over en periode på mindst 6 måneder
• Rumlig disorganisering: to eller flere anatomiske områder isoleret fra hinanden påvirkes
• Der er ingen alternativ klinisk forklaring.

For at tage højde for progressive former for multipel sklerose kræver kriterierne progressiv neurologisk dysfunktion over en periode på mindst 6 måneder, i mangel af andre årsager, der kan forklare symptomerne. Da der ikke findes en enkelt specifik test, der præcist kan diagnosticere multipel sklerose, stilles diagnosen ved en kombination af kliniske manifestationer, neuroimaging og laboratoriedata. Udtrykkene "sandsynlig" og "mulig" multipel sklerose er blevet introduceret i klassifikationen for at betegne tilfælde, hvor der kun er ét anfald eller én læsion, eller når anfald ikke kan bekræftes af objektive undersøgelsesdata.

Siden offentliggørelsen af disse klassifikationer har adskillige diagnostiske tests øget sensitiviteten og specificiteten af diagnosen multipel sklerose. Den diagnostiske værdi af MR og evokerede potentialer er allerede blevet diskuteret. De mest karakteristiske ændringer i cerebrospinalvæsken (CSF) omfatter tilstedeværelsen af intratekalt produceret immunoglobulin. Dette detekteres normalt ved hjælp af et indeks defineret som forholdet mellem IgG-niveauet i CSF og serumniveauet, korrigeret for immunoglobulinniveauet. En kvalitativ indikator er tilstedeværelsen af oligoklonale antistoffer i gammaglobulinspektret, detekteret ved immunfiksering eller isoelektrisk fokusering. Testresultaterne betragtes som positive, når to eller flere typer oligoklonale antistoffer detekteres i CSF, som ikke findes i serum. Disse og andre tests er inkluderet i de diagnostiske kriterier for multipel sklerose udviklet af Poser et al. (1983). Ifølge Posers kriterier kan parakliniske data tages i betragtning ved fastlæggelse af den rumlige spredning af læsioner, der er nødvendig for at stille en diagnose af multipel sklerose. Derudover er betegnelsen "laboratoriebekræftet" pålidelig multipel sklerose blevet introduceret, som anvendes i tilfælde, hvor kriterierne for "klinisk pålidelig" multipel sklerose ikke er opfyldt, men der påvises forhøjede niveauer af IgG eller oligoklonale antistoffer i cerebrospinalvæsken.

Forskningsmetoder, der kan være nyttige i forbindelse med diagnose og valg af behandling hos patienter med multipel sklerose

• Forskningsmetode

1. Afklaringer af MR-scanning af hjernen og/eller rygmarven
2. T1, T2, protontæthed, FLAIR, gadoliniumforstærkede billeder

• Undersøgelse af cerebrospinalvæske

1. Cytose, proteinniveau, glukose, syfilistest, neuroborreliose, IgG-indeks, oligoklonale antistoffer

• Fremkaldte potentialer

1. Hjernestammens visuelle, auditive potentialer, somatosensoriske
2. Neuropsykologisk forskning

• Urodynamisk undersøgelse
• Serologiske undersøgelser

1. Test for antinukleære antistoffer med ekstraherede nukleære antigener (rho, 1a, mр), antistoffer mod cardiolipin, antiborreliose-antistoffer, angiotensin-konverterende enzym og vitamin B12-niveauer

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Diagnostisk betydning af yderligere forskningsmetoder

Mere end 90 % af patienter med klinisk signifikant multipel sklerose har unormale MR-fund, og mere end to tredjedele af patienterne har forhøjede gammaglobulinniveauer i cerebrospinalvæsken eller oligoklonale antistoffer. Selvom MR-fund ikke er nødvendige for at bekræfte diagnosen af klinisk signifikant multipel sklerose, er neuroimaging en mere følsom metode end CSF- eller evoked potential-studier til undersøgelse af patienter, der mistænkes for at have multipel sklerose. MR-kriterier for diagnosticering af multipel sklerose omfatter:

• tilstedeværelsen af tre eller fire zoner med ændret signalintensitet på protontætheds- eller T2-vægtede billeder;
• foci i den periventrikulære region;
• læsioner større end 5 mm;
• infratentorielle foci.

I et studie, der evaluerede MR-data fra 1500 patienter med kliniske manifestationer af multipel sklerose, var specificiteten af disse kriterier 96 % og sensitiviteten 81 %. Andre MR-forandringer, der er karakteristiske for multipel sklerose, omfatter elliptiske læsioner ved siden af de laterale ventrikler og orienteret vinkelret på hjernens anterior-posterior akse, hvilket svarer til Dawsons fingre, og læsioner i corpus callosum ved siden af dens nedre kontur.

CSF-indikatorer ved multipel sklerose

Totalt proteinindhold

• Normal hos 60% af patienter med multipel sklerose
• > 110 mg/dl - meget sjælden

Cytose

• Normalt i 66%
• > 5 lymfocytter i 1 ml hos 33%
• Variabelt korreleret med eksacerbation

Lymfocyt-undertyper

• > 80% CD3+
• CD4+/CD8+ forhold 2:1
• 16-18% B-lymfocytter
• Plasmaceller detekteres sjældent.

Glukoseindhold

• Normal

Immunglobulin (IgG)

• Indhold øget
• Forhøjet IgG-indeks (> 0,7)
• Øget IgG-syntesehastighed (> 3,3 mg/dag)
• Oligoklonale IgG-antistoffer
• Øget kappa/lambda letkædeforhold
• Gratis kappa lyskæder

Stoffurtusser

• Øget indhold af OBM-lignende materiale i den aktive fase

Diagnostiske kriterier for multipel sklerose

• Klinisk dokumenteret multipel sklerose
  • To eksacerbationer og kliniske manifestationer af to separate læsioner
  • To eksacerbationer: kliniske manifestationer af ét fokus og parakliniske tegn (CT, MR, EP) af et andet fokus
  • Laboratoriebekræftet multipel sklerose
• Laboratoriebekræftelse - påvisning af oligoklonale antistoffer (OA) i cerebrospinalvæsken eller øget IgG-syntese (i serum bør antistofstrukturen og IgG-niveauet være normalt). Andre årsager til ændringer i cerebrospinalvæsken bør udelukkes: syfilis, subakut skleroserende panencephalitis, sarkoidose, diffuse bindevævssygdomme og lignende lidelser.
  • To eksacerbationer, kliniske eller parakliniske tegn på én læsion og påvisning af artrose eller forhøjede IgG-niveauer i cerebrospinalvæsken
  • Én eksacerbation, kliniske tegn på to separate foci og påvisning af artrose eller forhøjede IgG-niveauer i cerebrospinalvæsken
  • Én eksacerbation, kliniske tegn på ét fokus, parakliniske tegn på et andet fokus og påvisning af artrose eller forhøjede IgG-niveauer i cerebrospinalvæsken
• Klinisk sandsynlig multipel sklerose
  • To eksacerbationer og kliniske tegn på én læsion
  • Én eksacerbation og kliniske tegn på to separate foci
  • Én eksacerbation, kliniske tegn på ét fokus og parakliniske tegn på et andet fokus
  • Laboratoriebekræftet sandsynlig multipel sklerose
  • To eksacerbationer og påvisning af artrose eller forhøjede IgG-niveauer i cerebrospinalvæsken

MR-data har også prognostisk værdi hos personer med risiko for at udvikle multipel sklerose, som klinisk har oplevet ét anfald med symptomer karakteristiske for en demyeliniserende sygdom. I dette tilfælde har både tilstedeværelsen af læsioner i hjernens hvide substans og deres antal prognostisk værdi.

Selvom data fra hjerne- og rygmarvsneurobilladning er et vigtigt supplement til den kliniske diagnose af multipel sklerose, kan diagnosen ikke udelukkende baseres på dem. Fejlfortolkning af data kan føre til fejldiagnose, da en række andre tilstande har lignende MR-billeder. Desuden er det mere sandsynligt, at hyperintensiteter på T2-vægtede billeder opdages hos personer over 40 år.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Nogle aspekter af differentialdiagnose af multipel sklerose

Vigtige kliniske og patomorfologiske varianter af demyeliniserende sygdomme i centralnervesystemet omfatter ADEM og Devic's neuromyelitis optica, som adskiller sig fra multipel sklerose i prognose og behandling.

Akut dissemineret encephalomyelitis. Akut dissemineret encephalomyelitis (ADEM) er klinisk og patologisk umulig at skelne fra debut af multipel sklerose. Differentiering er mulig, når en klinisk isoleret episode af demyelinisering opstår efter en akut infektionssygdom eller vaccination. ADEM kan dog også forekomme i fravær af en åbenlys provokerende faktor. Sygdommen fremprovokeres oftest af mæslingeinfektion, sjældnere forekommer den efter skoldkopper, røde hunde, fåresyge, skarlagensfeber eller kighoste. ADEM forekommer oftest i barndommen og ung voksenalder. Akut optisk neuritis, som opstår inden for rammerne af ADEM, er oftest bilateral. Mere udtalte inflammatoriske forandringer påvises normalt i cerebrospinalvæsken, herunder højere cytose, undertiden med en overvægt af neutrofiler, og et højere proteinindhold. Oligoklonale antistoffer i cerebrospinalvæsken ved ADEM påvises normalt ikke, eller de optræder i kort tid i den akutte fase.

Selvom ADEM normalt er en monofasisk lidelse, der reagerer på glukokortikoider eller adrenokortikotrop hormonbehandling, er der rapporteret tilfælde af multifasisk eller recidiverende ADEM. Multifasisk ADEM er karakteriseret ved et eller flere klinisk distinkte anfald, der følger en initial akut episode. Recidiverende ADEM er karakteriseret ved efterfølgende episoder, der er klinisk identiske med den initiale episode.

Ved ADEM og dens varianter viser MR små multifokale hyperintense ændringer i T2-modus, men store lobære volumetriske læsioner, der involverer grå substans, er også mulige. Samtidig er der ved ADEM som regel ikke læsioner i den periventrikulære hvide substans eller corpus callosum, der er karakteristiske for multipel sklerose.

Neuromyelitis optica. Neuromyelitis optica, også kendt som Devics sygdom, er en variant af multipel sklerose med unikke kliniske og patologiske forandringer. Det kliniske billede omfatter manifestationer af akut eller subakut optisk neuritis og svær transversal myelit. Intervallet mellem synstab og rygmarvspåvirkning er normalt ikke mere end 2 år, men kan være længere. Patologiske forandringer er begrænset til demyelinisering i synsnerverne og svær nekrose, som kan involvere det meste af rygmarven. Der er ingen forandringer i hjernen (bortset fra synsnerverne og chiasmen). Undersøgelse af cerebrospinalvæsken afslører normalt tryk, variabel pleocytose på op til flere hundrede leukocytter med en overvægt af neutrofiler og et forhøjet proteinniveau. Oligoklonale antistoffer og tegn på øget IgG-syntese i cerebrospinalvæsken er normalt fraværende. Sygdommen kan være monofasisk eller multifasisk. Der er rapporter om, at neuromyelitis optica også kan forekomme i forbindelse med ADEM, såvel som ved systemisk lupus erythematosus, blandet bindevævssygdom og tuberkulose. Devics sygdom observeres mere almindeligt i Japan og synes at have unikke immunogenetiske karakteristika. Prognosen for genopretning af neurologiske funktioner er dårlig. Der er gjort forsøg på at behandle med forskellige midler (alkylerende midler, herunder cyclophosphamid, corticotropin, glukokortikoider, plasmaferese) - med varierende succes.

Selvom en række systemiske inflammatoriske sygdomme kan involvere den hvide substans, er neurologiske symptomer sjældent den eneste eller indledende manifestation. Sådanne tilstande genkendes normalt ved tilstedeværelsen af somatiske symptomer. CNS-involvering ved systemisk lupus erythematosus kan omfatte infarkter eller blødninger på grund af trombose eller vaskulitis. Psykotiske lidelser, anfald, forvirring eller døsighed kan forekomme primært eller som en komplikation af infektioner eller organsvigt. Myelitis, undertiden med samtidig synsnerveinvolvering (ligner Devic syndrom), kan også være forbundet med systemisk lupus erythematosus, ligesom tilstedeværelsen af oligoklonale antistoffer i cerebrospinalvæsken. Oligoklonale antistoffer i cerebrospinalvæsken findes også ved sarkoidose og Behcets sygdom. På den anden side findes antinukleære antistoffer, der er karakteristiske for systemisk lupus erythematosus, hos omkring en tredjedel af patienter med multipel sklerose.

Neuroborreliose. Neuroborreliose er en lidelse i nervesystemet forårsaget af Lyme-sygdom, som er forårsaget af Borrelia burgdorferi. Neuroborreliose kan vise sig med meningitis, encephalomyelitis og perifer neuropati. Encephalomyelitis er en sjælden komplikation af Lyme-sygdom, der forekommer hos mindre end 0,1% af patienterne. I områder, hvor Lyme-sygdom er endemisk, behandles patienter med typiske kliniske og laboratoriemæssige manifestationer af multipel sklerose, men ingen objektive tegn på CNS-involvering af Borrelia, undertiden fejlagtigt med lange antibiotikakure. Borrelia-encephalomyelitis viser sig normalt med hukommelsessvækkelse og andre kognitive funktioner, selvom tilfælde af multifokal involvering, primært involverende den hvide substans i CNS, er blevet rapporteret. Oligoklonale antistoffer kan detekteres i cerebrospinalvæsken. Objektive tegn på neuroborreliose omfatter intratekal produktion af specifikke antistoffer, positive CSF-dyrkningsresultater og detektion af B. burgdorferi-DNA ved hjælp af polymerasekædereaktion.

Tropisk spastisk paraparese (TSP) og HIV-associeret myelopati (HAM) er betegnelser for en kronisk demyeliniserende inflammatorisk lidelse i rygmarven forårsaget af en retrovirus, den humane T-celle lymfotrofiske virus (HTLV-I). Virussen er endemisk i dele af Japan, Vestindien og Sydamerika. TSP og HAM ligner multipel sklerose på en række måder, herunder tilstedeværelsen af oligoklonale antistoffer og forhøjede IgG-niveauer i cerebrospinalvæsken, ændringer i den hvide substans på MR-scanning af hjernen og en respons (normalt delvis) på immunterapi. TSP og VAM kan dog differentieres fra multipel sklerose ved tilstedeværelsen af antistoffer mod HTLV-I eller ved påvisning af HTLV-I-DNA ved hjælp af polymerasekædereaktion, samt ved perifer nerveskade, tilstedeværelsen af oligoklonale antistoffer i serum, tilstedeværelsen af multinukleære lymfocytter i cerebrospinalvæsken og blodet, positive serologiske tests for syfilis, tørt syndrom eller pulmonal lymfocytisk alveolitis.