Multipel sklerose - årsager og patogenese

Årsager til multipel sklerose

Årsagen til multipel sklerose er fortsat ukendt. Der er intet overbevisende bevis for, at en virus eller et andet infektiøst agens er den eneste årsag til denne sygdom. Vira er dog blevet betragtet som den mest sandsynlige ætiologiske faktor for sygdommen, hvilket er blevet understøttet af epidemiologiske data og nogle af deres velkendte egenskaber. Visse vira kan påvirke immunsystemets tilstand, forblive latent i centralnervesystemet og forårsage demyelinisering i centralnervesystemet. Desuden har patienter med multipel sklerose ifølge nogle data en ændret immunreaktion over for nogle almindelige vira, herunder en øget reaktion på mæslingevira. Subakut skleroserende panencephalitis, en sjælden komplikation af mæslingeinfektion, der manifesterer sig mange år efter en tilsyneladende gunstig bedring af sygdommen, kan tjene som en model for viraenes persistens i centralnervesystemet. Nogle vira og nogle bakterier kan være forbundet med udviklingen af akut dissemineret encephalomyelitis (ADEM). Det er normalt en monofasisk demyeliniserende sygdom, der patologisk ligner, men ikke er identisk med, multipel sklerose. Hundesygevirus, som er nært beslægtet med mæslingevirus, er blevet foreslået at være Kurtzkes "primære effekt af multipel sklerose", som de indfødte færinger blev inficeret med fra hunde bragt til øerne af britiske tropper. Theilers murine encephalomyelitisvirus, en picornavirus, er en eksperimentel model for CNS-demyelinisering hos gnavere, deres naturlige værter.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Miljøfaktorer

Miljøfaktorer, herunder eksponering for virale og bakterielle agenser såsom Epstein-Barr-virus (EBV), human herpesvirus type 6 og Mycoplasma pneumoniae [ 5 ], samt rygning [ 6 ], vitaminmangel [ 7 ], kost [ 8 ], [ 9 ] og eksponering for UV-stråling [ 10 ] er blevet forbundet med udviklingen af multipel sklerose.

Fremmede agenser kan have et nukleart antigen, der er strukturelt homologt med komponenter i myelinskeden, såsom proteolipidprotein, myelinbasisk protein og myelin-associeret glykoprotein. Når immunceller aktiveres af disse patogener, opstår der således skade på myelinskeden.

Der er nu bevis for, at rygning spiller en vigtig rolle i udviklingen af multipel sklerose på grund af dannelsen af nitrogenoxid (NO) og kulilte (CO). NO er en giftig opløselig gas, der i patologiske koncentrationer kan skade neuroner og oligodendrocytter [ 11 ], [ 12 ]. NO-induceret lipidperoxidation og mitokondrielle skader kan føre til oligodendrocyt-apoptose, axonal degeneration og demyelinisering [ 13 ].

Et tidligere studie viste, at CO-eksponering resulterer i blokering af vævsoxygenering [ 14 ], nedbrydning af myelinbasisk protein (MBP) og aksonal skade, samt en efterfølgende inflammatorisk reaktion, herunder invasion af aktiverede mikroglia og CD4+ lymfocytter i CNS, hvilket fører til demyelinisering [ 15 ].

Vitaminmangel (især vitamin D og B12) betragtes som en risikofaktor for multipel sklerose. D-vitamin er en gruppe fedtopløselige sekosteroider, der omfatter vitamin D3 (cholecalciferol) og vitamin D2 (ergocalciferol). Cholecalciferol kan produceres i huden ved ultraviolet B-stråling på 7-dehydrocholesterol, som er en forløber for cholecalciferol.

I leveren omdannes cholecalciferol til prohormonet calcidiol [25(OH)D3] ved hepatisk hydroxylering. I nyrerne erstatter et renalt hydroxyleringstrin en del af calcidiolen med calcitriol, som er den biologisk aktive form af D-vitamin. I kredsløbet binder calcitriol sig til D-vitaminbindende protein og transporteres til forskellige målvæv, hvorfra det binder sig til specifikke intracellulære receptorer og spiller en vigtig rolle i celleproliferation og -differentiering [ 16 ]. Derudover spiller dette vitamin en rolle i genekspression og immunregulering [ 17 ], såvel som i induktionen af B-lymfocyt-apoptose [ 18 ], IL-10-syntese [ 19 ] og undertrykkelsen af proinflammatoriske cytokiner såsom IFN-γ [ 20 ] og IL-2 [ 21 ].

Vitamin B12 er en vigtig faktor i dannelsen af myelinskedekomponenter. Mangel på dette vitamin kan derfor være en væsentlig årsag til neurologiske sygdomme såsom multipel sklerose. Resultater fra en tidligere undersøgelse af patienter med multipel sklerose viste, at vitamin B12-tilskud forbedrede det kliniske forløb af multipel sklerose [ 22 ].

Ud over vitaminmangel er kortvarig udsættelse for sollys blevet identificeret som en potentiel risikofaktor for udvikling af multipel sklerose. Resultaterne af en tidligere undersøgelse viste en omvendt sammenhæng mellem eksponering for ultraviolet stråling og forekomsten af multipel sklerose. Til støtte for denne sammenhæng er sollys en vigtig kilde til vitamin D3, og gennem induktion af T-regulatoriske (Treg) celler og antiinflammatoriske cytokiner såsom IL-10 og TNF-α kan det udøve immunmodulerende virkninger på den menneskelige krop. MS [ 23 ].

Ifølge tidligere rapporter kan kosten være en miljøfaktor involveret i udviklingen af multipel sklerose [ 24 ]. Studier har vist en signifikant negativ sammenhæng mellem risikoen for multipel sklerose og et højt fiskeindtag [ 25 ], en positiv signifikant sammenhæng mellem et højt kalorieindtag baseret på animalsk fedt og risikoen for multipel sklerose [ 26 ], en ikke-signifikant nedsat risiko mellem forekomsten af multipel sklerose og et højere fiskeindtag af linolsyre, og en positiv signifikant sammenhæng mellem fedme hos unge piger og risikoen for multipel sklerose [ 27 ].

Mulige mekanismer for virusinduceret demyelinisering

• Direkte viral eksponering
• Viral penetration i oligodendrocytter eller Schwann-celler forårsager demyelinisering ved cellelyse eller ændring af cellulær metabolisme
• Ødelæggelse af myelinmembranen af en virus eller dens produkter
• Virusinduceret immunrespons
• Antistofproduktion og/eller cellemedieret respons på virale antigener på cellemembranen
• Sensibilisering af værtsorganismen over for myelinantigener
• Nedbrydningen af myelin på grund af infektion, hvor fragmenter kommer ind i den generelle blodbane
• Inkorporering af myelinantigener i den virale membran
• Modifikation af myelinmembranantigener
• Krydsreagerende antigener af virus og myelinproteiner
• Demyelinisering som en sideproces
• Dysfunktion af immunsystemets reguleringsmekanismer under påvirkning af virus

En sygdom, der ligner spinal multipel sklerose, forårsages af et retrovirus, human T-celle lymfotropisk virus type 1. Sygdommen er kendt i forskellige geografiske områder som tropisk spastisk paraparese eller HIV-associeret myelopati. Både tropisk spastisk paraparese og HIV-associeret myelopati er langsomt progressive myelopatier karakteriseret ved vaskulopati og demyelinisering. Beviser for, at multipel sklerose er forårsaget af et retrovirus, er fortsat ufyldestgørende, på trods af at DNA-sekvenser fra human T-celle lymfotropisk virus type 1 er blevet identificeret hos nogle patienter med multipel sklerose. Massiv demyelinisering forbundet med subakut infektion med herpes simplex virus type 6 er også blevet beskrevet. Der er tegn på, at visse bakterier, især klamydia, kan være involveret i udviklingen af multipel sklerose, men dette kræver også bekræftelse.

Genetiske faktorers rolle i udviklingen af multipel sklerose

Det er vanskeligt at adskille racemæssige og etniske faktorers rolle i dannelsen af prædisposition for multipel sklerose fra indflydelsen af eksterne faktorer. Således bosatte efterkommere af immigranter fra Skandinavien og Vesteuropa, der er kendetegnet ved en høj risiko for multipel sklerose, sig i Canada, de nordlige og vestlige regioner i USA, hvor der også er en relativt høj prævalens af multipel sklerose. Selvom Japan ligger i samme afstand fra ækvator, er prævalensen af multipel sklerose i dette land lav. Desuden har en række undersøgelser vist, at risikoen for at udvikle sygdommen varierer mellem forskellige etniske grupper, der bor i samme område. For eksempel er sygdommen sjælden hos sorte afrikanere og ukendt i nogle etnisk rene befolkningsgrupper af aboriginere, herunder eskimoer, inuitter, indianere, australske aboriginere, maoristammen i New Zealand eller samistammen.

Genetiske markører for prædisposition for multipel sklerose er identificeret i studier af tvillinger og familiære tilfælde af sygdommen. I vestlige lande er risikoen for at udvikle sygdommen hos førstegradsslægtninge til en patient 20-50 gange højere end gennemsnittet for befolkningen. Konkordansraten hos identiske tvillinger er ifølge flere studier cirka 30 %, mens den hos tveæggede tvillinger og andre søskende er mindre end 5 %. Desuden er det blevet vist, at konkordansraten hos identiske tvillinger kan være højere, når man tager højde for tilfælde, hvor magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) afslører asymptomatiske læsioner i hjernen. Disse studier bemærkede ikke en afhængighed af kliniske træk eller sygdommens sværhedsgrad af dens familiære natur. Specifikke gener forbundet med multipel sklerose er ikke blevet identificeret, og typen af smitte af sygdommen svarer til polygen arv.

Genomscreening

Der udføres multicenterstudier, der screener hele genomet for at identificere mulige gener for multipel sklerose. Disse studier har allerede testet mere end 90 % af det menneskelige genom, men har ikke kunnet påvise genetiske markører for sygdommen. Samtidig er der identificeret en genetisk forbindelse med HLA-regionen på den korte arm af kromosom 6 (6p21), hvilket stemmer overens med data om en øget prædisposition for multipel sklerose hos personer, der bærer visse HLA-alleler. Selvom amerikanske og britiske forskere har vist en moderat forbindelse med HLA-regionen, har canadiske forskere ikke fundet en sådan forbindelse, men har ligesom finske forskere fundet en stærk forbindelse med et gen lokaliseret på den korte arm af kromosom 5. Nogle HLA-alleler vides at være forbundet med en højere risiko for multipel sklerose, især HLA-DR2-haplotypen (Drw15-subtypen). Risikoen for at udvikle multipel sklerose hos hvide europæere og nordamerikanere, der bærer DR2-allelen, er fire gange højere end befolkningsgennemsnittet. Den prædiktive værdi af denne egenskab er dog begrænset, fordi 30-50% af patienter med multipel sklerose er DR2-negative, mens DR2 findes hos 20% af den generelle befolkning.

Andre risikofaktorer for udvikling af multipel sklerose

Risikoen for at udvikle multipel sklerose hos unge kvinder er dobbelt så høj som hos mænd. Efter 40-årsalderen flader kønsforholdet blandt patienter med multipel sklerose dog ud. Perioden med højest risiko for at udvikle sygdommen er i 2. til 6. leveårti, selvom tilfælde af multipel sklerose er blevet rapporteret blandt små børn og ældre. Ifølge flere undersøgelser adskiller multipel sklerose i barndommen sig ikke signifikant fra sygdommen hos voksne, hverken i kliniske manifestationer eller forløb. Efter 60-årsalderen udvikler multipel sklerose sig sjældent, og i nogle kliniske serier tegner disse tilfælde sig for mindre end 1% af det samlede antal tilfælde af sygdommen.

Højere socioøkonomisk status er forbundet med en højere risiko for sygdommen, og tidligere virusinfektion er forbundet med forværring af sygdommen. Det er blevet foreslået, at fysisk traume kan være en årsag til multipel sklerose, men denne opfattelse er kontroversiel, da en sådan sammenhæng ikke er blevet overbevisende bekræftet af hverken retrospektive eller prospektive studier. Studier af sygdomsforløbet under graviditet viser, at sygdomsaktiviteten falder i denne periode, men i de første 6 måneder efter fødslen øges risikoen for forværring af sygdommen.

Myelino-oligodendocytisk kompleks

Myelin er en kompleks, metabolisk aktiv, lagdelt kappe, der omgiver axoner med stor diameter. Den dannes af dobbeltlagede membranudvækster af oligodendrocytter (i CNS) og Schwann-celler (i det perifere nervesystem - PNS). Det indre lag af kappen er fyldt med cytoplasmaet fra de tilsvarende myelin-dannende celler. Selvom myelinskeden er følsom over for direkte skade, kan den også lide, når de celler, der danner den, beskadiges. Myelinskeden i CNS og PNS har forskellig følsomhed over for inflammatorisk skade. Samtidig beskadiges myelin i PNS sjældnere af CNS-demyelinisering og omvendt. Forskelle mellem CNS- og PNS-myelin kan også spores i sammensætningen af strukturelle proteiner, antigenstruktur og funktionelle forhold til de tilsvarende celler. I CNS-myelin er det vigtigste strukturelle protein proteolipidproteinet (50%), som er i kontakt med det ekstracellulære rum. Det næstmest almindelige er myelinbasisk protein (30%), som er lokaliseret på den indre overflade af dobbeltlagsmembranen. Andre proteiner, selvom de er til stede i små mængder, kan også spille en antigenisk rolle i immunopatogenesen af multipel sklerose. Disse omfatter myelin-associeret glykoprotein (1%) og myelin-oligodendrocyt-glykoprotein (mindre end 1%).

Fordi myelin-oligodendrocyt-komplekset i CNS dækker flere axoner end myelin-lemmocyt-komplekset i PNS, er det mere følsomt over for skader. I CNS kan en oligodendrocyt således myelinisere op til 35 axoner, hvorimod der i PNS er én Schwann-celle pr. axon.

Myelin er et stof med høj modstand og lav ledningsevne, som sammen med den ujævne fordeling af natriumkanaler sikrer generering af aktionspotentialer i visse specialiserede områder af axonet - Ranvier-knuder. Disse knuder dannes ved grænsen mellem to områder dækket af myelin. Depolarisering af axonmembranen forekommer kun i området omkring Ranvier-knuden, hvorved nerveimpulsen bevæger sig langs nervefiberen i diskrete spring - fra knude til knude - denne hurtige og energieffektive ledningsmetode kaldes saltatorisk ledning.

Da myelin-oligodendrocyt-komplekset er følsomt over for en række skadelige faktorer - metaboliske, infektiøse, iskæmisk-hypoksiske, inflammatoriske - er demyelinisering mulig i en række forskellige sygdomme. Et fælles træk ved demyeliniserende sygdomme er ødelæggelsen af myelinskeden med relativ bevarelse af axoner og andre støttende elementer. En række andre effekter, herunder forgiftning med kulilte eller andre giftige stoffer, leverdysfunktion, vitamin B12-mangel, virusinfektioner eller postvirale reaktioner, skal udelukkes i forbindelse med diagnosticering af multipel sklerose. Primær inflammatorisk demyelinisering ved multipel sklerose eller ADEM er karakteriseret ved perivaskulær infiltration af inflammatoriske celler og multifokal fordeling af læsioner i den subkortikale hvide substans, og foci kan være symmetriske eller konfluente.

Patomorfologi af multipel sklerose

Vigtig information om multipel sklerose er indhentet fra sammenlignende histologisk undersøgelse af demyelinisationslæsioner (plaques) af varierende alder hos den samme patient, samt fra sammenligning af patienter med forskellige kliniske karakteristika og forløb. Nogle af patienterne døde som følge af det fulminante forløb af nylig multipel sklerose, andre - af samtidige sygdomme eller komplikationer på et sent stadie af sygdommen.

Makroskopiske forandringer i hjernen og rygmarven ved multipel sklerose er normalt ikke tydeligt udtrykt. Kun mild atrofi af hjernebarken med dilatation af ventriklerne, samt atrofi af hjernestammen og rygmarven, observeres. Tætte lyserødgrå fordybninger, der indikerer tilstedeværelsen af plaques nedenunder, kan detekteres på den ventrale overflade af pons, medulla oblongata, corpus callosum, synsnerver og rygmarv. Plaques findes i den hvide substans, nogle gange i hjernens grå substans. Plaques er oftest placeret i bestemte områder af den hvide substans - for eksempel nær små vener eller postkapillære venoler. De detekteres ofte nær de laterale ventrikler - i de områder, hvor de subependymale vener løber langs de indre vægge, samt i hjernestammen og rygmarven - hvor pialvenerne støder op til den hvide substans. Individuelle plaques i den periventrikulære zone har ofte en tendens til at smelte sammen, når de forstørres, især i området omkring de posteriore horn af de laterale ventrikler. Diskrete ovale plaques i den hvide substans i hemisfærerne, orienteret vinkelret på ventriklerne, kaldes Dawsons fingre. Histologisk er de afgrænsede inflammationszoner med eller uden demyelinisering, der omgiver de parenkymatøse vener og svarer til deres radiale forløb dybt ned i den hvide substans.

Kliniske og patologiske data indikerer, at synsnerverne og den cervikale rygmarv ofte påvirkes ved demyeliniserende sygdom. Det antages, at den hyppige dannelse af plak i disse strukturer forklares af den mekaniske strækning, de oplever under øjenbevægelser eller nakkefleksion, men gyldigheden af denne hypotese er ikke blevet bevist. Nogle andre områder af hjernen er ofte involveret - gulvet i den fjerde ventrikel, den periaqueduktale zone, corpus callosum, hjernestammen og cerebellarkanalerne. Forbindelsen mellem den grå og hvide substans i hjernehalvdelene (den kortikomedullære forbindelseszone) kan også være involveret, men de subkortikale U-formede forbindelser forbliver normalt intakte.

Multifokal demyelinisering er reglen ved multipel sklerose. I en obduktionsserie af 70 patienter med multipel sklerose havde kun 7% af patienterne hjerneskade (eksklusive synsnervepatologi) uden rygmarvspåvirkning, og kun 13% af patienterne havde rygmarvsskade uden hjernepåvirkning.

Histologiske ændringer i multipel sklerose

De tidligste ændringer forud for demyelinisering er fortsat kontroversielle. I hjernen hos patienter med multipel sklerose findes perivaskulære infiltrater bestående af lymfocytter, plasmaceller og makrofager i både demyeliniseret og normalt myeliniseret hvid substans. Disse celler kan akkumuleres i de perivenulære Virchow-Robin-rum mellem blodkar og hjerneparenkym, som er forbundet med cerebrospinalvæskens kredsløbssystem. Disse data kan betragtes som bevis for immunsystemets afgørende patogenetiske rolle i multipel sklerose. Ifølge indirekte tegn forekommer den inflammatoriske reaktion ikke kun som følge af ændringer i myelin. Dette fremgår af tilstedeværelsen af lignende perivaskulære akkumuleringer af lymfocytter i nethinden, uden myeliniserede fibre, hos patienter med multipel sklerose. Ved multipel sklerose observeres perivaskulære infiltrater og fokale forstyrrelser i blod-nethindebarrieren.

Der er blevet foreslået forskellige fortolkninger af mekanismen bag myelin-destruktion i foci med multipel sklerose. Nogle mener, at monocytter kun absorberer fragmenter af myelinskeden, der allerede er blevet ødelagt af andre faktorer. Andre mener, at monocytter er direkte involveret i ødelæggelsen af myelin. Makrofagmembraner indeholder clathrin-belagte fordybninger, der støder op til myelinskeden. Det antages, at det er her, den Fc-afhængige interaktion mellem antistoffet og receptoren finder sted, hvilket fører til opsonisering af myelin af monocytter. Makrofager har også vist sig at trænge direkte ind i myelinskeden og forårsage dannelse af vesikler i myelinen.

Myelin-nedbrydningsprodukter i makrofagernes cytoplasma er markører for akut demyelinisering. Sammensætningen og ultrastrukturen af disse fragmenter, der er placeret inde i makrofager, svarer til normal myelin. Efterhånden som nedbrydningen skrider frem, ødelægges ultrastrukturen, der dannes dråber af neutralt fedt, og makrofagerne får et skummende udseende. Sådanne makrofager forsvinder fra foci meget langsommere og detekteres der 6-12 måneder efter akut demyelinisering.

"Friske" foci af demyelinisering er karakteriseret ved tilstedeværelsen af et stort antal celler, overvejende B-celler, plasmaceller, CD4 ⁺ og CD8 ⁺ T-lymfocytter og tidlige reaktive makrofager, som findes i plakken og ved dens kanter. Morfologisk kan akutte aksonale ændringer i form af globuler detekteres. Fuldstændig eller mislykket remyelinisering observeres ofte i periferien af læsionerne. Nogle gange findes tegn på gentagen demyelinisering i disse eller tilstødende områder. Nogle gange er hele plakken remyeliniseret. Sådanne plaques kaldes "skyggede", fordi de smelter sammen med den omgivende normale hvide substans både ved makroskopisk undersøgelse og ved neuroimaging.

Oprindelsen af de remyeliniserende cellepopulationer er fortsat ukendt. Kilden til remyeliniserende oligodendrocytter kan være modne celler, der er undsluppet ødelæggelse på skadestedet, celler, der er migreret fra et tilstødende område, eller juvenile oligodendrocytter, der er dannet fra precursorceller. Det menes, at graden af ødelæggelse af modne oligodendrocytter bestemmer remyeliniseringspotentialet på et givet sted, hvilket kan være meget variabelt. Schwann-celler er blevet rapporteret at migrere ind i rygmarven og remyelinisere axoner.

Sammenlignet med normale axoner har remyeliniserede axoner en tyndere myelinskede med forkortede myelinsegmenter og udvidede Ranvier-knuder. Eksperimentelle data viser, at demyeliniserede axoner kan genoprette elektrofysiologiske funktioner, men om dette er forbundet med symptomregression ved multipel sklerose er fortsat ukendt. Efter remyelinisation af eksperimentelt demyeliniserede axoner ved hjælp af transplanterede gliaceller blev der observeret næsten fuldstændig genoprettelse af normal ledningsevne, hvilket indikerer, at celletransplantation kan være effektiv ved multipel sklerose.

Gamle læsioner med inaktive centrale zoner indeholder normalt få makrofager og andre inflammatoriske celler, selvom aktiv demyelinisering og inflammatorisk infiltration kan forekomme i kanterne. Kronisk demyeliniserede axoner er indlejret i en matrix af fibrøse astrogliale processer, deraf udtrykket sklerose. Blodkarvægge kan være fortykkede ved hyalinisering. Remyeliniseringspotentialet synes at være lavere i gamle læsioner end i friske læsioner, fordi de indeholder færre levedygtige oligodendrocytter.

Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) er en meget følsom teknik til billeddannelse af plaques. Selvom almindelig MR ikke pålideligt kan skelne mellem ødem og demyelinisering, gliose eller aksonalt tab, kaldes disse læsioner ofte demyeliniseringslæsioner. Sagittale, koronale og aksiale MR-billeder af hjernen og rygmarven gør det muligt at undersøge læsionernes topografi hos en given patient. Sagittale billeder af hjernen viser bedst læsioner i corpus callosum og deres udbredelse superiort gennem den optiske stråling til cortex. Koronale billeder gør det muligt at studere læsionernes placering i forhold til ventriklernes vægge. Aksiale billeder er mest nyttige til at lokalisere og kvantificere læsioner. Multipel sklerose-læsioner fremstår på T2-vægtede billeder som hyperintense (hvide) områder, der står i god kontrast til den mørkere baggrund af normal hvid substans, men er dårligt differentieret fra cerebrospinalvæsken (CSF) i ventriklerne. På protondensitetsbilleder har læsionerne en højere intensitet end CSF og tilsyneladende intakt hvid substans, som er mørkere i farven. På FLAIR-billeder er kontrasten mellem læsionen og den omgivende hvide substans forstærket.

MPT, MPC og udviklingen af patologiske forandringer ved multipel sklerose

Magnetisk resonansbilleddannelse i dynamik gør det muligt at indhente information om udviklingen af patologiske forandringer i hjernen over tid. Blod-hjerne-barrierens integritet kan vurderes ved hjælp af et kontrastmiddel - gadolinium-diethientriaminpentaacetat (Gd-DPTA) - et paramagnetisk middel, der øger T1-relaksationstiden for omgivende mobile vandprotoner, hvilket gør fokus på T1-vægtede billeder lysere. Blod-hjerne-barrierens permeabilitet er forbundet med tilstedeværelsen af vesikler inde i endotelceller, der indeholder Gd. Undersøgelser af forsøgsdyr og mennesker har vist, at graden af kontrast med Gd-DPTA afspejler sværhedsgraden af perivaskulær inflammation. En række MR-scanninger med introduktion af Gd-DPTA viser kontrast på et tidligt stadie af læsionsudviklingen, som varer fra 2 uger til 3 måneder. Efterhånden som læsionerne bliver mindre forstærkede, forsvinder de helt eller fremstår som hyperintense områder på T2-vægtede billeder.

Lokaliseringen af læsioner på MR-scanning svarer ofte ikke til kliniske symptomer, selvom læsionernes aktivitet har en vis sammenhæng med forløbet af multipel sklerose. For eksempel er nye læsioner mere tilbøjelige til at øge signalet ved sekundær progressiv end ved primær progressiv multipel sklerose. Disse ændringer er synlige på både T2-vægtede billeder og på T1-vægtede billeder med kontrast og indikerer tilstedeværelsen af vasogent ødem og øget ekstracellulært vandindhold. Påvisning af aktive læsioner kan forbedres ved at administrere en højere dosis Gd-DPTA.

Magnetisk resonansspektroskopi (MRS), som kvantificerer hjernens metabolisme in vivo, kan bestemme aksonal integritet ved hjælp af protonresonans af N-acetylaspartat (NAA) indeholdt i neuroner. Ved større læsioner (som bestemt ved konventionel MR) og ved mere alvorlig sygdom er niveauet af NAA i læsionerne lavere.

Immunopatogenese af multipel sklerose

Den fremherskende opfattelse blandt eksperter er, at multipel sklerose er baseret på en cellulær immunreaktion rettet mod et eller flere myelinantigener i centralnervesystemet. Histopatologiske ændringer i det tidlige stadie af udviklingen af demyeliniseringslæsioner indikerer overbevisende en nøglerolle for T-lymfocytter. T-hjælperceller (CD4-lymfocytter) detekteres i læsionen på et tidligt stadie og menes at initiere den inflammatoriske kaskade. Suppressor-/cytotoksiske T-celler (CD8-lymfocytter) findes ved læsionens perimeter og i perivaskulære rum og kan have en modregulerende effekt på proinflammatoriske processer. Derudover detekteres lokal forstærkning af immunreaktivitet med ekspressionen af major histocompatibility complex (MHC) klasse I og II-molekyler på både immun- og ikke-immune celler, herunder astrocytter og vaskulære endotelceller. Disse celler kan således potentielt deltage i immunresponset ved at præsentere myelin-autoantigener for CD8- og CD4-celler. Det er vigtigt at bemærke, at oligodendrocytter ikke synes at udtrykke MHC klasse I- eller II-molekyler, hvilket tyder på, at de ikke spiller en væsentlig rolle i immunopatogenesen. Makrofager, der er til stede i læsionen, rekrutteres til CNS fra periferien og/eller er afledt af lokale mikrogliaceller.

Selvom et specifikt autoantigen i multipel sklerose ikke er blevet identificeret, er en arbejdshypotese, at sygdommen er baseret på en T-celle proliferativ respons på et eller flere myelin-antigener. Specificiteten af T-cellereceptorer for myelin-antigener på et tidligt stadie svarer muligvis ikke til repertoiret af T-cellereceptorer på et fremskredent stadie af sygdommen, muligvis på grund af fænomenet "epitopekspansion", som følge heraf opnår T-celler in situ affinitet for en bredere vifte af autoantigener. Perifere T-celler fra patienter med multipel sklerose er i stand til at reagere med flere CNS-myelin-antigener, herunder myelin basisk protein (MBP), proteolytisk protein (PLP), myelin-associeret glycoprotein (MAG) og myelin-oligodendrocyt glycoprotein (MOG). T-celler, der er i stand til at reagere med MBP og PLB, påvises dog også hos raske individer.

Hvis MS er forårsaget af aktiverede myelin-sensibiliserede T-celler, tyder dette på et sammenbrud i immuntolerancemekanismerne. Central immuntolerance etableres tidligt i thymus og involverer både positiv og negativ selektion af T-celler, der genkender MHC-antigener, og eliminerer dem med affinitet for autoantigener. Perifer immuntolerance opretholdes ved aktiv undertrykkelse af potentielt autoreaktive celler. Det er fortsat ukendt, hvordan tolerance over for CNS-antigener udvikler sig, da CNS normalt er en "privilegeret zone" for immunsystemet. Bevis for, at T-celler kontakter MHC uden for CNS, kommer fra opdagelsen af Golli-MBP-genet (udtrykt i oligodendrocyt-linjer). Dette gen, som udtrykkes i den føtale thymus, milt og leukocytter, kan være involveret i mekanismer for positiv eller negativ selektion af MBP-reaktive T-celler i thymus.

Specifikke undersøgelser er blevet udført for at bestemme, om antallet af patogene T-cellekloner er begrænset hos patienter med multipel sklerose. De fleste af disse undersøgelser har undersøgt alfa-beta-kædespecificiteten af T-cellereceptoren ved hjælp af gen-omlejring og antigen-induceret proliferationsanalyse. Kilderne til T-celler i disse undersøgelser har været hjernevæv, cerebrospinalvæske og perifert blod. I nogle tilfælde af multipel sklerose og EAE hos gnavere er der identificeret et begrænset repertoire af den variable alfa-beta-kæderegion af receptoren i aktiverede T-celler, hvilket kan afspejle specifik reaktivitet over for visse fragmenter af MBP. Sammenligning af MBP-reaktive T-celler hos forskellige patienter og forsøgsdyrearter afslører stor variation i receptorgenekspression og MBP-specificitet. Det faktum, at individer med HLA DR2+ har en højere risiko for at udvikle multipel sklerose, peger på vigtigheden af interaktion med specifikke T-cellereceptorer. Steinman et al. (1995) viste, at hos HLA DR2+ individer er B-celle- og T-celle-responser primært rettet mod visse fragmenter af MBP-peptidkæden (fra 84 til 103 aminosyrer).

Sådanne studier har praktiske anvendelser, der gør det muligt at udvikle peptider, der kan blokere eller stimulere beskyttende reaktioner ved at påvirke T-celle-receptor-antigen-MHC-interaktionen, der udløser den patologiske proces. Denne tilgang, der bruger en række forskellige peptider, er blevet testet i EAE og i kliniske forsøg hos patienter med multipel sklerose. Andre T-cellesubtyper kan også spille en patogenetisk rolle i MS. Således er T-celler, der bærer receptorer med gamma-delta-kæder (snarere end alfa-beta-kæderne, der er karakteristiske for CD4- og CD8-celler), blevet fundet i læsioner i multipel sklerose.

Det kan antages, at den autoimmune reaktion ved multipel sklerose involverer en række patofysiologiske mekanismer, herunder binding af virale eller bakterielle antigener til T-cellereceptorer, der potentielt er i stand til at interagere med myelin-autoantigener (molekylær efterligning), eller polyklonal aktivering af T-celler forårsaget af binding til mikrobielle toksiner (superantigener) med fælles beta-kæder af receptorer.

Et tidligt stadie af demyeliniseringsudvikling kan være diapedese af aktiverede lymfocytter gennem tight junctions af endotelceller i hjernen med penetration ind i perivaskulære rum. Som allerede nævnt kan endotelceller spille en rolle i immunresponset ved at præsentere antigen i kompleks med MHC klasse I og II receptorer for T-celler. Endotelceller i hjernen er i stand til at lette penetrationen af T-celler gennem blod-hjerne-barrieren ved at udtrykke øgede mængder af adhæsionsmolekyler, herunder ICAM-1 (intracellulært adhæsionsmolekyle) og VCAM (vaskulære celleadhæsionsmolekyler), som binder sig til de tilsvarende ligander, nemlig LFA-1 (lymfocytfunktionsantigen) og VLA-4 (very late activation antigen). Aktiverede lymfocytter udtrykker også en særlig klasse af enzymer kaldet matrixmetalloproteinaser, som katalyserer nedbrydningen af type IV kollagen i den ekstracellulære matrix og letter migration.

En række coreceptorer og cytokiner er involveret i initiering, vedligeholdelse og regulering af det lokale immunrespons. Det trimolekylære kompleks af T-cellereceptoren, antigenet og MHC giver specificitet til immunresponset. Imidlertid kræves andre receptormedierede signaler for T-celleaktivering. Et sådant signal er interaktionen mellem B7.1-coreceptoren på antigenpræsenterende celler med dens ligand (CTIA-4) på lymfocytter. I fravær af denne coreceptorinteraktion reagerer T-cellen ikke på det antigen, der præsenteres for den. Blokering af denne interaktion med CTIA-4Ig kan forhindre EAE og transplantatafstødning. Dette kan således være en af de lovende tilgange til behandling af MS.

Andre cytokinmedierede signaler i det lokale mikromiljø i CNS kan bestemme involveringen af visse effektorcelle-subtyper i reaktionen og interaktionerne mellem dem. Således differentierer T-hjælpere (CD4 ⁺ celler) til Th1-fænotypen i nærvær af gamma-interferon (IFN) og interleukin 12 (IL-12) og kan til gengæld producere IL-2 og gamma-interferon. Th1-cellernes hovedfunktion er at implementere forsinket hypersensitivitet, hvilket fører til aktivering af makrofager. Th1-celler menes at spille en nøglerolle i den patologiske proces ved multipel sklerose. T-hjælpere (CD4 ⁺ celler) med Th2-fænotypen er involveret i dannelsen af antistoffer af B-celler, og denne subtype af T-celler producerer IL-4, -5, -6 og -10. En Th3-fænotype er også blevet identificeret, som producerer transformerende vækstfaktor beta (TGFP).

Det er kendt, at INF stimulerer makrofager til at frigive tumornekrosefaktor beta (TNFP eller lymfotoksin), hvilket forårsager apoptose i oligodendrocytkulturer. Desuden aktiverer og forstærker gamma-interferon makrofagernes mikrobicide funktioner og inducerer ekspressionen af klasse II MHC-molekyler på forskellige celler i CNS, herunder endotelceller, astrocytter og mikroglia. Derudover udtrykker aktiverede makrofager klasse II MHC-molekyler og Fc-receptorer og producerer IL-1 og TNFa, som også kan deltage i patogenesen af multipel sklerose.

Interferon gamma (type II interferon) til behandling af multipel sklerose

Den immunstimulerende effekt af INFu anses for at være central i patogenesen af multipel sklerose. Under eksacerbation af multipel sklerose påvises en stigning i aktiviteten af INFu-secernerende celler i både ustimulerede og MBP-stimulerede kulturer af perifere mononukleære celler. Der er rapporter om en stigning i INFu-ekspression forud for forekomsten af eksacerbationssymptomer, samt et øget INFu-niveau i aktive foci af multipel sklerose. Desuden fremmer INFu ekspressionen af adhæsionsmolekyler på endotelceller og forstærker den proliferative respons af CD4+ celler på mitogen stimulering gennem en transmembran ionkanal. Dette fænomen kan have en vis korrelation med sygdomsforløbet, vurderet ud fra symptomdynamikken og MR-data.

Eksperimentelle data indikerer, at der ved kronisk progressiv multipel sklerose er en stigning i IL-12-produktion, hvilket igen kan fremme en stigning i INF-produktion af stimulerede CD4 ⁺ -celler. I et klinisk forsøg med patienter med recidiverende multipel sklerose forårsagede introduktion af INF i løbet af den første måned eksacerbationer, hvilket tvang afbrydelse af yderligere testning. Patienterne viste en INF-afhængig stigning i antallet af aktiverede monocytter (HLA-DR2+) i det perifere blod.

Immunkorrektion ved multipel sklerose

En af metoderne til immunkorrektion ved multipel sklerose kan være brugen af T-suppressorer (CD8 ⁺ celler). Derudover er det blevet vist, at en række cytokiner er i stand til at reducere inflammatorisk demyelinisering. De vigtigste af dem er INF og INFa (type I interferoner). I aktive foci af demyelinisering detekteres INFa og INFa i makrofager, lymfocytter, astrocytter og endotelceller ved hjælp af speciel farvning, og INFa er det dominerende cytokin i endotelceller i den upåvirkede hvide substans. INFa blokerer nogle proinflammatoriske virkninger af INFa, herunder ekspressionen af MHC klasse II-antigener i human astrocytkultur, og i andre eksperimentelle modeller inducerer det HLA-DR-ekspression på celler. Derudover forhindrer INFa udviklingen af EAE hos forsøgsdyr efter systemisk eller intratekal administration af de tilsvarende antigener og øger cellernes suppressorfunktion in vitro.

Elektrofysiologi af demyelinisering ved multipel sklerose

En række patofysiologiske ændringer hæmmer ledningen af aktionspotentialer langs demyeliniserede, men strukturelt intakte axoner. Uden myelinskeden med høj modstand og lav ledningsevne er axonen ikke i stand til at levere en tilstrækkelig elektrisk udladning til at forårsage membrandepolarisering ved Ranviers knude. Nedsat hurtig saltatorisk ledning fra en knude til den næste resulterer i nedsat hastighed og ledningsblokering. Klinisk demonstreres dette bedst ved at undersøge synsnerverne og chiasmen. Test af visuelt fremkaldt potentiale (VEP) involverer måling af det occipitale signal (P100) med overfladiske EEG-elektroder som reaktion på ændret visuel stimulering. Øget P100-latens opstår på grund af demyelinisation og inflammation i de optiske baner ved akut optisk neuritis. P100-latens forbliver ofte patologisk forlænget, selv efter at synet er vendt tilbage til det normale. Den kan forlænges, selv i fravær af en historie med synstab, hvilket afspejler subklinisk demyelinisation af synsnerven. Andre fremkaldte potentialer vurderer ligeledes ledning langs auditive og somatosensoriske myeliniserede afferente kanaler. Demyelinisering forårsager også andre klinisk signifikante neurofysiologiske ændringer. Den tidsmæssige spredning af aktionspotentialer som følge af varierende grader af demyelinisering fører til forskelle i ledningshastighed mellem tilstødende axoner. Dette menes at være årsagen til, at vibrationsfølsomheden mistes tidligere end andre modaliteter i læsioner af perifer og central myelin.

Destabilisering af den demyeliniserede axonmembran kan forårsage autonom lokal generering af aktionspotentialer og muligvis unormal efaptisk transmission fra et axon til et andet. Dette fænomen kan ligge til grund for udviklingen af "positive" symptomer, herunder paræstesi, smerte og paroxysmale dyskinesier. Disse ændringer reagerer ofte godt på behandling med natriumkanalblokkere såsom carbamazepin eller phenytoin. Reversible temperaturafhængige ændringer i funktionen af demyeliniserede axoner kan forklare forværringen af symptomerne på multipel sklerose med stigende kropstemperatur.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Molekylær organisering af myeliniserede axoner

Axonmembranen i knudeområdet er velegnet til at generere aktionspotentialer, hvorimod membranen mellem knuderne er relativt modstandsdygtig over for depolarisering. Hovedtræk ved membranen i knudeområdet er, at tætheden af natriumkanaler her er 100 gange højere end i andre dele af axonet. Knudeområdet indeholder også langsomme kaliumkanaler, som modulerer den forlængede depolarisering, der opstår under højfrekvent udladning. Den axonale membran i området ved siden af knudeområdet er karakteriseret ved en relativt høj tæthed af hurtige kaliumkanaler, hvis aktivering fører til hurtig hyperpolarisering af axonmembranen. Denne mekanisme forhindrer gentagen afvigende excitation af knudeområdet. På grund af den lave tæthed af natriumkanaler i de myeliniserede områder af axonet fører demyelinisering til, at impulsen går tabt på dette sted uden at forårsage depolarisering af impulser i axoner, der for nylig har gennemgået demyelinisering.

Ændringer observeret i kronisk demyeliniserede axoner kan bidrage til delvis genoprettelse af ledningsevnen, hvilket resulterer i symptomatisk lindring efter en eksacerbation. Kontinuerlig (men ikke saltatorisk) ledningsevne kan genoprettes ved at øge tætheden af natriumkanaler i demyeliniserede områder af axonen. Selvom kilden til disse yderligere kanaler er ukendt, kan de produceres i cellekroppen eller astrocytter, der støder op til det demyeliniserede segment.

Det er blevet vist, at 4-aminopyridin (4-AP), som blokerer hurtige kaliumkanaler, er i stand til at forbedre ledningsevnen langs demyeliniserede fibre. Samtidig har 4-AP en minimal effekt på intakte axoner, da myelin, der dækker hurtige kaliumkanaler, gør dem utilgængelige for lægemidlet. Den kliniske effekt af 4-AP er blevet bekræftet i forsøg med patienter med multipel sklerose og Lambert-Eatons myastheniske syndrom. Hos patienter med multipel sklerose forbedrede lægemidlet objektive indikatorer for visuel funktion, herunder den latente periode af VEP, kontrastfølsomhed og andre neurologiske funktioner. En gunstig respons på lægemidlet blev oftere observeret hos patienter med temperaturafhængige symptomer, med en længere sygdomsvarighed og en mere alvorlig neurologisk defekt. 4-APs evne til at sænke ledningstærsklen manifesterer sig også i forekomsten af visse bivirkninger, herunder paræstesi, svimmelhed, angst og forvirring, og ved høje serumkoncentrationer - generaliserede tonisk-kloniske anfald. I øjeblikket er kliniske forsøg med dette lægemiddel i gang mod multipel sklerose.