Multipel sklerose: årsager og patogenese

Årsager til multipel sklerose

Årsagen til multipel sklerose forbliver ukendt. Der er intet konklusivt bevis for, at en virus eller et andet infektiøst middel er den eneste årsag til denne sygdom. Ikke desto mindre betragtes vira som den mest sandsynlige etiologiske faktor for sygdommen, som blev bekræftet af epidemiologiske data og nogle af deres kendte egenskaber. Visse virus kan påvirke immunsystemets tilstand, fortsætter i latent form i centralnervesystemet og forårsage demyelinering i centralnervesystemet. Endvidere er der ifølge nogle data hos patienter med multipel sklerose en ændret immunreaktivitet over for nogle ofte forekommende vira, herunder en intensiveret reaktion på mæslingsvirus. Model vedholdenhed af virus i CNS kan være subakut skleroserende panencefalitis - en sjælden komplikation af mæslinger, som manifesterer sig i mange år efter tilsyneladende vellykket løsning af sygdommen. Nogle vira og nogle bakterier kan være forbundet med udviklingen af akut spredt encephalomyelitis (OREM). Dette er sædvanligvis en monofasisk demyeliniserende sygdom, patomorfologisk svarende til multipel sklerose, men ikke identisk med den. Det blev antaget, at virus er hundesyge, hvilket er tæt på den mæslingevirus, og var det "primære påvirke af dissemineret sklerose» Kurtzke, som de oprindelige indbyggere på Færøerne har fanget fra hunde bragt til øerne af de britiske tropper. Viruset af Taylers mus encephalomyelitis relateret til picornavirus er en eksperimentel model af demyelinering af centralnervesystemet hos gnavere, deres naturlige værter.

[1], [2], [3], [4]

Mulige mekanismer for virusinduceret demyelinering

• Direkte viral eksponering
• Penetrationen af vira i oligodentrocytter eller Schwann-celler forårsager demyelinering på grund af cellelyse eller ændringer i cellulær metabolisme
• Destruktion af myelinmembran ved virus eller dets produkter
• Virus-induceret immunrespons
• Antistofproduktion og / eller cellemedieret respons som reaktion på virale antigener på cellemembranen
• Sensibilisering af værtsorganismen til myelinantigener
• Nedbrydningen af myelin under påvirkning af infektion med indførelsen af sine fragmenter i den totale blodgennemstrømning
• Inkorporering af myelinantigener i virale konvolutten
• Modifikation af myelinmembranantigener
• Krydsreagerende antigener af myelinvirus og proteiner
• Demyelinering som en sideproces
• Dysfunktion af reguleringsmekanismer i immunsystemet under påvirkning af vira

Sygdommen, der ligner rygsøjlen af multipel sklerose, skyldes et retrovirus, en human T-celle lymfotrop virus type I. Sygdommen er kendt i forskellige geografiske områder som tropisk spastisk paraparese eller HIV-associeret myelopati. Både tropisk spastisk paraparese og HIV-associeret myelopati er langsomt progressive myelopatier karakteriseret ved vaskulopati og demyelinering. Dokumentation for, at multipel sklerose er forårsaget af en retrovirus, forbliver usikkert, trods det faktum at DNA-sekvensen af den humane T-celle lymfotropisk virus type I blev påvist i nogle patienter med multipel sklerose. Beskrevet som en massiv demyelinisering forbundet med et subakut infektion med herpes simplex virus type 6 Ifølge nogle rapporter, kan udviklingen af multipel sklerose være forbundet med visse bakterier, især - klamydia, men de skal også at blive bekræftet.

Genetiske faktorers rolle i udviklingen af multipel sklerose

Racemæssige og etniske faktorers rolle i dannelsen af en forudsætning for multipel sklerose er vanskelig at adskille fra indflydelse af eksterne faktorer. For eksempel, efterkommere af indvandrere fra Skandinavien og Vesteuropa, er karakteriseret ved en høj risiko for multipel sklerose, koloniseret Canada, de nordlige og vestlige dele af USA, som også har en relativ høj forekomst af multipel sklerose. Selv om Japan ligger i samme afstand fra ækvator, er forekomsten af multipel sklerose i dette land lav. Desuden har flere undersøgelser vist, at risikoen for at udvikle sygdommen ikke er den samme for forskellige etniske grupper, der bor i samme zone. Således er sygdommen sjælden i afrikanske sorte og ukendt i nogle etnisk rene populationer af indfødte, herunder eskimoerne, inuit, indianere, australske aboriginals, Maori i New Zealand eller det samiske stammen.

Genetiske markører af prædisponering til multipel sklerose er afsløret i studiet af tvillinger og familie tilfælde af sygdommen. I vestlige lande er patientens nærmeste slægtninge (personer i den første grad af slægtskab) risikoen for at blive syg 20-50 gange højere end gennemsnittet for befolkningen. Graden af konkordans i identiske tvillinger er ifølge flere undersøgelser ca. 30%, mens der er tale om broderskaber og andre søskende mindre end 5%. Desuden blev det vist, at graden af overensstemmelse i identiske tvillinger kan være højere, når der tages hensyn til de tilfælde, hvor magnetisk resonansbehandling (MRI) afslører asymptomatiske læsioner i hjernen. I disse undersøgelser var sygdommens kliniske træk eller sværhedsgrad ikke afhængig af dens familiemæssige karakter. Specifikke gener forbundet med multipel sklerose er ikke identificeret, og typen af overførsel af sygdommen svarer til polygen arv.

Screening af genomet

For at identificere mulige gener af multipel sklerose udføres multicentre undersøgelser, der udfører screening af hele genomet. I disse undersøgelser er mere end 90% af det humane genom allerede blevet testet, men genetiske markører af sygdommen er ikke blevet detekteret. På samme tid, det afslørede en genetisk association med HLA-regionen på den korte arm af det 6. Kromosom (6r21), som falder sammen med data om den øgede følsomhed over for multipel sklerose individer bærer specifikke alleler af HLA Mens amerikanske og britiske forskere har vist moderat stærk sammenhæng med HLA-regionen canadiske forskere har ikke fundet en sådan forbindelse, men, som de finske forskere har identificeret en stærk sammenhæng med et gen lokaliseret på den korte arm af kromosom 5. Det er kendt, at nogle HLA-alleler er associeret med højere risiko for multipel sklerose, især haplotype HLA-DR2 (subtype Drw15). Risikoen for at udvikle multipel sklerose hos hvide europæere og nordamerikanere, der bærer DR2-allelen, er fire gange højere end gennemsnittet for befolkningen. Men den forudsigelige værdi af dette træk er begrænset, da 30-50% af patienter med multipel sklerose er DR2-negative, og på den anden side er DR2 detekteret hos 20% af individer i den generelle befolkning.

Andre risikofaktorer for udvikling af multipel sklerose

Risikoen for at udvikle multipel sklerose i en ung alder hos kvinder er 2 gange højere end hos mænd. Men efter 40 år udlignes kønsforholdet mellem patienter med multipel sklerose. Perioden med den højeste risiko for at udvikle sygdommen falder i 2.-6. Årtier af livet, selv om der er rapporteret tilfælde af multipel sklerose blandt småbørn og ældre. Ifølge flere undersøgelser adskiller multippel sklerose i barndommen, hverken klinisk eller i løbet af kurset, sig væsentligt fra det hos voksne. Efter 60 år udvikles multipel sklerose sjældent, og i nogle kliniske serier udgør disse tilfælde mindre end 1% af det samlede antal tilfælde.

Højere socioøkonomiske status er forbundet med en højere risiko for sygdommen, og den overførte virusinfektion er forbundet med eksacerbationer af sygdommen. Det er blevet foreslået, at fysisk traume kan være årsagen til multipel sklerose, men denne opfattelse er kontroversiel, da et sådant link ikke er blevet overbevisende bekræftet af enten retrospektive eller potentielle undersøgelser. Undersøgelser af sygdomsforløbet under graviditeten viser, at sygdommens aktivitet i løbet af denne periode falder, men i de første 6 måneder efter fødslen øges risikoen for forværring af sygdommen.

Myelin-oligodendocyt-kompleks

Myelin er en kompleks metabolisk aktiv lagdelt skal, der omgiver axoner med stor diameter. Det er dannet af dobbeltlagsembranudvækst af oligodendrocytter (i centralnervesystemet) og Schwann-celler (i det perifere nervesystem - PNS ). Det indre lag af membranen er fyldt med cytoplasmaet af de tilsvarende myelindannende celler. Selvom myelinskeden er følsom over for direkte skade, kan det også lide skade på de celler, der danner det. Myelinskede i centralnervesystemet og PNS har en anden følsomhed overfor inflammatorisk skade. I dette tilfælde er myelin PNS mindre tilbøjelige til at blive beskadiget under demyelinering af centralnervesystemet og omvendt. Forskelle mellem myelin CNS og PNS er sporet både i strukturen af strukturelle proteiner, antigenstruktur, funktionelle forhold med de tilsvarende celler. I myelin-CNS er det vigtigste strukturelle protein et proteinpeptidprotein (50%), som kontakter i det ekstracellulære rum. Det næste mest fremherskende protein er myelinbasisk protein (30%), som er lokaliseret på den indre overflade af en tolags membran. Andre proteiner, selv om de er til stede i små mængder, kan også spille rollen som et antigen i immunopathogenese af multipel sklerose. Disse omfatter myelin-associeret glycoprotein (1%) og myelin-oligodendrocyt glycoprotein (mindre end 1%).

Da myelin-oligogendrocytkomplekset i centralnervesystemet dækker flere axoner end myelin-lemocytkomplekset af PNS, er det mere følsomt for skade. I centralnervesystemet kan en oligodendrocyt således myelineres til 35 axoner, mens i PNS kræves en Schwann-celle pr. Axon.

Myelin er et stof med høj modstandsdygtighed og lav ledningsevne, som sammen med den ujævne fordeling af natriumkanaler giver dannelsen af aktionspotentialer i visse specialiserede axonsteder - Ranvier afskærer. Disse aflytninger er dannet ved grænsen af to steder, der er dækket af myelin. Den depolarisering af axon membranerne forekommer kun i knudepunktet for Ranvier, som et resultat af en nerveimpuls bevæger sig langs nerve fiber i diskrete spring - opfange aflytning - denne hurtige og energieffektiv måde at udføre kaldet saltatory.

Eftersom myelin-oligodendrotsitarny kompleks er følsom over for en række skadelige faktorer - metaboliske, infektiøse, iskæmisk-hypoxisk, inflammatorisk - demyelination er muligt med en lang række sygdomme. Et fælles træk ved demyeliniserende sygdomme er ødelæggelsen af myelinskeden med relativ bevarelse af axoner og andre understøttende elementer. En række andre effekter, herunder carbonmonoxid forgiftning eller andre toksiske stoffer, leverdysfunktion, vitamin B12-mangel, virusinfektion eller postvirusnye reaktion, bør udelukkes i processen med diagnose af dissemineret sklerose. Primære inflammatoriske demyelinisering i multipel sklerose eller engrosmarkedet er kendetegnet ved perivaskulær infiltration af inflammatoriske celler og multifokal fordeling af læsioner i de subkortikale hvid substans læsioner og kan være symmetrisk eller fletning.

Patomorfologi af multipel sklerose

Vigtige oplysninger om multipel sclerose blev opnået i et sammenlignende histologisk undersøgelse af foci af demyelinering (plaques) af forskellige begrænsninger i den samme patient, og også når man sammenligner patienter med kliniske karakteristika og ujævn strømning. Nogle af patienterne døde som følge af lynet af nyudviklet multipel sklerose, andre - fra samtidige sygdomme eller komplikationer i sygdoms sene fase.

Makroskopiske ændringer i hjernen og rygmarven med multipel sklerose er normalt ikke udtalt. Kun mild atrofi af cerebral cortex med ekspansion af ventriklerne er noteret, såvel som atrofi af stammen og rygmarven. På den ventrale overflade af broen, medulla, corpus callosum, kan detekteres optiske nerver og rygmarv tætte pinkish-grå riller, hvilket indikerer tilstedeværelsen af plaques nedenunder. Plaques findes i hvidt stof, nogle gange i hjernens grå stof. Plaques er oftest placeret i visse områder af hvidt stof - for eksempel nær små årer eller postkapillære venules. De ofte detekteres nær de laterale ventrikler - i de områder, hvor venen subependymale følge langs den indre væg samt i hjernestammen og rygmarven - hvor pial vene støder op til den hvide substans. Individuelle plaques i den periventrikulære zone har en tendens til at fusionere, da de stiger, især i regionen af de laterale horn i laterale ventrikler. Diskrete ovoide plaques i hvide halvdele af hvirvelløsninger, der er orienteret vinkelret på ventriklerne, hedder Davsons fingre. Histologisk er de begrænsede områder med betændelse med eller uden demyelinering, der omgiver parenkymale årer og svarer til deres radiale bevægelse ind i det hvide stofs indre.

Kliniske og patomorfologiske data indikerer en hyppig læsion i demyeliniserende sygdom i de optiske nerver og cervikal rygmarv. Det antages, at den hyppige dannelse af plaques i disse strukturer forklares ved mekanisk strækning, som de oplever med øjenbevægelser eller nakkebøjning, men gyldigheden af denne hypotese er ikke bevist. Ofte involveret og nogle andre områder af hjernen - bunden af den fjerde ventrikel, periakveduktalnaya zone, corpus callosum, hjernestamme, cerebellumkanalen. Stedet for forbindelsen mellem grå og hvidt stof af cerebral halvkuglerne (kortikomedullær overgangszone) kan også involveres, men subkortisk U-formet forbliver normalt intakt.

Multifokal demyelinering med multipel sklerose er reglen. I obduktion serie på 70 patienter med multipel sklerose i kun 7% af patienter med hjerneskade (ekskl synsnerven patologi) var ikke forbundet med inddragelse af rygmarven, og kun 13% af patienterne havde en rygmarvsskade uden hjerne engagement.

Histologiske ændringer i multipel sklerose

Spørgsmålet om de tidligste ændringer forud for demyelinering forbliver kontroversielt. I hjernen påvises perivaskulære infiltrater hos patienter med multipel sklerose både i demyelineret og i normal myelineret hvide stof, der består af lymfocytter, plasmaceller og makrofager. Disse celler kan akkumuleres i periveneulære Virchov-Robin mellemrum mellem blodkarrene og hjerneparenchymen, som er forbundet med kredsløbssystemet i cerebrospinalvæsken. Disse data kan betragtes som bevis for immunsystemets afgørende patogenetiske rolle i multipel sklerose. Ifølge indirekte tegn forekommer den inflammatoriske reaktion ikke kun som følge af ændringer i myelin. Dette fremgår af tilstedeværelsen hos patienter med multipel sklerose af lignende perivaskulære klynger af lymfocytter i nethinden uden myelinerede fibre. Med multipel sklerose infiltreres omkring skibene, og fokale forstyrrelser af hæmoretinalbarrieren observeres.

Forskellige fortolkninger af mekanismen for myelin nedbrydning i foci for multipel sklerose foreslås. Nogle mener, at monocytter kun absorberer fragmenter af myelinskeden, som allerede er ødelagt af andre faktorer. Andre mener, at monocytter er direkte involveret i ødelæggelsen af myelin. Makrofagemembranerne indeholder klathrin-overtrukne hulrum, der støder op til myelinkappen. Det antages, at det er i denne region, at den Fc-afhængige interaktion mellem antistoffet og receptoren forekommer, hvilket fører til opsonisering af myelin af monocytter. Det er også vist, at makrofager trænger direkte ind i myelinkappen, hvilket forårsager dannelsen af vesikler inde i myelin.

Myelin nedbrydningsprodukter i cytoplasma af makrofager er markører for akut demyelinering. Sammensætningen og ultrastrukturen af disse makrofage-placerede fragmenter svarer til normal myelin. Efterhånden som forfaldet går i stykker, ødelægges ultrastrukturen, der dannes neutrale fedtdråber, og makrofagerne får et skumagtigt udseende. Sådanne makrofager forsvinder meget langsomt fra foci og detekteres der 6-12 måneder efter akut demyelinering.

"Fresh" demielinizschatsii læsioner er kendetegnet ved et stort antal celler, fortrinsvis B-celler, plasmaceller, CD4 ⁺ og CD8 ⁺ T-lymfocytter og makrofager fra tidlig stråle, der findes inden for plaques og på kanterne. Morfologisk kan akutte aksonale forandringer i form af bolde detekteres. En fuldstændig eller abortiv remyelinering observeres ofte omkring periferien af foci. Nogle gange i disse eller tilstødende områder er der tegn på gentagen demyelinering. Sommetider er hele plak remyelineret. Sådanne plaques kaldes "skyggefulde", fordi både med makroskopisk undersøgelse og med neuroimaging fusionerer de med det omgivende normale hvide stof.

Oprindelsen af cellepopulationer, der giver remyelinering, forbliver ukendt. Kilden til remyeliniserende oligodendrocytter kan være modne celler, der har undladt at dø i læsionen, celler, der migrerede fra den tilstødende zone eller unge oligodendrocytter dannet fra stamceller. Det foreslås, at graden af ødelæggelse af modne oligodendrocytter bestemmer potentialet for remyelinering i et givet udbrud, hvilket er meget variabelt. Det blev rapporteret om Schwann-cellers evne til at migrere i rygmarven og tilvejebringe remyelinering af axoner.

I sammenligning med normale axoner har de remyelinerede axoner en tyndere myelinkappe med forkortede myelin-segmenter og forbedrede Ranvier-aflytninger. Eksperimentelle data viser, at demyelinerede axoner kan genoprette elektrofysiologiske funktioner, men om det skyldes regression af symptomer i multipel sklerose, forbliver ukendt. Efter remyelinering eksperimentelt demyelinerede axoner via podede gliaceller observeret næsten fuldstændig genoprettelse af normal ledning, hvilket indikerer, at MS'en kan være en effektiv celletransplantation.

Gamle foci med inaktive centralzoner indeholder normalt et lille antal makrofager og andre inflammatoriske celler, selv om aktiv demyelinering kan forekomme ved kanterne, og inflammatorisk infiltration kan noteres. Kronisk demyelinerede axoner er indbygget i matrixen af fibrøse astrogliale processer - dermed udtrykket "sklerose". Væggene i blodkarrene kan fortykkes ved hyalinisering. Muligheden for remyelinering synes at være lavere i gamle foci end i friske foci, da de indeholder mindre bevaret oligodendrocyt vitalitet.

Magnetic resonance imaging (MR) er en meget følsom metode, der giver dig mulighed for at få et billede af plaques. Selv om det sædvanlige MP-signal ikke pålideligt adskiller ødem fra demyelinisering, gliose eller tab af axoner, kaldes disse læsioner ofte for demyelinering. Sagittale, koronare og aksiale MR-billeder af hjernen og rygmarven tillader os at studere topografi af de berørte områder i denne patient. På sagittale billeder af hjernen ses mest fokus på corpus callosum og deres spredning op gennem den visuelle udstråling til cortex. Koronale billeder tillader at studere placeringen af foci i forhold til væggene i ventriklerne. Aksiale billeder er mest egnede til bestemmelse af placering og kvantificering af foci. Udbrud af dissemineret sklerose på T2-vægtede billeder, visualiseret som hyperintens (hvid) område, en god kontrast på en mørk baggrund af normal hvid substans, men dårligt differentierende med cerebrospinalvæske (CSF) ventrikler. I billeder i protontæthedstilstanden har foci en højere intensitet end CSF og et eksternt intakt hvidt stof med en mørkere farve. På billeder i FLAIR-tilstand (f1uid-dæmpet inversionsgenvinding) forstærkes kontrasten mellem fokus og det omgivende hvide stof.

MPT, MPC og udviklingen af patologiske ændringer i multipel sklerose

Ledelse af magnetisk resonansimagografi i dynamik kan give oplysninger om udviklingen af patologiske ændringer i hjernen over tid. Integriteten af blod-hjerne-barrieren kan bedømmes under anvendelse kontrastmaterialet - dietientriaminpenta gadolinium-acetat (Gd-DPTA) - paramagnetisk forøgelse af relaksationstiden T1 for vandprotoner omgiver cellen, hvorved foci på T1-vægtede billeder ser mere levende. Permeabiliteten af blod-hjerne-barrieren på grund af tilstedeværelsen af vesikler i de endotelceller, som indeholder Gd. I studier med laboratoriedyr og hos mennesker har vist, at graden af kontrast Gd-DPTA afspejler sværhedsgraden af perivaskulær betændelse. I en serie af MRI med introduktionen af Gd-DPTA vist kontrasterende de tidlige stadier af udvikling fokus, som vedligeholdes fra 2 uger til 3 måneder. Ifølge som lommerne ikke længere kontrasteres, de forsvinder helt eller detekteres som en zone hyperintens på T2-vægtede billeder.

Lokalisering af foci på MRI svarer ofte ikke til kliniske symptomer, selv om foci's aktivitet har nogen forbindelse med multippel sklerose. For eksempel producerer nye foci ofte signalforstærkning med en sekundær progression end primært progressiv multipel sklerose. Disse ændringer kan ses både på T2-vægtede billeder og på T1-vægtede billeder med kontrast og angiver forekomsten af vasogen ødem og en forøgelse af indholdet af ekstracellulært vand. Påvisningen af aktive foci kan forbedres ved administration af en højere dosis af Gd-DPTA.

Magnetisk resonansspektroskopi (MRS), der kvantificerer hjernens metabolisme in vivo, gør det muligt at bestemme integriteten af axoner ved hjælp af protonresonansen af N-acetylaspartat (NAA) indeholdt i neuroner. I større foci (ifølge konventionel MR) og i mere alvorlig sygdom er niveauet af NAA i foci lavere.

Immunopatogenese af multipel sklerose

Blandt eksperter råder udtalelsen om, at grundlaget for multipel sklerose er et cellulært immunrespons rettet mod et eller flere CNS myelinantigener. Histopatologiske ændringer i det tidlige stadium af udviklingen af demyeliniseringsfokus viser overbevisende hovedrolle T-lymfocytter. T-hjælpere (CD4-lymfocytter) opdages i udbrud på et tidligt tidspunkt og antages at initiere en inflammatorisk kaskade. Suppressor / cytotoksiske T-celler (CD8 lymfocytter) fundet ved omkredsen af herden og i perivaskulære rum og kan have en virkning på kontrregulyatorny proinflammatoriske processer. Endvidere detekteres lokal forøgelse af immunreaktivitet af molekylerne med ekspressionen af major histocompatibility complex (MHC) I og klasse II som immune og ikke-immune på celler, herunder astrocytter og endotelceller i blodkar. Således kan disse celler potentielt deltage i immunresponset ved at præsentere autoantigener af myelin til CD8- og CD4-celler. Det er vigtigt at bemærke, at oligodendrocytter ikke synes at udtrykke MHC klasse I eller II molekyler, hvilket indikerer, at de ikke spiller en vigtig rolle i immunopatogenese. Makrofager beliggende i udbruddet rekrutteres til centralnervesystemet fra periferien og / eller dannes fra lokale mikroglialceller.

Skønt specifikke autoantigen i dissemineret sklerose ikke er identificeret, som forsyningen kan tage den hypotese, at sygdommen er baseret på T-celle-proliferative respons på en eller flere myelinantigener. Specificiteten af T-cellereceptorer til antigener af myelin på det tidlige stadium svarer muligvis ikke til repertoiret af T-cellereceptorer på den udfoldede stadium af sygdommen, måske på grund af fænomenet "epitopisk ekspansion", hvor T in situ celler erhverver affinitet for et bredere spektrum af autoantigener. Perifere T-celler fra patienter med dissemineret sklerose, i stand til at reagere med flere antigener af CNS-myelin, herunder myelin basisk protein (MBP), proteoliiidnym protein (PLB), myelin-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), myelin-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( ish). Men T-celler reaktive mod MBP og PLB, påvises hos raske personer.

Hvis multipel sklerose skyldes aktiveret T-cellsensibiliseret myelin, antyder dette en overtrædelse af mekanismerne for immuntolerance. Central immuntolerance dannes i thymus på et tidligt udviklingstrin og er forbundet med både positive og negative selektion af T-celler, der genkender antigener GTG, hvilket resulterede slået dem, der har affinitet for autoantigener. Perifer immuntolerance understøttes af aktiv undertrykkelse af potentielt autoreaktive celler. Det er stadig ukendt, hvordan tolerancen for antigener i centralnervesystemet udvikler sig, da sidstnævnte normalt er en "privilegeret zone" i forhold til immunsystemet. Beviserne for, at T-celler er i kontakt med MHC uden for centralnervesystemet, skyldes opdagelsen af Golly-OBM-genet (udtrykt i oligodendrocytlinjer). Dette gen udtrykkes i føtal thymus og milt, kan leukocytter deltage i mekanismerne i positiv eller negativ selektion af MBP-reaktive T-celler i thymus.

Der er udført særlige undersøgelser for at bestemme, om antallet af patogene kloner af T-celler er begrænset til patienter med multipel sklerose. I de fleste af disse undersøgelser blev specificiteten af alfa-beta-kæden af T-celle-receptorer studeret ved genomlejring og antigen-induceret proliferationsdata. Kilden til T-celler i disse undersøgelser var hjernevæv, cerebrospinalvæske og perifert blod. I nogle tilfælde har multipel sklerose og EAE i gnavere blevet afsløret et begrænset repertoire af variable region kæde alfa-beta-receptorer af aktiverede T-celler, som kan afspejle specifik reaktivitet mod visse fragmenter af MBP. Sammenligning af MBM-reaktive T-celler hos forskellige patienter og typer af forsøgsdyr afslører en stor variabilitet i ekspressionen af receptorgener og MBM's specificitet. Det faktum, at mennesker med HLA DR2 + har en højere risiko for at udvikle multipel sklerose, angiver betydningen af interaktion med specifikke T-celle receptorer. Steinman et al. (1995) viste, at gader med HLA DR2 + B-celle og T-celle responser primært er rettet mod visse fragmenter af peptidkæden af MBM (fra 84 til 103 aminosyrer).

Lignende arbejde har praktiske anvendelser, gør de det muligt at udvikle peptider, der kan blokere eller stimulere forsvarsreaktioner ved at påvirke interaktionen af T-cellereceptoren antigen - MHC, der udløser den patologiske proces. Denne tilgang ved anvendelse af en række forskellige peptider er blevet testet i EAE og i kliniske forsøg hos patienter med multipel sklerose. Andre T-celleundertyper kan også spille en patogenetisk rolle i PC. Så i centrene for multipel sklerose findes T-celler, der bærer gamma-delta-kæde-receptorer (i stedet for alpha-beta-kæder, der er karakteristiske for CD4- og CD8-celler).

Det kan antages, at det autoimmune respons ved multipel sklerose indbefatter en række patofysiologiske mekanismer, herunder binding af virale eller bakterielle antigener til T-celle-receptorer, som potentielt er i stand til at interagere med auto-antigener af myelin (molekylær mimicry) eller polyklonal T-celle-aktivering, Det skyldes binding til mikrobielle toksiner (superantigener) med almindelige beta-kæder af receptorer.

I tidligt udviklingstrin af demyelinisering kan aktiveres lymfocyt diapedese via tight junctions af endotelceller i hjernen indtrængen i perivaskulære rum. Som allerede anført, endotelceller kan spille en rolle i immunresponset ved at præsentere antigen i kompleks med MHC I-receptorer og klasse II for T-celler. Endotealialnye marvceller er i stand til at lette penetrering af T-cellerne gennem blod-hjerne-barrieren, som udtrykker i forøgede mængder adhæsionsmolekyler, forvansket herunder ICAM-1 (intracellulært adhæsionsmolekyle - intracellulært adhæsionsmolekyle) og VCAM (vaskulær celleadhæsionsmolekyler - vaskulært celleadhæsionsmolekyle), som er fæstnet til de respektive ligander, nemlig LFA-1 (lymfocytfunktion antigen - lymfocyt funktionelle antigen) og VLA-4 (meget sent aktivering antigen - meget sent aktivering antigen). Aktiverede lymfocytter udtrykker også en særlig klasse af enzymer kendt som matrixmetalloproteinaser, der katalyserer nedbrydningen af type IV collagen i den ekstracellulære matrix og lette migrationen.

Et antal co-receptorer og cytokiner deltager i initiering, vedligeholdelse og regulering af det lokale immunrespons. Det tri-molekylære kompleks af T-cellereceptoren, antigenet og MHC giver specifikitet til immunresponset. Andre receptormedierede signaler er imidlertid nødvendige for at aktivere T-celler. Et sådant signal stammer fra interaktionen af co-receptor B7.1 på antigenpræsenterende celler med den tilsvarende ligand (CTIA-4) på lymfocytter. I fravær af denne co-receptor-interaktion reagerer T-cellen ikke på det antigen, der præsenteres for det. Blokerer denne interaktion med CTIA-4Ig, er det muligt at forhindre udviklingen af EAE og afvisning af transplantatet. Dette kan således være et af de potentielle tilgange til PC-behandling.

Andre signaler medieret af cytokiner inden for det lokale mikromiljø i centralnervesystemet kan forudbestemme inddragelsen af visse subtyper af effektorceller i reaktionen og interaktion mellem dem. Eftersom T-hjælperceller (CD4 ⁺ -celler) differentiere til Th1-fænotype i nærvær af gamma-interferon (Infu) og interleukin 12 (IL-12) og til gengæld kan producere IL-2 og gamma-interferon. Hovedfunktionen af Th1-celler er realiseringen af forsinket type overfølsomhed, hvilket fører til aktiveringen af makrofager. Det menes at Th1-celler spiller en central rolle i den patologiske proces i multipel sklerose. T-hjælpere (CD4 ⁺ -celler), der har en Th2 fænotype er involveret i frembringelsen af antistoffer ved B-celler og subtype af T-celler producerer IL-4, -5, og -6 - 10. Identificeret som THz fænotype som producerer transformerende vækstfaktor beta (transformationsvækstfaktor - TGFP).

Det er kendt, at INFO stimulerer makrofager til at frigive tumornekrosefaktoren-TNFP eller lymfotoxin, hvilket forårsager apoptose i kulturen af oligodendrocytter. Desuden interferon gamma aktiverer og øger mikrobicide funktion af makrofager og inducerer ekspressionen af MHC klasse II-molekyler i forskellige celler i CNS, herunder endotelceller, astrocytter, mikroglia. Derudover udtrykker aktiverede makrofager MHC klasse II molekyler og Fc receptorer og producerer IL-1 og TNFa, som også kan deltage i patogenesen af multipel sklerose.

Gamma-interferon (type II interferon) i multipel sklerose

Den immunostimulerende virkning af INF betragtes som central i patogenesen af multipel sklerose. Under eksacerbation af dissemineret sklerose afslørede en stigning i aktivitet Infu - celler i ustimulerede og i ctimulirovannoy MBP-kultur af perifere mononukleære celler. Der er rapporter om en stigning i ekspressionen af den gamle forud forekomsten af akutte symptomer, såvel som et øget af den gamle i aktive læsioner af multipel sklerose. Desuden fremmer INFO ekspressionen af klæbemolekyler på endotelceller og forøger den proliferative respons af CD4 + -celler til mitogen stimulering gennem transmembranionkanalen. Dette fænomen kan have en vis sammenhæng med sygdomsforløbet, vurderet af symptomdynamikken og MR-data.

Eksperimentelle data indikerer, at kronisk progressiv sclerose udvikler IL-12-produktion, som igen kan forbedre produktionen af INFO ved stimulerede CD4 ⁺ -celler. I en klinisk undersøgelse hos patienter med remitterende multipel sklerose forårsagede administration af INFO i den første måned exacerbationer, hvilket tvang til at stoppe yderligere test. Patienterne havde en INF-afhængig stigning i antallet af aktiverede monocytter (HLA-DR2 +) i det perifere blod.

Immunkorrektion med multipel sklerose

En af metoderne til immunkorrektion for multipel sklerose kan være anvendelsen af T-suppressorer (CD8 ⁺ celler). Derudover er det vist, at en række cytokiner kan reducere inflammatorisk demyelinering. De vigtigste af disse er INFR og INF (type I interferoner). Den aktive demyelinisering foci ved hjælp af specielle farvning og INFA infra detekteret i makrofager, lymfocytter, astrocytter, endothelceller, og er et dominerende cytokin infra i endotelceller upåvirket hvid substans. Infra blokerer visse proinflammatoriske virkninger Gamle, herunder ekspression af klasse II MHC-antigener i dyrkede humane astrocytter, som i andre forsøgsmodeller til at inducere HLA-DR ekspression på cellerne. Derudover nedenfor forhindrer udviklingen af EAE i laboratoriedyr efter systemisk eller intrathecal administration af passende antigener og forøger suppressor-cellefunktion in vitro.

Elektrofysiologi af demyelinering i multipel sklerose

En række patofysiologiske ændringer gør det vanskeligt at udføre aktionspotentialer på demyelinerede, men strukturelt intakte axoner. Berøvet myelinskede med høj modstand og lav ledningsevne, kan axonen ikke bære tilstrækkelig elektrisk udladning til at forårsage depolarisering af membranen i Ranvier-afskærmningsområdet. Krænkelse af hurtig salatledning fra en knude til en anden fører til et fald i hastighed og en ledningsgrænse. Klinisk er dette bedst afsløret i undersøgelsen af optiske nerver og chiasma. Undersøgelsen af visuelle fremkaldte potentialer (VEP) involverer måling af det occipitale signal (P100) ved hjælp af overfladebehandlede EEG-elektroder som reaktion på en ændring i visuel stimulation. Forøgelsen i latens P100 skyldes demyelinering og inflammation af de visuelle veje med akut optisk neuritis. Latentia P100 forbliver ofte patologisk forlænget, selv efter normalisering af synet. Det kan være langstrakt og i mangel af synssvigt i en anamnese, hvilket afspejler subklinisk demyelinering af optisk nerve. Andre fremkaldte potentialer evaluerer på samme måde præstationen af auditive og somatosensoriske myelinerede afferente kanaler. Demyelinering forårsager også andre klinisk signifikante neurofysiologiske ændringer. Den tidsmæssige dispersion af aktionspotentialer som følge af varierende grader af demyelinering fører til forskelle i adfærdshastigheden mellem tilstødende axoner. Det foreslås at på grund af dette, med perifere og centrale myelin læsioner, tabes vibrationskendskab tidligere end andre modaliteter.

Destabiliseringen af den demyelinerede axonmembran kan forårsage autonome lokale generation af aktionspotentialer og muligvis patologisk efaptisk transmission fra en akson til en anden. Dette fænomen kan understøtte udviklingen af "positive" symptomer, herunder paræstesi, smerte og paroxysmale dyskinesier. Disse ændringer reagerer ofte godt på behandling med natriumkanalblokkere, såsom carbamazepin eller phenytoin. Reversible temperaturafhængige ændringer i funktionen af demyelinerede axoner kan forklare forværringen af symptomer på multipel sklerose med en stigning i kropstemperaturen.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Molekylær organisering af myelinerede axoner

Axonmembranen i aflytningsområdet er velegnet til at generere aktionspotentialer, medens membranen mellem aflytningerne er relativt ildfast mod depolarisering. Hovedelementet i membranen i aflytningsområdet er, at tætheden af natriumkanaler er 100 gange højere end i andre dele af axonen. I aflytningsregionen er der også langsomme kaliumkanaler, der modulerer den langstrakte depolarisering, der forekommer under højfrekvent udledning. For den aksonale membran i området, der støder op til aflytningen, er en relativt høj densitet af hurtige kaliumkanaler karakteristisk, hvis aktivering fører til hurtig hyperpolarisering af axonmembranen. Denne mekanisme forhindrer afvigende excitation af aflytningsområdet. På grund af den lave densitet af natriumkanaler i axon områder, myelin, demyeliniserende resulterer i det faktum, at fremdriften på dette punkt er tabt uden at forårsage depolarisering pulser i axoner, demyelinering nylig udsat for.

De ændringer, der observeres i kronisk demyelinerede axoner, kan bidrage til en delvis restaurering af ledningen, hvilket fører til en reduktion i symptomer efter eksacerbation. Kontinuerlig (men ikke salatisk) ledning kan genoprettes ved at øge tætheden af natriumkanaler i de demyelinerede områder af axonen. Selvom kilden til disse yderligere kanaler er ukendt, kan de fremstilles i kroppen af en neuron eller astrocytter ved siden af et cemieliniseret segment.

Det blev påvist, at 4-aminopyridin (4-AP) , der blokerer de hurtige kaliumkanaler, er i stand til at forbedre ledningsevnen af demyelinerede fibre. Samtidig har 4-AP minimal effekt på intakte axoner, da myelin, der dækker de hurtige kaliumkanaler, gør dem utilgængelige for lægemidlet. Den kliniske effekt af 4-AP blev bekræftet i forsøg hos patienter med multipel sklerose og myasthenisk syndrom Lambert-Eaton. Hos patienter med multipel sklerose forbedrede stoffet de objektive indikatorer for visuel funktion, herunder den latente periode med VLD, kontrastfølsomhed samt andre neurologiske funktioner. En gunstig reaktion på lægemidlet blev oftere observeret hos patienter med termoafhængige symptomer med en længere varighed af sygdommen og en mere alvorlig neurologisk defekt. Evnen af 4-AP at sænke tærsklen for manifesteret i forekomsten af visse bivirkninger, herunder paræstesi, svimmelhed, angst og forvirring, og i høje koncentrationer i serum - generaliseret tonisk-kloniske anfald. I øjeblikket fortsætter kliniske forsøg med dette lægemiddel med multipel sklerose.