Inflammatorisk tarmsygdom hos voksne

Inflammatoriske tarmsygdomme, herunder Crohns sygdom og colitis ulcerosa, er tilbagefaldende sygdomme med perioder med remission og er karakteriseret ved kronisk inflammation i forskellige dele af mave-tarmkanalen, hvilket fører til diarré og mavesmerter.

Inflammation er resultatet af et cellemedieret immunrespons i mave-tarm-slimhinden. Den nøjagtige ætiologi er ukendt; nogle undersøgelser tyder på, at normal tarmflora udløser en immunreaktion hos patienter med en multifaktoriel genetisk prædisposition (muligvis nedsat epitelbarriere og slimhindeimmunforsvar). Der er ikke identificeret specifikke miljømæssige, diætmæssige eller infektiøse årsager. Immunreaktionen involverer frigivelse af inflammatoriske mediatorer, herunder cytokiner, interleukiner og tumornekrosefaktor (TNF).

Selvom symptomerne på Crohns sygdom og colitis ulcerøs er ens, kan de i de fleste tilfælde differentieres. Cirka 10% af colitis-tilfældene betragtes som uspecifikke. Udtrykket "colitis" gælder kun for inflammatoriske sygdomme i tyktarmen (f.eks. ulcerøs, granulomatøs, iskæmisk, strålebehandling, infektiøs). Udtrykket "spastisk (mukøs) colitis" bruges undertiden forkert, da det ikke refererer til inflammatorisk, men til funktionel tarmsygdom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiologi af inflammatoriske tarmsygdomme

Inflammatorisk tarmsygdom rammer mennesker i alle aldre, men manifesterer sig typisk før 30-årsalderen med en maksimal incidens mellem 14 og 24 år. Colitis ulcerosa kan have en anden, men mindre, maksimal incidens mellem 50 og 70 år; denne senere maksimale incidens kan dog omfatte nogle tilfælde af iskæmisk colitis.

Inflammatorisk tarmsygdom hos voksne er mest almindelig hos personer af nordeuropæisk og angelsaksisk afstamning og flere gange mere almindelig hos jøder. Forekomsten af inflammatorisk tarmsygdom er lavere i Central- og Sydeuropa og lavere i Sydamerika, Asien og Afrika. Forekomsten er dog øget hos sorte og latinamerikanere, der bor i Nordamerika. Begge køn er ramt ligeligt. Hos førstegenerationsslægtninge til patienter med inflammatorisk tarmsygdom øges risikoen for at udvikle sygdommen med 4 til 20 gange; den absolutte risiko for at udvikle sygdommen kan være større end 7%. Familiehistorien er meget højere ved Crohns sygdom end ved colitis ulcerosa.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Hvad forårsager inflammatorisk tarmsygdom hos voksne?

En specifik genmutation er blevet identificeret, der bestemmer en høj risiko for at udvikle Crohns sygdom (men ikke colitis ulcerosa).

Rygning kan bidrage til udvikling eller forværring af Crohns sygdom, men det reducerer risikoen for colitis ulcerosa. Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) kan forværre inflammatorisk tarmsygdom.

Symptomer på inflammatorisk tarmsygdom

Crohns sygdom og colitis ulcerosa påvirker andre organer end tarmen. De fleste ekstraintestinale manifestationer er mere almindelige ved UC og Crohns colitis end ved Crohns sygdom, der er begrænset til tyndtarmen. Ekstraintestinale symptomer på inflammatorisk tarmsygdom falder i tre kategorier:

1. Lidelser, der typisk optræder samtidig (dvs. voksning og aftagelse) med opblussen af inflammatorisk tarmsygdom. De omfatter perifer artritis, episkleritis, aftøs stomatitis, erythema nodosum og pyoderma gangrenosum. Arthritisen er normalt migrerende, forbigående og involverer store led. En eller flere af disse samtidig forekommende lidelser udvikles hos mere end en tredjedel af patienter, der er indlagt med inflammatorisk tarmsygdom.
2. Lidelser, der sandsynligvis er sekundære til inflammatorisk tarmsygdom, men opstår uafhængigt af opblussen af inflammatorisk tarmsygdom. De omfatter ankyloserende spondylitis, sacroiliitis, uveitis og primær skleroserende kolangitis. Ankyloserende spondylitis er mere almindelig hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom og HLA-B27-antigenet. De fleste patienter med spinal eller sacroiliac sygdom har træk ved uveitis og omvendt. Primær skleroserende kolangitis er en risikofaktor for galdevejskræft, som kan forekomme selv 20 år efter kolektomi. Leversygdom (f.eks. fedtlever, autoimmun hepatitis, pericholangitis, cirrose) forekommer hos 3% til 5% af patienterne, selvom milde abnormiteter i leverfunktionstest er mere almindelige. Nogle af disse lidelser (f.eks. primær skleroserende kolangitis) kan gå forud for inflammatorisk tarmsygdom, og hvis de diagnosticeres, bør de vurderes for muligheden for progression af inflammatorisk tarmsygdom.
3. Lidelser, der skyldes destruktive forandringer i tarmen. De udvikler sig hovedsageligt ved svær Crohns sygdom i tyndtarmen. Malabsorption kan skyldes omfattende resektion af ileum og forårsage mangel på vitamin B12 _og mineraler, hvilket fører til anæmi, hypocalcæmi, hypomagnesæmi, blodstørkningsforstyrrelser, knoglemineralisering og hos børn vækst- og udviklingsforsinkelser. Andre lidelser omfatter nyresten på grund af overdreven absorption af oxalater, hydroureter og hydronefrose på grund af kompression af urinlederen, inflammatorisk tarmsygdom, kolelithiasis på grund af nedsat reabsorption af galdesalte i ileum og amyloidose på grund af en langvarig purulent-inflammatorisk proces.

Alle tre grupper kan udvikle tromboembolisk sygdom som følge af forskellige faktorer.

Behandling af inflammatorisk tarmsygdom

Flere klasser af medicin er effektive til behandling af inflammatorisk tarmsygdom. Detaljer om deres valg og anvendelse diskuteres for hver tilstand.

5-aminosalicylsyre

(5-ASA, mesalamin). 5-ASA blokerer produktionen af prostaglandiner og leukotriener og har andre gavnlige virkninger på den inflammatoriske kaskade. Da 5-ASA kun er aktiv intraluminalt og absorberes hurtigt i den proximale tyndtarm, skal dette tages i betragtning, når man skaber betingelser for forsinket absorption ved oral administration. Sulfasalazin, det originale lægemiddel i denne klasse, forsinker absorptionen af komplekset af 5-ASA med sulfagruppen i sulfapyridin. Komplekset spaltes af bakterieflora i den terminale ileum og colon, hvorved 5-ASA frigives. Sulfagruppen forårsager imidlertid adskillige bivirkninger (f.eks. kvalme, dyspepsi, hovedpine), hæmmer folatabsorptionen og forårsager lejlighedsvis alvorlige bivirkninger (f.eks. hæmolytisk anæmi og agranulocytose og sjældent hepatitis eller pneumonitis).

Et reversibelt fald i sædkvalitet og -motilitet forekommer hos 80 % af mændene. Når sulfasalazin anvendes, bør det tages sammen med mad, initialt i en lav dosis (f.eks. 0,5 g oralt to gange dagligt) og gradvist øges over flere dage til 1-2 g 2-3 gange dagligt. Patienter bør desuden tage 1 mg folat oralt dagligt og få foretaget fuldstændige blodtal og leverfunktionstests hver 6.-12. måned.

Nyere præparater, der kombinerer 5-ASA med andre transportører, er også effektive, men har færre bivirkninger. Olsalazin (en 5-ASA-dimer) og balsalazin (5-ASA konjugeret til en inaktiv komponent) nedbrydes af bakteriel azoreduktase (ligesom sulfasalazin). Disse præparater aktiveres primært i tyktarmen og er mindre effektive i proksimale tyndtarmslæsioner. Dosis af olsalazin er 500-1500 mg to gange dagligt og balsalazin 2,25 g tre gange dagligt. Olsalazin forårsager undertiden diarré, især hos patienter med pancolitis. Dette problem minimeres ved gradvist at øge dosis og tage præparatet sammen med mad.

Andre formuleringer af 5-ASA indeholder overtræk, der forsinker frigivelsen af lægemidlet. Asacol (normal dosis 800-1200 mg 3 gange dagligt) er 5-ASA overtrukket med en akrylpolymer, hvis pH-opløselighed forsinker frigivelsen af lægemidlet til det distale ileum og colon. Pentasa (1 g 4 gange dagligt) er 5-ASA indkapslet i ethylcellulosemikrogranulat, og kun 35% af lægemidlet frigives i tyndtarmen. Sekundær akut interstitiel nefritis på grund af mesalamin er sjælden; periodisk overvågning af nyrefunktionen er ønskelig, da de fleste tilfælde er reversible, hvis komplikationer opdages tidligt.

Ved proktitis og læsioner i venstre halvdel af tyktarmen kan 5-ASA anvendes i form af suppositorier (500 mg 2-3 gange dagligt) eller i form af lavementer (4 g før sengetid eller 2 gange dagligt). Rektal brug af lægemidlet er effektivt i sygdommens akutte forløb og ved langvarig brug og kan anbefales i kombination med oral administration af 5-ASA.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Glukokortikoider

Glukokortikoider er indiceret i akutte tilfælde af de fleste former for inflammatorisk tarmsygdom, hvis 5-ASA-præparater er utilstrækkelige, men de er ikke beregnet til vedligeholdelsesbehandling. I alvorlige tilfælde anvendes intravenøs hydrokortison 300 mg/dag eller methylprednisolon 60-80 mg/dag kontinuerligt via drop eller i opdelte doser; i moderate tilfælde kan oral prednisolon eller prednisolon 40-60 mg én gang dagligt anvendes. Behandling af inflammatorisk tarmsygdom fortsætter, indtil symptomerne forsvinder (normalt 7-28 dage), og dosis reduceres gradvist fra 5 til 10 mg ugentligt til 20 mg én gang dagligt, efterfulgt af et fald fra 2,5 til 5 mg ugentligt med udnævnelse af vedligeholdelsesbehandling med 5-ASA eller immunmodulatorer. Bivirkninger af kortvarig glukokortikoidbehandling i høje doser inkluderer hyperglykæmi, hypertension, søvnløshed, øget aktivitet og akutte episoder med psykotiske lidelser.

Hydrocortison-lavement eller -irrigationer kan anvendes til proktitis og læsioner i venstre flanke af tyktarmen; 100 mg af præparatet i 60 ml isotonisk opløsning administreres som et lavement 1-2 gange dagligt. Denne sammensætning bør forblive i tarmen så længe som muligt; instillationer før sengetid, mens patienten ligger på venstre side med lårene trukket op mod maven, forlænger opløsningens retentionstid og øger virkningsområdet. Hvis det er effektivt, bør den daglige behandling forlænges i cirka 2-4 uger, derefter hver anden dag i 1-2 uger, efterfulgt af gradvis nedtrapning over mere end 1-2 uger.

Budesonid er et glukokortikoid med høj (>90%) hepatisk metabolisme i løbet af den første cyklus; derfor kan oral administration have betydelige virkninger på mave-tarmsygdomme, men minimal binyrebarksuppression. Oral budesonid har færre bivirkninger end prednison, men det er ikke lige så effektivt og anvendes generelt i mindre alvorlige tilfælde. Dosis er 9 mg én gang dagligt. Det er også tilgængeligt uden for USA som et lavement. Ligesom andre glukokortikoider anbefales budesonid ikke til langvarig brug.

Immunmodulerende lægemidler

Azathioprin og dets metabolit 6-mercaptopurin hæmmer T-cellefunktionen. De er effektive på lang sigt og kan reducere behovet for glukokortikoider og opretholde remission i mange år. Behandling med disse lægemidler i 1-3 måneder er ofte nødvendig for at opnå en klinisk effekt, så glukokortikoider kan ikke udsættes i mindst 2 måneder. Den sædvanlige dosis af azathioprin er 2,5-3,0 mg/kg oralt én gang dagligt og 6-mercaptopurin 1,5-2,5 mg/kg oralt én gang dagligt, men den individuelle dosis kan variere afhængigt af metabolismen. Tegn på knoglemarvssuppression bør overvåges regelmæssigt ved hjælp af hvide blodlegemer (hver anden uge i den første måned, derefter hver 1-2 måned). Pankreatitis eller høj feber forekommer hos cirka 3-5% af patienterne; enhver af disse er en absolut kontraindikation for gentagen brug. Hepatotoksicitet udvikles sjældnere og kan overvåges ved biokemiske blodprøver hver 6.-12. måned.

Hos nogle patienter, der ikke responderer på glukokortikoider, kan methotrexat 15-25 mg oralt, intramuskulært eller subkutant gives med succes, selv hos patienter, der ikke har responderet på azathioprin eller 6-mercaptopurin. Kvalme, opkastning og asymptomatiske ændringer i leverfunktionstest er almindelige. Oral folat 1 mg én gang dagligt kan reducere nogle af bivirkningerne. Alkoholforbrug, fedme og diabetes er risikofaktorer for hepatotoksicitet. Patienter med disse risikofaktorer bør have en leverbiopsi efter den fulde dosis på 1,5 g.

Cyclosporin, som blokerer lymfocytaktivering, kan være effektivt hos patienter med svær colitis ulcerosa, som er refraktær over for glukokortikoider og kræver kolektomi. Dets anvendelse er absolut indiceret hos patienter med Crohns sygdom og vanskelige fistler eller pyoderma.

Initialdosis er 4 mg/kg intravenøst én gang dagligt. Hvis det virker, skiftes patienterne til 6-8 mg/kg oralt én gang dagligt, og derefter skiftes der hurtigt til azathioprin eller 6-mercaptopurin. Talrige bivirkninger (f.eks. nyretoksicitet, anfald, opportunistiske infektioner) kontraindicerer langvarig brug (> 6 måneder). Generelt tilbydes patienter ikke cyclosporin, medmindre der er en grund til at undgå en sikrere behandling end kolektomi. Ved brug af lægemidlet bør blodniveauerne holdes mellem 200-400 ng/ml, og det bør overvejes til profylakse mod Pneumocystis jiroveci (tidligere P. carinii). Tacrolimus, et immunsuppressivt middel, der anvendes ved transplantation, er lige så effektivt som cyclosporin.

Anti-cytokin-lægemidler

Infliximab, CDP571, CDP870 og adalimumab er anti-TNF-antistoffer. Natalizumab er et antistof mod leukocytadhæsionsmolekyler. Disse midler kan være effektive ved Crohns sygdom, men deres effektivitet ved UC er ukendt.

Infliximab administreres som en separat intravenøs infusion i en dosis på 5 mg/kg over 2 timer. Nogle klinikere indleder behandling med samtidig 6-mercaptopurin og bruger infliximab som vedligeholdelsesmedicin, indtil det initiale lægemiddel har opnået maksimal effekt. En gradvis nedtrapning af glukokortikoiddosis kan påbegyndes efter 2 uger. Om nødvendigt kan infliximab gentages hver 8. uge. Bivirkninger omfatter forsinkede overfølsomhedsreaktioner, hovedpine og kvalme. Flere patienter er døde af sepsis efter brug af infliximab, så generaliseret bakteriel infektion er en kontraindikation for lægemidlet. Derudover er der rapporteret om reaktivering af tuberkulose ved brug af dette lægemiddel; derfor bør en tuberkulintest med PPD og røntgen af thorax udføres, før lægemidlet påbegyndes.

Thalidomid reducerer produktionen af aTNF og interleukin 12 og undertrykker til en vis grad angiogenese. Lægemidlet kan være effektivt ved Crohns sygdom, men teratogenicitet og andre bivirkninger (f.eks. udslæt, hypertension, neurotoksicitet) begrænser dets anvendelse til forskningsstudier. Effekten af andre anticytokiner, antiintegrin-antistoffer og vækstfaktorer undersøges.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Antibiotika og probiotika

Antibiotika er effektive ved Crohns sygdom, men deres anvendelse er begrænset ved colitis ulcerosa. Metronidazol 500-750 mg oralt 3 gange dagligt i 4-8 uger lindrer moderat sygdom og er ret effektiv til udvikling af fistler. Bivirkninger (især neurotoksicitet) kan dog forhindre et fuldt behandlingsforløb. Ciprofloxacin 500-750 mg oralt 2 gange dagligt synes at være mindre toksisk. Nogle eksperter anbefaler kombineret brug af metronidazol og ciprofloxacin.

Forskellige ikke-patogene mikroorganismer (f.eks. kommensale Escherichia coli, Lactobacillus-arter, Saccharomyces) anvendes dagligt som probiotika og kan være effektive til forebyggelse af pouchitis-syndrom, men deres andre roller i behandlingen skal være klart defineret.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Erstatningsterapi

De fleste patienter og deres familier er bekymrede over kosten og stressens indvirkning. Selvom der er isolerede rapporter om klinisk gavn af visse diæter, herunder en med alvorlig kulhydratrestriktion, har kontrollerede studier ikke vist nogen effektivitet. Det kan være effektivt at undgå stressoverbelastning.