Hvordan behandles akut myeloblastisk leukæmi?

Generel strategi for behandling af akut myelogen leukæmi

I moderne hæmatologi skal leukæmibehandling, herunder akut myeloblastisk terapi, udføres på specialiserede hospitaler i henhold til strenge programmer. Programmet (protokollen) indeholder en liste over nødvendige til diagnostiske undersøgelser og en stram tidsplan for deres adfærd. Efter færdiggørelsen af diagnosticeringsfasen modtager patienten den behandling, der foreskrives ved denne protokol, med nøje overholdelse af tidspunktet for og ordren af terapien. I øjeblikket er der adskillige førende forskningsgrupper i verden, der analyserer diagnosen og behandlingen af akut myelogen leukæmi hos børn i multicenterstudier. Denne amerikanske forskergrupper CCG (Børnenes Cancer Group) og POG (Pediatric Oncology Group), en engelsk band MRC (Medical Research Council), den tyske koncern BFM (Berlin-Frankfurt-Miinster), japansk CCLG (Børnenes Cancer og Leukæmi Study Group), fransk LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), italiensk AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pædiatrisk) osv resultaterne af deres forskning -. Hovedkilderne til aktuel viden om diagnose, prognose og behandling af akut myeloid leukæmi hos børn.

Hovedmålet med behandlingen er udryddelsen af leukemisk klon med den efterfølgende genoprettelse af normal hæmatopoiesis.

Det første trin er induktionen af remission. Til forudsigelse er en vurdering af følsomheden for terapi efter et induktionskursus vigtigt. Den endelige evaluering, ifølge de fleste protokoller, udføres efter to behandlingsforløb.

Postremissionsterapi bør bestå af mindst tre blokke. Det kan kun være kemoterapi eller kemoterapi efterfulgt af autolog eller allogen transplantation af hæmatopoietiske stamceller. Nogle terapeutiske behandlinger omfatter vedligeholdelsesbehandling. Et vigtigt element er forebyggelse og behandling af CNS læsioner ved intratekal administration af cytotoksiske lægemidler, systemisk højdosisbehandling og undertiden kraniel bestråling. Det vigtigste lægemiddel til intratekal terapi med akut myeloblastisk leukæmi er cytosin arabinosid, i nogle protokoller anvendes prednisolon og methotrexat desuden.

Modern terapi med akut myelogen leukæmi bør differentieres, dvs. Forskellige i intensitet (og derfor også i toksicitet) afhængigt af risikogruppen. Derudover bør behandlingen være så specifik som muligt.

Induktionsterapi

Cytotoksisk behandling af akut myeloblastisk leukæmi forårsager forbigående men alvorlig myelosuppression med stor risiko for infektioner og hæmoragiske komplikationer. Spektret af cytotoksiske lægemidler, der er effektive mod akut myeloblastisk leukæmi, er ret lille. De basale lægemidler er cytosin-arabinosid, antracykliner (daunorubicin, mitoxantron, idarubicin), etoposid, thioguanin.

Klassisk indgives induktion af remission af akut myeloblastisk leukæmi ved en syv-dages kursus. Under alle 7 dage, modtager patienten cytosinarabinosid i dosis på 100-200 mg / (m ² hsut), som i tre dage kombineret med daunorubicin ved en dosis på 45-60 mg / (m ² hsut). De fleste protokoller er baseret på denne klassiske "7 + 3" -skema, hvortil der kan tilsættes thioguanin, etoposid eller andre lægemidler. Ved anvendelse af sådanne terapeutiske regimer opnås remission hos 90% af patienterne.

I 1989-1993 gennemførte CCG-gruppen en undersøgelse af 589 børn med akut myeloblastisk leukæmi. Undersøgelsen viste fordelene ved induktion i den intensive timing mode. Kernen i dette regime er, at patienter får induktionsterapi bestående af to identiske 4-dages kurser med et interval på 6 dage. Hvert behandlingsforløb omfatter cytosin-arabinosid, daunorubicin, etoposid og thioguanin. Nødvendigheden af streng gentagelse af behandling med et fast interval, uanset hæmopoiese parametre, grundet det faktum, at leikemicheskie celler, som var i den første bane er den mitotiske fase, vil træde ind i det i tide til det andet forløb og undergår cytotoksiske virkninger af kemoterapeutiske midler. Fordelen ved intensiv timing i en signifikant stigning i EFSc var 27% hos patienter, der fik samme behandling i standardregimen, op til 42%. For øjeblikket har CCG-gruppen udgivet data om en pilotundersøgelse af intensiv timing induktion ved anvendelse af idarubicin, hvilket viser fordelene ved dette lægemiddel ved induktion hos børn.

Gruppe MRC AML-9 undersøgelse (1986) viste fordelene ved langvarig induktion behandling (5-dages induktion med daunorubicin og cytosinarabinosid thioguanin sammenlignet med 10 dage). Trods det højere toksicitet mortalitet (21 versus 16%), niveauet af remission var højere i langvarig behandling. Den næste undersøgelse af denne gruppe - AML-10 - omfattede 341 børn. Induktion terapi i AML-10 var baseret på en standarddosis cytosinarabinosid og daunorubicin formulering med tilsætning af Treg - etoposid eller thioguanin, afhængigt af randomisering gruppe. Induktion i AML-12 (i undersøgelsen omfattede 529 børn) bestod af ADE kredsløb (cytosinarabinosid, daunorubicin + + etoposid) i en anden gruppe randomisering - arrangement med AME (+ cytosinarabinosid, mitoxantron, etoposid +). Remission i begge forsøg var 92%, og induktion af død i resistente akut myeloid leukæmi - 4%. Remissionshastighed i begge grene AML-12 protokol (ADE og AME) var praktisk talt identisk - 90 og 92%. I begyndelsen af 1990'erne steg DFS i akut myelogen leukæmi fra 30 til 50%; Siden 1995 (AML-12-protokollen) er værdien af denne indikator 66%.

Induktion ifølge protokol fra LAME-forskergruppen består af standarddoser af cytosin arabinosid og mitoxantron (total dosis på 60 mg / m ² ), remission opnås hos 90% af patienterne.

I Rusland er de mest kendte protokoller BFM-gruppen. Indtil 1993 bestod induktionstræning af et kursus af ADE (cytosin-arabinosid + daunorubicin + etoposid). Ifølge protokollen AML-BFM-93 (Undersøgelse 471 indbefatter barn), induktion terapi i en gruppe har den samme randomisering - ADE, i en anden gruppe - bestående af cytosinarabinosid, idarubicin og etoposid. Graden af opnåelse af remission blandt alle patienter var 82,2%. Det er blevet vist, at administration af idarubicin signifikant øget reduktion af blaster fra patienterne til den 15. Dag fra starten af induktion terapi, men det ikke påvirke frekvensen af remission dosgizheniya og DFS, som i disse grupper var ens.

Post-induktionsterapi

De fleste protokoller i kvaliteten af efterbehandlingsterapi involverer to eller flere kurser af cytostatika. Typisk mindst én tidligere kemoterapi baseret på høje doser af cytosinarabinosid (1-3 g / m ² i én indgivelse). Yderligere lægemidler er etoposid og / eller antracykliner (idarubicin eller mitoxantron).

De mest succesrige protokoller er tre postreissive kemoterapi blokke, hvoraf nogle udføres ved intensiv timing og / eller ved anvendelse af høje doser cytosin-arabinosid.

Hematopoietisk stamcelletransplantation

Moderne terapi til akut myeloblastisk leukæmi giver mulighed for transplantation af hæmatopoietiske stamceller (TSCC) for visse kategorier af patienter. Der er to fundamentalt forskellige former for transplantation - allogen og autolog.

Allogen transplantation af hæmatopoietiske stamceller er en effektiv men meget giftig metode til antileukæmisk terapi. Antileikemichesky virkning af allo-conditioning TTSK forsynet med ablativ kemoterapi og immunologisk virkning af "graft-versus-leukæmi" - bagsiden af "graft-versus-host sygdom" syndrom. Siden 1990 blev det bemærket at forbedre resultaterne af terapi hos børn givet standard induktion af remission, baseret på anvendelsen af cytosinarabinosid og anthracycliner, og konsolidering behandling, i nærvær af en beslægtet HLA-identisk donor allogen HSCT. Allogen Hæmatopoietisk stamcelletransplantation - den mest effektive metode til at forhindre tilbagefald, men i første remission akut myeloid leukæmi, er det vist kun hos patienter med høj risiko.

I sammenligning med allogen er autolog transplantationens rolle i forebyggelsen af tilbagefald ikke så åbenlyst.

Terapi af akut promyelocytisk leukæmi

Mulighed M, ifølge EAB - en særlig type akut myelogen leukæmi. Det er registreret i alle regioner i verden, men i nogle er det signifikant gældende. Blandt alle tilfælde af akut myeloid leukæmi i USA og Europa for akut promyelocytleukæmi tegner sig for 10-15%, mens det i Kina - omkring en tredjedel, og blandt Latino befolkning - op til 46%. Hovedforbindelsen patogenese og diagnostisk træk ved akut promyelocytisk leukæmi - translokation t (15; 17) (q22; ql2) til dannelse af et kimært gen PML-rara. Det kliniske billede fører koagulopati (lige sandsynlige og hyperfibrinolyse ICE), som kan forværres under kemoterapi, hvilket skaber et højt dødelighed fra hæmoragisk syndrom i begyndelsen af behandlingen (20%). Uønskede faktorer for prognosen er den oprindelige leukocytose (antallet af leukocytter overstiger 10 x ^{10 9} / l) og ekspressionen af CD56 på leukæmiske promyelocytter.

I løbet af de sidste 20 år er prognosen for patienter med akut promyelocytisk leukæmi ændret fra "fatal i høj sandsynlighed" til "opsving i høj sandsynlighed." Det største bidrag til disse ændringer blev foretaget ved indledningen til terroren af alltrans-retinsyre (ATRA). ATRA - patognomoniske differentierende middel, der inhiberer transkriptionen af PML-Rara, sti terminator leikemogeneza og initiere modningsmålepunkter unormale promyelocytter til granulocytter in vivo og in vitro. Anvendelsen af ATRA induktion gør det muligt at opnå remission hos 80-90% af patienterne med de novo akut akut promyelocytisk leukæmi. ATRA eliminerer symptomerne og årsagerne til koagulopati aplasi af hæmatopoiese, som reducerer risikoen for blødninger og sepsis i den tidlige periode af behandlingen. Standarddosis af ATRA er 45 mg / (m ² xut). Muligheden for at reducere dosen af lægemidlet uden at ændre effekten er vist.

For de fleste patienter for at opnå remission er det tilstrækkeligt at anvende ATRA som en monoterapi, men uden yderligere behandling opstår sygdommen næsten altid i løbet af første halvår. Den bedste strategi er at kombinere ATRA med induktionskemoterapi. Det er vist, at induktionen af anvendelse all-trans-retinsyre i kombination med anthracykliner flere kurser baseret på konsolideringen af et anthracyclin og en lav dosis vedligeholdelsesbehandling med eller uden ATRA giver 75-85% EFS på 5 år i voksne. Anvendelsen af ATRA induktion sammen med kemoterapi giver en højere sygdomsfri overlevelsesrate end den konsekvente anvendelse af lægemidler. Anvendelsen af vedligeholdelsesbehandling reducerer også sandsynligheden for tilbagefald og øge dosis af anthracyclin i induktion og konsolidering i ATRA kan forbedre resultaterne hos risikopatienter.

Resultater af undersøgelser af effekten af behandling af akut promyelocytisk leukæmi hos børn er endnu ikke offentliggjort, men arten af sygdommen og behandlingsprincippet er den samme i alle aldersgrupper.

Hvilken prognose har akut myeloblastisk leukæmi?

Nuværende ideer om prognosen for akut myeloblastisk leukæmi ser ud som følger: I gruppen "god prognose" er sandsynligheden for en 5-årig overlevelsesrate på 70% eller mere, sandsynligheden for tilbagefald er mindre end 25%; i gruppen "mellemprognose" er overlevelsesraten 40-50%, der forekommer tilbagefald hos 50% af patienterne; kategorien "dårlig prognose" er præget af en høj sandsynlighed for tilbagefald (over 70%) og en lav sandsynlighed for 5 års overlevelsesrate - mindre end 25%.