Hvordan behandles akut myeloblastær leukæmi?

Generel strategi for behandling af akut myeloid leukæmi

I moderne hæmatologi skal leukæmibehandling, herunder akut myeloblastær leukæmi, udføres på specialiserede hospitaler i henhold til strenge programmer. Programmet (protokollen) indeholder en liste over undersøgelser, der kræves til diagnostik, og en streng tidsplan for deres implementering. Efter afslutningen af den diagnostiske fase modtager patienten den behandling, der er fastsat i denne protokol, med streng overholdelse af timingen og rækkefølgen af terapielementerne. I øjeblikket er der flere førende forskningsgrupper i verden, der analyserer diagnosen og behandlingen af akut myeloblastær leukæmi hos børn i multicenterstudier. Disse er de amerikanske forskningsgrupper CCG (Children's Cancer Group) og POG (Pediatric Oncology Group), den engelske gruppe MRC (Medical Research Council), den tyske gruppe BFM (Berlin-Frankfurt-Münster), den japanske CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), den franske LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), den italienske AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) og andre. Resultaterne af deres forskning er de vigtigste kilder til moderne viden om diagnose, prognose og behandling af akut myeloid leukæmi hos børn.

Hovedmålet med behandlingen er udryddelse af den leukæmiske klon med efterfølgende genoprettelse af normal hæmatopoiese.

Det første trin er induktion af remission. For prognosen er det vigtigt at evaluere følsomheden over for behandlingen efter induktionskuren. Den endelige vurdering udføres ifølge de fleste protokoller efter to behandlingskure.

Post-remissionsterapi bør bestå af mindst tre blokke. Dette kan være kemoterapi alene eller kemoterapi efterfulgt af autolog eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Nogle terapeutiske regimer omfatter vedligeholdelsesbehandling. Et vigtigt element er forebyggelse og behandling af CNS-læsioner ved intratekal administration af cytostatika, systemisk højdosisbehandling og undertiden kraniel bestråling. Det primære lægemiddel til intratekal behandling ved akut myeloid leukæmi er cytosinarabinosid; nogle protokoller bruger desuden prednisolon og methotrexat.

Moderne behandling af akut myeloid leukæmi bør differentieres, dvs. variere i intensitet (og dermed i toksicitet) afhængigt af risikogruppen. Derudover bør behandlingen være så specifik som muligt.

Induktionsbehandling

Cytotoksisk behandling af akut myeloid leukæmi forårsager forbigående, men alvorlig myelosuppression med høj risiko for infektioner og hæmoragiske komplikationer. Spektret af cytostatiske lægemidler, der er effektive mod akut myeloid leukæmi, er ret lille. Basislægemidler er cytosinarabinosid, antracykliner (daunorubicin, mitoxantron, idarubicin), etoposid, thioguanin.

Klassisk udføres induktion af remission af akut myeloid leukæmi med et syv-dages forløb. I løbet af alle 7 dage modtager patienten cytosin-arabinosid i en dosis på 100-200 mg / (m² ^x dag), som kombineres med daunorubicin i en dosis på 45-60 mg / (m² ^x dag) i tre dage. De fleste protokoller er baseret på dette klassiske "7 + 3"-skema, hvortil thioguanin, etoposid eller andre lægemidler kan tilføjes. Ved anvendelse af sådanne terapeutiske skemaer opnås remission hos 90% af patienterne.

I 1989-1993 gennemførte CCG en undersøgelse af 589 børn med akut myeloid leukæmi. Undersøgelsen viste fordelen ved induktion i det intensive timing-regime. Essensen af dette regime er, at patienterne modtager induktionsbehandling bestående af to identiske 4-dages forløb med et interval på 6 dage. Hvert behandlingsforløb inkluderer cytosinarabinosid, daunorubicin, etoposid og thioguanin. Behovet for at gentage behandlingsforløbet strengt med et fast interval, uanset hæmatopoieseindekserne, skyldes, at leukæmiceller, der var uden for den mitotiske fase under det første forløb, vil træde ind i den, når det andet forløb begynder, og vil blive udsat for den cytotoksiske effekt af kemoterapimedicin. Fordelen ved intensiv timing er en pålidelig stigning i EFSc med 27 % hos patienter, der modtog den samme behandling i standardregimet, til 42 %. CCG har nu offentliggjort data fra et pilotstudie af intensiv timing-induktion med idarubicin, der viser fordelene ved dette lægemiddel i induktionsbehandling hos børn.

MRC-gruppen i AML-9-studiet (1986) viste fordelene ved forlænget induktionsbehandling (5-dages induktion med daunorubicin, cytosinarabinosid og thioguanin blev sammenlignet med 10-dages induktion). Trods en højere dødsrate som følge af toksicitet (21 versus 16%), var andelen af opnået remission højere i gruppen med forlænget behandling. Det næste studie af denne gruppe - AML-10 - omfattede 341 børn. Induktionsbehandling i AML-10 var baseret på standarddoser af cytosinarabinosid og daunorubicin med tilsætning af et T-lægemiddel - etoposid eller thioguanin, afhængigt af randomiseringsgruppen. Induktionen i AML-12 (529 børn blev inkluderet i studiet) bestod af ADE (cytosinarabinosid + daunorubicin + etoposid)-regimet, og i den anden randomiseringsgruppe AME (cytosinarabinosid + mitoxantron + etoposid)-regimet. Remission i begge studier var 92 %, død i induktions- og resistent akut myeloid leukæmi var 4 % hver. Remissionsraten i begge arme af AML-12-protokollen (ADE og AME) var stort set identisk - 90 og 92 %. I begyndelsen af 1990'erne steg DFS ved akut myeloid leukæmi fra 30 til 50 %; siden 1995 (AML-12-protokollen) har dette tal været 66 %.

Induktion i henhold til LAME-studiegruppens protokol består af standarddoser af cytosinarabinosid og mitoxantron (total dosis 60 mg/m2 ⁾, og remission blev opnået hos 90 % af patienterne.

I Rusland er BFM-gruppeprotokollerne de mest kendte. Indtil 1993 bestod induktionsbehandlingen af en ADE-kur (cytosinarabinosid + daunorubicin + etoposid). Ifølge AML-BFM-93-protokollen (studiet inkluderer 471 børn) var induktionsbehandlingen i den ene randomiseringsgruppe den samme - ADE, i den anden gruppe bestod den af cytosinarabinosid, etoposid og idarubicin. Niveauet for opnåelse af remission blandt alle patienter var 82,2%. Det blev vist, at introduktion af idarubicin signifikant øgede reduktionen af blaster hos patienter inden den 15. dag efter starten af induktionsbehandlingen, men dette påvirkede ikke hyppigheden af opnåelse af remission og sygdomsfri overlevelse, som var ens i disse grupper.

Post-induktionsbehandling

De fleste protokoller for post-remissionsbehandling involverer to eller flere kure med cytostatika. Som regel er mindst ét kur med polykemoterapi baseret på høje doser cytosinarabinosid (1-3 g/m2 ⁱ én administration). Yderligere lægemidler er etoposid og/eller antracykliner (idarubicin eller mitoxantron).

De mest succesfulde protokoller omfatter tre kemoterapiblokke efter remission, hvoraf nogle administreres i et intensivt tidsbestemt regime og/eller ved brug af høje doser cytosinarabinosid.

Hæmatopoietisk stamcelletransplantation

Moderne behandling af akut myeloblastisk leukæmi involverer hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) for visse patientkategorier. Der er to fundamentalt forskellige typer transplantation - allogen og autolog.

Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation er en effektiv, men yderst toksisk metode til antileukæmisk behandling. Den antileukæmiske effekt af allo-HSCT opnås ved konditionering med ablativ kemoterapi og den immunologiske effekt af "graft versus leukæmi" - den modsatte side af "graft versus host"-syndromet. Siden 1990 er der observeret forbedringer i behandlingsresultaterne hos børn, der modtog standard remissionsinduktion baseret på brugen af cytosinarabinosid og antracykliner, konsolideringsbehandling og, i nærvær af en beslægtet HLA-identisk donor, allogen HSCT. Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation er den mest effektive metode til forebyggelse af tilbagefald, men under den første remission af akut myeloid leukæmi er den kun indiceret til højrisikopatienter.

Sammenlignet med allogen transplantation er rollen af autolog transplantation i forebyggelsen af tilbagefald ikke så indlysende.

Terapi for akut promyelocytisk leukæmi

Mulighed M er ifølge EAB en særlig type akut myeloid leukæmi. Den er registreret i alle regioner i verden, men i nogle er den betydeligt udbredt. Blandt alle tilfælde af akut myeloblastisk leukæmi i USA og Europa tegner akut promyelocytisk leukæmi sig for 10-15%, mens det i Kina er omkring en tredjedel, og blandt den latinamerikanske befolkning op til 46%. Hovedledet i patogenesen og det diagnostiske tegn på akut promyelocytisk leukæmi er translokationen t (15; 17) (q22; ql2) med dannelsen af det kimære gen PML-RARa. I det kliniske billede er koagulopati den førende (DIC og hyperfibrinolyse er lige så sandsynlige), hvilket kan forværres på baggrund af kemoterapi og danne en høj dødelighed fra hæmoragisk syndrom i begyndelsen af behandlingen (20%). Ugunstige prognostiske faktorer omfatter initial leukocytose (antallet af leukocytter overstiger 10x10 ⁹ /l) og ekspression af CD56 på leukæmiske promyelocytter.

I løbet af de sidste 20 år har prognosen for patienter med akut promyelocytisk leukæmi ændret sig fra "meget sandsynligt dødelig" til "meget sandsynlig bedring". Det største bidrag til disse ændringer kom fra introduktionen af all-trans-retinsyre (ATRA) i behandlingen. ATRA er et patognomonisk differentieringsmiddel, der undertrykker PML-RARa-transkription, afbryder leukæmi-vejen og initierer modningen af atypiske promyelocytter til granulocytter in vivo og in vitro. Brugen af ATRA til induktion muliggør opnåelse af remission hos 80-90% af patienter med de novo akut promyelocytisk leukæmi. ATRA eliminerer manifestationerne af koagulopati og forårsager ikke hæmatopoietisk aplasi, hvilket reducerer sandsynligheden for blødning og sepsis i den tidlige behandlingsperiode. Standarddosis af ATRA er 45 mg/(m² ^x dag). Muligheden for at reducere lægemidlets dosis uden at ændre effekten er blevet vist.

De fleste patienter opnår remission med ATRA-monoterapi, men uden yderligere behandling får sygdommen næsten altid tilbagefald inden for de første seks måneder. Den bedste strategi er at kombinere ATRA med induktionskemoterapi. Induktion med all-trans retinsyre i kombination med antracykliner, flere kure med antracyklinbaseret konsolidering og lavdosis vedligeholdelsesbehandling med eller uden ATRA har vist sig at give 75-85 % EFS efter 5 år hos voksne. Brug af ATRA i induktion samtidig med kemoterapi giver højere tilbagefaldsfri overlevelse end sekventiel brug af lægemidler. Brug af vedligeholdelsesbehandling reducerer også sandsynligheden for tilbagefald, og en forøgelse af dosis af antracykliner i induktionsbehandling og ATRA i konsolidering kan forbedre behandlingsresultaterne for højrisikopatienter.

Resultaterne af undersøgelser af effektiviteten af behandlingen af akut promyelocytisk leukæmi hos børn er endnu ikke offentliggjort, men sygdommens art og behandlingsprincipperne er de samme i alle aldersgrupper.

Hvad er prognosen for akut myeloid leukæmi?

Den nuværende forståelse af prognosen for akut myeloid leukæmi er som følger: i gruppen med "god prognose" er sandsynligheden for 5-års overlevelse 70% eller mere, sandsynligheden for tilbagefald er mindre end 25%; i gruppen med "mellemprognose" er overlevelsen 40-50%, tilbagefald forekommer hos 50% af patienterne; kategorien "dårlig prognose" er karakteriseret ved en høj sandsynlighed for tilbagefald (mere end 70%) og en lav sandsynlighed for 5-års overlevelse - mindre end 25%.