Hvad forårsager glykogenoser?

Glykogenoser af typerne la og lb nedarves autosomalt recessivt. Genet, der koder for glukose-6-fosfatase (G6PC), er knyttet til kromosom 17q21. Mere end 100 mutationer er blevet identificeret. Genet, der koder for transportproteinet (G6PT), er knyttet til kromosom llq23. Omkring 70 forskellige mutationer er blevet beskrevet.

Glykogenose type III er en autosomal recessiv lidelse forårsaget af amylo-1,6-glucosidase (afgreningsenzym) mangel (GDE). Defekten i dette enzym resulterer i ophobning af glykogen med unormal struktur. GDE -genet er kortlagt til kromosom 1p21. Omkring 50 mutationer af dette gen er blevet identificeret. Glykogenose IIIb er normalt forårsaget af mutationer i genets tredje exon, mens mutationer i andre regioner normalt resulterer i glykogenose IIIa. Der er ikke fundet klare genotypiske korrelationer mellem mutationens sværhedsgrad og sygdommens kliniske manifestationer.

Glykogenose type IV nedarves autosomalt recessivt. Genet, der koder for GBE-enzymet, er kortlagt til kromosom 3p14. Tre punktmutationer - R515C, F257L og R524X - blev fundet hos de fleste patienter med leverformen af sygdommen. Hos patienter med den ikke-progressive leverform blev Y329S-mutationen fundet. I den voksne form af sygdommen er alle fundne mutationer relativt milde, hvilket kan forklare sygdommens sene manifestation.

Glykogenose type VI er en autosomal recessiv lidelse forbundet med mutationer i genet for den hepatiske isoform af glykogenphosphorylase. Tre isoformer af phosphorylase er kendte, som er kodet af forskellige gener. Genet for den hepatiske isoform af glykogenphosphorylase PYGL er kortlagt til kromosom 14q21-q22.

Glykogenose type IX. Fosforylasekinase (PK) er et decahexamerisk protein bestående af fire underenheder. To isoformer af alfa-underenheden (al - lever og aM - muskel) er kodet af to gener placeret på X-kromosomet (henholdsvis RNA2 og RNA1 ); beta-underenheden (kodet af RNAV-genet), to isoformer af y-underenheden (yT - lever/testikler og yM - muskel, kodet af henholdsvis PKHG2- og PKHG1- generne) og tre isoformer af calmodulin (CALM1, CALM2, CALM3) er kodet af autosomale gener. RNA2 -genet er kortlagt til Xp22.2-p22.1, RNAV-genet til 16ql2-ql3, ogPKHG2- genet til kromosom 16p12-p11.

Den mest almindelige levervariant, XLG eller GSD IXa (forårsaget af mutationer i RNA2-genet), er opdelt i to undertyper: XLG 1, den klassiske, almindelige variant, og XLG 2. Ved XLG 1 er RNA-aktiviteten i leveren og blodlegemerne reduceret, mens ved XLG 2 er RNA-aktiviteten i leveren, erytrocytter og leukocytter normal. Derfor udelukker selv normal aktivitet af dette enzym ikke XLG-glykogenose. Dette skyldes, at XLG 2 er forårsaget af mutationer, der har en regulerende effekt på enzymaktiviteten, men ikke ændrer dets aktivitet in vitro.

Glykogenose type 0 er en autosomal recessiv lidelse forårsaget af mutationer i glykogensyntasegenet. Glykogensyntasegenet (GYS2) er knyttet til kromosom 12p12.2.

Glykogenose type II, eller Pompes sygdom, nedarves autosomalt recessivt. Genet, der koder for α-glykosidase (GAA), er kortlagt til kromosom 17q25. Mere end 120 mutationer er kendte. Klare genotypiske korrelationer er blevet etableret for nogle mutationer, for eksempel forekommer IVSI-splejsningsstedsmutationen (-13T->G) hos mere end halvdelen af patienterne med den sene form af sygdommen.

Glykogenose type V

En autosomal recessiv sygdom forbundet med mutationer i myophosphorylase-genet. Myophosphorylase-genet (PYGM) er kortlagt til kromosom llql3. Mere end 40 mutationer er kendte. Den mest almindelige er R49X -mutationen - 81% af mutante alleler i europæiske lande. Ingen genotypiske korrelationer er blevet identificeret - patienter med samme genotype kan have et mere alvorligt eller mildere sygdomsforløb.

Glykogenose type VII

En autosomal recessiv lidelse forårsaget af mutationer i PFK-M-genet.PFK-M- genet er knyttet til kromosom 12 og koder for muskelunderenheden af fosfofrutokinase. Mindst 15 mutationer er blevet beskrevet i PFK-M -genet hos patienter med PFK-mangel.

Glykogenose type IIb

En X-bundet dominant lidelse forbundet med LAMP-2-mangel (lysosomassocieret membranprotein 2). LAMP2- genet er kortlagt til Xq28.

Mangel på fosfoglyceratkinase

Phosphoglyceratkinase (PGK) er et protein kodet af PGK1-genet. Genet er kortlagt til Xql3.

Glykogenose type XI, eller laktatdehydrogenase-mangel, er en autosomal recessiv lidelse. Laktatdehydrogenase er et tetramerisk enzym, der består af to underenheder, M (eller A) og H (eller B), og er repræsenteret af 5 isoformer. Genet for M-underenheden LDHM er kortlagt til kromosom 11.

Glykogenose type X, eller fosfoglyceratmutase-mangel (PGAM), er en autosomal recessiv lidelse. Fosfoglyceratmutase er et dimert enzym: forskellige væv indeholder forskellige andele af muskel- (MM) eller hjerne- (BB) isoformer og hybridvarianter (MB). MM-isoformen dominerer i muskelvæv, mens de fleste andre væv er domineret af BB. PGAMM -genet er kortlagt til kromosom 7 og koder for M-underenheden.

Glykogenose type XII, eller aldolase A-mangel, er en autosomal recessiv lidelse. Aldolase har tre isoformer (A, B, C): skeletmuskler og erytrocytter indeholder overvejende A-isoformen, som er kodet af ALDOA-genet. Genet er kortlagt til kromosom 16.

Glykogenose type XIII, eller beta-enolase-mangel, er en autosomal recessiv lidelse. Beta-enolase er et dimert enzym, der findes i flere isoformer dannet af kombinationer af tre underenheder, a, beta og y. Beta-underenheden er kodet af EN03-genet, der er kortlagt til kromosom 17.