Hepatitis D - Årsager og patogenese

I 1977 opdagede en gruppe italienske forskere et tidligere ukendt antigen i hepatocytterne hos patienter med viral hepatitis B. Det blev antaget, at dette var det 4. antigen af B-virus (analogt med de allerede kendte antigener HBs, HBc, HBe), og i denne henseende blev det opkaldt efter det 4. bogstav i det græske alfabet - delta. Efterfølgende beviste eksperimentel infektion af chimpanser med blodserum indeholdende delta-antigenet, at dette var en ny virus. Efter WHO's forslag blev det forårsagende agens for viral hepatitis D kaldt hepatitis delta-virus - HDV. De fleste forskere tildeler det ikke nogen af de kendte taksonomiske kategorier, da de betragter det som den eneste repræsentant for en ny slægt - Deltavirus. HDV's særegenheder er forbundet med, at deltapartiklens genom ikke indeholder sektioner, der koder for virussens kappeproteiner. Denne egenskab ved HDV, sammen med manglende evne til at forårsage en infektion uden infektion med en anden virus (HBV), gjorde det muligt at klassificere det som et viroid eller virusoid i de tidlige år af studiet af dette infektiøse agens.

HDV (hepatitis D-virus) er en sfærisk partikel med en diameter på omkring 36 nm (28 til 39 nm), den mindste af de kendte dyrevirusser. Den består af et nukleokapsid (18 nm) bygget op af cirka 70 underenheder af delta-antigen (HDAg) og HDV-RNA. Den ydre skal dannes af HBV-overfladeantigenet. HDV's ydre skal er repræsenteret af HBsAg.

Der findes to typer HDAg med en molekylvægt på 24 kDa (HDAg-S) og 27 kDa (HDAg-L) med udtalte funktionelle forskelle i virussens vitale aktivitet. I øjeblikket menes det, at den lille form - HDAg-S - er nødvendig for HDV-replikation og øger hastigheden af HDV-RNA-replikation (transaktivator af viral replikation), og den store form (HDAg-L) er involveret i samlingen af viruspartiklen og reducerer hastigheden af HDV-replikation. Derudover er HDAg-L involveret i den intracellulære bevægelse af virale proteiner. Delta-antigenet er lokaliseret i kernerne af inficerede hepatocytter, i nukleolerne og/eller nukleoplasmaet. HDAg har udtalt RNA-bindende aktivitet. Specificiteten af denne binding bestemmer fraværet af interaktion med andet viralt og cellulært RNA. HDV-genomet er repræsenteret af et enkeltstrenget cyklisk RNA-molekyle med negativ polaritet med en længde på omkring 1700 nukleotider.

Interaktionen mellem HBV og HDV bestemmer ikke kun dannelsen af HDV's ydre kappe ved hjælp af HB-Ag, men muligvis også andre mekanismer, der endnu ikke er fuldt ud forstået. I øjeblikket er der ingen tvivl om HDV's evne til at hæmme HBV-replikation, hvilket fører til et fald i ekspressionen af HBeAg og HBsAg og undertrykkelse af DNA-polymeraseaktivitet under akut infektion - coinfektion.

Der er tre genotyper og adskillige undertyper af HDV. Genotype I er almindelig i alle verdensdele og cirkulerer hovedsageligt i Europa, Rusland, Nordamerika, det sydlige Stillehav og Mellemøsten. Genotype II er almindelig i Taiwan og de japanske øer. Genotype III findes hovedsageligt i Sydamerika og Den Centralafrikanske Republik. Alle HDV-genotyper tilhører én serotype.

HDV er modstandsdygtig over for høje temperaturer, syrer og UV-stråling påvirker den ikke. Virussen kan inaktiveres af alkalier og proteaser. Gentagen frysning og optøning påvirker ikke dens aktivitet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogenesen af hepatitis D

Når deltavirusset er i en HBV-bærers krop, finder det gunstige betingelser for sin replikation, da det straks omgiver sig med en skal af HBs-antigen og derefter trænger ind i hepatocytter på grund af tilstedeværelsen af polymeriseret albumin på deres overflade, som har en affinitet for HBsAg, som danner den ydre skal af HDV. Ekstrahepatisk reproduktion af HDV er ikke blevet fastslået.

Deltavirus har både direkte cytopatisk virkning og immunmedieret virkning svarende til HBV. Et af beviserne på cytopatisk virkning er en betydelig overvægt af nekrotiske forandringer frem for inflammatoriske, hvilket er blevet afsløret under morfologisk undersøgelse af levervæv hos patienter med viral hepatitis D. Samtidig er der opnået data om fraværet af cytopatisk virkning af HDV ved alvorlige immunsygdomme, hvilket tyder på tilstedeværelsen af en immunologisk medieret mekanisme for hepatocytskade.

Ved infektion med deltavirus er to typer deltainfektion mulige: koinfektion og superinfektion. Den første forekommer, når HDV kommer ind i kroppen hos en rask person samtidig med HBV. Superinfektion udvikler sig hos personer, der tidligere er inficeret med B-virus (hos patienter med viral hepatitis B eller HBsAg-bærere), når de også er inficeret med deltavirus.

Hepatitis, der opstår som følge af coinfektion, kaldes normalt akut hepatitis af blandet ætiologi HBV, HDV eller akut hepatitis B med delta-agens, hvilket understreger begge virussers deltagelse i sygdommens patogenese. HDV-produktion forekommer samtidigt med HBV, men sandsynligvis følger aktiv replikation af delta-virus udviklingen af HBV's strukturelle komponenter (HBsAg), og dens varighed er begrænset af varigheden af HBs-antigenæmi. Hepatitis af blandet ætiologi ophører efter eliminering af begge virusser fra kroppen. I tilfælde af superinfektion udvikles akut viral hepatitis delta, hvilket normalt kaldes akut delta (super)infektion hos en bærer af viral hepatitis B.

I dette tilfælde er HBV's rolle i udviklingen af leverskade minimal, og alle de resulterende patologiske ændringer og kliniske manifestationer er forårsaget af deltavirussens virkning. I modsætning til koinfektion, som normalt har et akut selvbegrænsende forløb, er superinfektion karakteriseret ved et alvorligt progressivt forløb op til forekomsten af massiv levernekrose eller hurtigt fremadskridende udvikling af cirrose. Dette skyldes, at ved kronisk HBV-infektion (hos HBsAg-bærere, patienter med viral hepatitis B) dannes HBsAg konstant i leveren i store mængder, og HDV finder meget gunstige betingelser for replikation og implementering af sin skadelige virkning. De fleste forskere finder ingen specifikke patomorfologiske tegn, der er forbundet med hepatitis delta. Ved koinfektion er der ændringer, der ligner dem ved "ren" akut hepatitis B, men den nekrotiske proces i hepatocytter er normalt mere udtalt. Kronisk viral hepatitis D er karakteriseret ved betydelige inflammatoriske og nekrotiske forandringer i lobulerne med udtalt periportal hepatitis, høj aktivitet i leveren (kronisk aktiv hepatitis med moderat og svær aktivitet dominerer), hurtig forstyrrelse af leverarkitekturen og muligheden for forekomst af morfologiske tegn på levercirrose i de tidlige stadier af sygdommen (fra 2 til 5 år).