Dyb venetrombose i underekstremiteterne: Behandling

Behandling af dyb venetrombose i underekstremiteterne sigter primært mod at forebygge lungeemboli og sekundært mod at reducere symptomer, forebygge kronisk venøs insufficiens og postflebitisk syndrom. Behandling af dyb venetrombose i under- og øvre ekstremiteter er generelt den samme.

Alle patienter får antikoagulantia, initialt injicerbar heparin (ufraktioneret eller lavmolekylær), derefter warfarin (i de første 24-48 timer). Utilstrækkelig antikoagulant behandling i de første 24 timer kan øge risikoen for lungeemboli. Akut dyb venetrombose kan behandles ambulant, hvis der ikke er mistanke om lungeemboli, alvorlige symptomer (i hvilket tilfælde parenterale smertestillende midler er indiceret), andre nuancer, der forhindrer sikker ambulant behandling, og nogle specifikke faktorer (f.eks. dysfunktion, socioøkonomisk aspekt). Generelle foranstaltninger omfatter smertelindring med smertestillende midler (undtagen aspirin og NSAID'er på grund af deres antitrombocytmæssige egenskaber) og hævning af benene i hvileperioder (med en pude eller anden blød overflade under benene for at undgå kompression af venerne). Begrænsning af fysisk aktivitet er ikke indiceret, da der ikke er tegn på, at tidlig aktivitet øger risikoen for trombeløsnelse og lungeemboli.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Antikoagulantia

Lavmolekylære hepariner (f.eks. enoxaparinnatrium, dalteparinnatrium, reviparin, tinzaparin) er den foretrukne initiale behandling, fordi de kan administreres ambulant. LMWH'er er lige så effektive som ufraktioneret heparin (UFH) til at reducere risikoen for tilbagevendende dyb venetrombose, trombespredning og død på grund af lungeemboli. Ligesom UFH forstærker LMWH'er aktiviteten af antitrombin III (som hæmmer koagulationsfaktorproteaser), hvilket fører til inaktivering af koagulationsfaktor Xa og (i mindre grad) Na. LMWH'er har også nogle antitrombin III-medierede antiinflammatoriske egenskaber, der fremmer trombeorganisering og opløsning af symptomer og inflammation.

LMWH administreres subkutant i en standarddosis afhængig af kropsvægt (f.eks. enoxaparinnatrium 1,5 mg/kg subkutant én gang dagligt eller 1 mg/kg subkutant hver 2. time til en maksimal dosis på 200 mg dagligt eller dalteparinnatrium 200 U/kg subkutant én gang dagligt). Højere doser kan være nødvendige hos overvægtige patienter, og lavere doser kan være nødvendige ved kakeksi. UFH er mere effektivt hos patienter med nyresvigt. Overvågning af koagulationssystemet er ikke nødvendigt, fordi LMWH'er ikke signifikant forlænger aktiveret partiel tromboplastintid (APTT), reaktionerne er forudsigelige, og der er ingen pålidelige sammenhænge mellem LMWH-overdosis og blødning. Behandlingen fortsættes, indtil warfarins fulde antikoagulerende effekt er opnået. Tidligere erfaringer tyder dog på, at LMWH er effektivt til langtidsbehandling af dyb venetrombose hos højrisikopatienter, så LMWH kan være et acceptabelt alternativ til warfarin i nogle tilfælde, selvom warfarin sandsynligvis vil være det foretrukne lægemiddel på grund af dets lave omkostninger og nemme administration.

UFH kan ordineres i stedet for LMWH til indlagte patienter og patienter med nyresvigt (kreatininclearance 10-50 ml/min), fordi UFH ikke udskilles af nyrerne. UFH ordineres som bolus og infusion (se tabel 50-3 på s. 419) for at opnå tilstrækkelig hypokoagulation, defineret som en stigning i APTT på 1,5-2,5 gange sammenlignet med referenceværdier (eller den minimale serummængde af heparin på 0,2-0,4 U/ml, bestemt ved protaminsulfat-titreringstest). UFH ved 3,5-5 tusind U subkutant hver 8.-12. time kan erstatte parenteral administration af UFH og dermed øge patientens motoriske aktivitet. Dosis kan vælges på baggrund af APTT bestemt før administration af lægemidlet. Behandlingen fortsættes, indtil tilstrækkelig hypokoagulation er opnået ved indtagelse af warfarin.

Komplikationer ved heparinbehandling omfatter blødning, trombocytopeni (undertiden med lavmolekylære hepariner), urticaria og, mindre almindeligt, trombose og anafylaksi. Langvarig brug af ufraktioneret heparin forårsager hypokaliæmi, forhøjede leverfunktionstests og osteoporose. Lejlighedsvis forårsager ufraktioneret heparin givet subkutant hudnekrose. Indlagte patienter og muligvis ambulante patienter bør screenes for blødning (serielle blodtællinger og afføringstest for okkult blod). Blødning på grund af overheparinisering kan kontrolleres med protaminsulfat. Dosis er 1 mg protaminsulfat for hvert milligram LMWH, givet som 1 mg protaminsulfat i 20 ml normal saltvand, givet langsomt intravenøst over 10 til 20 minutter eller længere. Hvis en anden dosis er nødvendig, bør den være halvdelen af den første. Den nøjagtige dosis er dog ikke defineret, fordi protaminsulfat kun delvist neutraliserer inaktiveringen af faktor Xa af lavmolekylære hepariner. Under alle infusioner bør patienten overvåges for mulig arteriel hypotension og anafylaktisk-lignende reaktioner.

Warfarin er det foretrukne lægemiddel til langvarig antikoagulant behandling for alle patienter undtagen gravide kvinder (som kræver heparinbehandling) og patienter, der har haft ny eller forværret venøs tromboembolisme under warfarinbehandling (sådanne patienter kan være kandidater til indsættelse af et cavafilter). Warfarin 5-10 mg kan administreres samtidig med heparinpræparater, undtagen til patienter med protein C-mangel, som har opnået tilstrækkelig hypokoagulation med hepariner (APTT 1,5-2,5 gange referenceværdien) før påbegyndelse af warfarinbehandling. Ældre patienter og patienter med nedsat leverfunktion kræver normalt lavere doser warfarin. Det terapeutiske mål er at opnå en INR på 2,0-3,0. INR overvåges ugentligt i de første 1-2 måneder af warfarinbehandlingen, derefter månedligt. Dosis øges eller reduceres med 0,5 til 3 mg for at holde INR inden for dette interval. Patienter, der tager warfarin, bør informeres om potentielle lægemiddelinteraktioner, herunder interaktioner med håndkøbsmedicin med plantelægemidler.

Patienter med forbigående risikofaktorer for dyb venetrombose (såsom immobilisering eller kirurgi) kan seponere warfarinbehandling efter 3 til 6 måneder. Patienter med permanente risikofaktorer (f.eks. hyperkoagulabilitet), spontan dyb venetrombose uden kendte risikofaktorer, tilbagevendende dyb venetrombose og patienter med en historie med lungeemboli bør fortsætte warfarinbehandling i mindst 6 måneder og sandsynligvis resten af livet, hvis der ikke er komplikationer fra behandlingen. Hos lavrisikopatienter kan lavdosis warfarin (for at opretholde en INR på 1,5 til 2,0) være sikker og effektiv i mindst 2 til 4 år, men en sådan behandling kræver yderligere dokumentation for sikkerhed, før den kan anbefales bredt.

Blødning er den mest almindelige komplikation. Risikofaktorer for større blødning (defineret som livstruende blødning eller tab af > 2 enheder blodvolumen på < 7 dage) er som følger:

• 65 år og ældre;
• tidligere historie med gastrointestinal blødning eller slagtilfælde;
• nyligt akut myokardieinfarkt;
• samtidig anæmi (Ht < 30%), nyresvigt [serumkreatininkoncentration > 132,5 μmol/L (1,5 mg/dl)] eller diabetes mellitus.

Den antikoagulerende effekt kan fuldstændigt ophæves med menadion-natriumbisulfit (vitamin K). Dosis er 1-4 mg dagligt, hvis INR er 5-9; 5 mg dagligt, hvis INR er >9; 10 mg intravenøst (administreres langsomt for at undgå anafylaksi), hvis der opstår blødning. Ved alvorlig blødning transfunderes koagulationsfaktorer, frisk frossen plasma eller protrombinkomplekskoncentrat. Overdreven hypokoagulation (IN >3-4) uden blødning kan korrigeres ved at springe flere doser af antikoagulanten over, mens INR overvåges oftere, og derefter ordineres warfarin i en lavere dosis. Warfarin forårsager lejlighedsvis hudnekrose hos patienter med protein C- eller S-mangel.

Andre antikoagulantia, såsom direkte trombinhæmmere (f.eks. subkutant hirudin, lepirudin, bivalirudin, desirudin, argatroban, ximelagatran) og selektive faktor Xa-hæmmere (f.eks. fondaparinox), er under undersøgelse til brug i behandlingen af akut DVT. Ximelagatran er et oralt prodrug, der metaboliseres til melegetran (en vanskeligt anvendelig direkte trombinhæmmer); ximelagatran kræver ikke patientovervågning og synes at være sammenlignelig i effekt med LMWH og warfarin.

Inferior vena cava filter (vena cava filter)

Et inferior vena cava filter (IVCF) kan hjælpe med at forhindre lungeemboli hos patienter med dyb venetrombose i underekstremiteten og kontraindikationer for antikoagulation eller med tilbagevendende dyb venetrombose (eller emboli) på trods af tilstrækkelig antikoagulation. IVCF'er placeres i den inferior vena cava under nyrevenerne ved kateterisation af den indre jugularisvene eller femoralisvene. IVCF'er reducerer risikoen for akutte og subakutte trombotiske komplikationer, men har forsinkede komplikationer (f.eks. kan der udvikles venøse kollateraler, hvilket giver en rute for embolier, der omgår IVCF'en). Derudover kan IVCF'en migrere. Således kan patienter med tilbagevendende dyb venetrombose eller ikke-modificerbare risikofaktorer for dyb venetrombose kræve antikoagulation. NPV'er yder en vis beskyttelse, indtil kontraindikationer for antikoagulant behandling er reduceret eller forsvinder. På trods af udbredt brug af NPV'er er deres effektivitet i forebyggelsen af lungeemboli ikke blevet undersøgt eller bevist.

[ 8 ], [ 9 ]

Trombolytiske lægemidler

Streptokinase, urokinase og alteplase opløser tromber og er sandsynligvis mere effektive til at forebygge postflebitisk syndrom end natriumheparin alene, men risikoen for blødning er højere. Deres anvendelse er under undersøgelse. Trombolytika kan anvendes til store proksimale tromber, især i iliaca- og femoralvenerne, og til kredsløbsrelateret hvid venøs eller blå gangræn. Lokal administration ved hjælp af et indlagt kateter foretrækkes frem for intravenøs administration.

Kirurgisk behandling af dyb venetrombose i underekstremiteterne

Kirurgisk behandling er sjældent indiceret. Trombektomi, fasciotomi eller begge dele er dog obligatorisk ved hvid eller blå flegmasi, der er resistent over for trombolytisk behandling, for at forhindre udvikling af koldbrand i ekstremiteten.