Tuberkulose hos børn: behandling

Tuberkulosebehandling hos børn er næsten altid effektiv, når behandlingen vælges korrekt, og medicin tages med god overholdelse. Hovedmålene med behandlingen er at kurere sygdommen fuldstændigt, forhindre tilbagefald, stoppe smittespredning inden for familien og reducere risikoen for sene komplikationer, især dem, der påvirker nervesystemet og knoglerne. [1]

Moderne taktikker begynder med at klassificere tilfældet i henhold til tre spørgsmål. 1) Er der mistanke om rifampicinresistens eller andre former for lægemiddelresistens? 2) Hvor alvorlig er sygdommen, og om den er begrænset til "ikke-alvorlige" former? 3) Hvor er processen lokaliseret, da tuberkuløs meningitis og osteoartikulær tuberkulose kræver en forskellig behandlingsvarighed. [2]

Hos børn er hurtig bakteriologisk bekræftelse og følsomhedstestning ofte umulig, fordi sygdommen ofte er paucibacillær. Derfor er behandlingsbeslutninger ofte baseret på kliniske, billeddiagnostiske og epidemiologiske fund. Imidlertid bør mikrobiologiske prøver, når det er muligt, indhentes, og rifampicinresistens bør udelukkes, især i tilfælde af eksponering for en patient med lægemiddelresistent tuberkulose. [3]

Et separat princip for pædiatrisk praksis er, at lægemiddeldoser beregnes ud fra kropsvægt og justeres efterhånden som barnet vokser. For at reducere fejl anvendes vægtbaserede doseringsintervaller og pædiatriske dispergerbare fastdosiskombinationer, og vægtovervågning er en del af behandlingen. [4]

Behandlingsorganisering er også vigtig. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) lægger vægt på en familiecentreret tilgang, familieuddannelse, støtte til overholdelse af behandlingen og brugen af overvågede muligheder for medicinhåndtering, herunder sundhedspersonalestøttede muligheder eller digitale løsninger, hvor det er relevant. [5]

Tabel 1. Hvad bestemmer behandlingsregimet for tuberkulose hos et barn

Den afgørende faktor	Spørgsmål	Hvorfor ændrer dette behandlingen?
Lægemiddelfølsomhed	Er der risiko for rifampicinresistens, eller er resistens bekræftet?	Udvalget af lægemidler, behandlingsvarighed og overvågning af toksicitet ændrer sig.
Tyngde	Ikke en vanskelig proces eller en vanskelig en af slagsen	I milde tilfælde er et 4-måneders forløb muligt.
Lokalisering	Lunger, lymfeknuder, pleura, knogler, meninges	Varigheden og behovet for adjuverende behandling ændrer sig
Alder og vægt	Spædbarn, førskolebarn, teenager	Doser og formuleringer afhænger af vægt og alder.
Associerede tilstande	Human immundefektvirus, underernæring, leversygdom	Påvirker valget af kredsløb og overvågningsfrekvens

[6]

Lægemiddelfølsom lungetuberkulose hos børn: når de er 4 måneder og når de er 6 måneder

Ved lægemiddelfølsom tuberkulose hos børn er kombinationsbehandling med flere førstelinjelægemidler fortsat standardbehandlingen. Dette er nødvendigt for hurtigt at undertrykke spredningen af Mycobacterium tuberculosis og forhindre udvikling af lægemiddelresistens under behandlingen. [7]

En vigtig opdatering i de senere år vedrører behandlingsvarigheden. For børn og unge i alderen 3 måneder til 16 år med mild lægemiddelfølsom tuberkulose anbefales et 4-måneders behandlingsforløb. Dette er baseret på data fra det kliniske forsøg med kortere behandling af minimal tuberkulose hos børn, som viste sammenlignelig effekt af det kortere forløb hos passende udvalgte patienter. [8]

Kriterierne for et "ikke-alvorligt" sygdomsforløb skal overholdes nøje. Retningslinjerne definerer disse som perifer lymfadenitis, intrathorakale lymfeknuder uden luftvejsobstruktion, ukompliceret tuberkuløs pleuritis og paucibacillære, ikke-kavitære lungelæsioner begrænset til én lap eller uden miliært mønster. Hvis kriterierne ikke er opfyldt, anvendes en standard, længerevarende behandling. [9]

Standardbehandlingen for børn, der ikke opfylder kriterierne for mild sygdomsprogression, er fortsat 6 måneder. Den omfatter en 2-måneders intensiv fase med 4 lægemidler, efterfulgt af en 4-måneders fortsættelsesfase med 2 lægemidler, forudsat at der ikke er tegn på lægemiddelresistens. [10]

Brugen af ethambutol i den intensive fase hos børn har været debatteret i nogen tid på grund af bekymringer om okulær toksicitet. Nylige sikkerhedsgennemgange, som Verdenssundhedsorganisationen har taget i betragtning, viser, at risikoen for okulær toksicitet hos børn anses for at være ekstremt lav, når de anbefalede doser følges, især når ethambutol anvendes i en begrænset periode i den intensive fase. [11]

Tabel 2. Kriterier for mild tuberkulose hos børn i et 4-måneders forløb

Valgmulighed	Inkluderet i definitionen af et mildt forløb	Afklaring
Perifere lymfeknuder	Ja	Uden at påvirke andre lokaliseringer
Intrathorakale lymfeknuder	Ja	Kun hvis der ikke er nogen luftvejsobstruktion
Pleural effusion	Ja	Kun ukompliceret
Lungeskade	Ja	Paucibacillær, uden hulrum, begrænset til 1 lap eller uden miliært mønster
dissemineret proces	Ingen	Kræver længere behandling
Meningitis	Ingen	Kræver en separat ordning og varighed

[12]

Tabel 3. Grundlæggende behandlingsregimer for lægemiddelfølsom tuberkulose hos børn

Klinisk situation	Varighed	Sammensætning efter faser
Ikke alvorlig tuberkulose	4 måneder	2 måneder: isoniazid + rifampicin + pyrazinamid + ethambutol, derefter 2 måneder: isoniazid + rifampicin
Andre former uden meningitis og knogle- og ledskader	6 måneder	2 måneder: isoniazid + rifampicin + pyrazinamid + ethambutol, derefter 4 måneder: isoniazid + rifampicin

[13]

Ekstrapulmonal tuberkulose: hvordan tidslinjen ændrer sig, og hvornår glukokortikosteroider er nødvendige

Ekstrapulmonal tuberkulose er almindelig hos børn, og behandlingen bestemmes af placeringen. For de fleste ekstrapulmonale former, bortset fra tuberkuløs meningitis og osteoartikulær tuberkulose, anbefaler Verdenssundhedsorganisationen den samme 6-måneders behandling som for lungetuberkulose, afhængigt af lægemiddelfølsomhed. [14]

Der er en vigtig undtagelse fra denne reduktion. For børn med perifer lymfeknude-tuberkulose uden andre foci kan en 4-måneders behandling anvendes, hvis sygdommen opfylder kriterierne for et mildt forløb. Dette giver mulighed for en reduceret lægemiddelbelastning, samtidig med at effekten opretholdes hos passende udvalgte patienter. [15]

Osteoartikulær tuberkulose hos børn kræver længere behandling, fordi lægemidlets penetration i læsionen og vævsreparationshastigheden varierer. Retningslinjer for osteoartikulær tuberkulose anbefaler ofte en behandlingsvarighed på cirka 12 måneder med en forlænget fortsættelsesfase. [16]

Tuberkuløs meningitis er den mest kritiske form inden for pædiatri. En 12-måneders behandling har længe været standarden, og det er fortsat en mulighed. Verdenssundhedsorganisationen accepterer også en alternativ 6-måneders intensiv behandling, som inkluderer isoniazid, rifampicin, pyrazinamid og ethionamid i 6 måneder, med højere doser af isoniazid og rifampicin sammenlignet med den langvarige behandling. [17]

Adjuverende glukokortikosteroider til behandling af tuberkuløs meningitis anbefales til alle børn og unge. Retningslinjerne anbefaler brug af dexamethason eller prednisolon med en gradvis dosisreduktion over 6-8 uger, da dette er forbundet med forbedret overlevelse og færre komplikationer. [18]

Tabel 4. Behandlingsvarighed efter lokalisering for lægemiddelfølsom tuberkulose hos børn

Lokalisering	Typisk varighed	Kommentar
Det er ikke en vanskelig proces.	4 måneder	Kun hvis kriterierne for et mildt sygdomsforløb er opfyldt
De fleste ekstrapulmonale former	6 måneder	Ud over meningitis og knogle- og ledtuberkulose
Osteoartikulær tuberkulose	12 måneder	Længere fortsættelsesfase
Tuberkuløs meningitis	9-12 måneder	Den almindelige langsigtede ordning er fortsat en mulighed
Tuberkuløs meningitis, intensiv variant	6 måneder	Alternativ behandling med ethionamid, som angivet

[19]

Lægemiddelresistent tuberkulose hos børn

Mistanke om lægemiddelresistens bør opstå, når et barn kommer i kontakt med en patient, der er bekræftet at være rifampicinresistent eller multiresistent, eller når tilstrækkelig behandling er ineffektiv. I sådanne situationer ændres behandlingsregimet pludselig, og barnet bør behandles i samarbejde med en specialiseret tjeneste, da valg af lægemiddel kræver en vurdering af følsomhed og sikkerhed. [20]

Den nuværende tendens i behandlingen af rifampicinresistent og multiresistent tuberkulose hos børn er en overgang til orale behandlinger uden injicerbare aminoglykosider, når det er muligt. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) angiver, at et standardiseret, kortere, rent oralt behandlingsprogram med bedaquilin kan anvendes til børn i alle aldre med programmatisk behandling, hvis kriterierne for behandling er opfyldt. [21]

Bedaquilin betragtes som et nøglelægemiddel i moderne behandlingsregimer og kan inkluderes i både standardiserede korttidsbehandlinger og individualiserede længeretidsbehandlinger. For børn er standardvarigheden af bedaquilinbrug typisk 6 måneder, med forlængelse kun overvejet i specifikke situationer med begrænsede behandlingsmuligheder. [22]

Hos børn er sikkerheds- og overvågningsspørgsmål vigtige: bedaquilin og en række andre lægemidler kan påvirke hjertets elektriske aktivitet, så overvågning er påkrævet, herunder elektrokardiografi i henhold til protokollen. For visse aldersgrupper og kliniske situationer kan andre lægemidler, herunder delamanid, anvendes i overensstemmelse med Verdenssundhedsorganisationens anbefalinger og tilgængelige pædiatriske formuleringer. [23]

Ved alvorlige og komplekse former for lægemiddelresistent tuberkulose anvendes en "strong core"-behandling, hvor der gives præference til lægemidler med den højeste effekt og acceptabel tolerabilitet, og overvågning af bivirkninger planlægges på forhånd. Dette er især vigtigt hos børn på grund af behandlingens varighed og indvirkningen på vækst, ernæring og indlæring. [24]

Tabel 5. Førstelinjemedicin til børn og doseringsvejledning

Forberedelse	Mål daglig dosis	Kommentar
Isoniazid	10 mg/kg kropsvægt, interval 7-15 mg/kg	Doserne er højere end for voksne på grund af de metaboliske særheder hos børn.
Rifampicin	15 mg/kg kropsvægt, interval 10-20 mg/kg	Doserne justeres efter vægt under behandlingen.
Pyrazinamid	35 mg/kg kropsvægt, interval 30-40 mg/kg	Bruges normalt i den intensive fase
Ethambutol	20 mg/kg kropsvægt, interval 15-25 mg/kg	Risikoen for okulær toksicitet hos børn er lav, når det gives i den korrekte dosis.

[25]

Tabel 6. Lægemiddelresistent tuberkulose hos børn: praktiske retningslinjer for behandlingsregimer

Situation	Generelt behandlingsprincip	Eksempel på nøglelægemidler
Rifampicinresistent eller multiresistent, egnet til en kortvarig behandling	Standardiseret, kortere behandling med oral behandling, hvis kriterierne er opfyldt	Bedaquilin som base plus andre lægemidler i henhold til protokollen
Passer ikke til den standardiserede behandling eller har komplikationer	Individuel langsigtet ordning	Bedaquilin som en del af et individualiseret regime, varighed normalt 6 måneder
Intolerance eller kontraindikationer overfor visse lægemidler	Redesign af kredsløbet under hensyntagen til toksicitet	Udvælgelsen udføres af en specialist med en overvågningsplan.

[26]

Håndtering under behandling: overvågning af effektivitet, bivirkninger, overholdelse

Overvågning af et barns effektivitet er primært baseret på klinisk dynamik: et fald i temperatur, forbedret appetit, vægtøgning, nedsat hoste og forbedret velvære. Selv i mangel af bakteriologisk bekræftelse bør barnet overvåges i henhold til en forudbestemt tidsplan, og manglende forbedring kræver en gennemgang af diagnosen, en vurdering af overholdelse og udelukkelse af lægemiddelresistens. [27]

Sikkerhedsovervågning er afgørende. Verdenssundhedsorganisationen anbefaler regelmæssige opfølgningsbesøg og vurdering af bivirkninger under hele behandlingen, hvor de specifikke undersøgelser afhænger af behandlingen og risikofaktorerne. For lægemiddelresistent tuberkulose kræves mere intensiv overvågning, herunder vurdering af bivirkningerne af specifikke lægemidler. [28]

Hepatotoksicitet er fortsat en betydelig risiko, især med pyrazinamid og kombinationen af flere lægemidler. Klinisk litteratur understreger, at laboratoriemonitorering af leverfunktionen udføres som indikeret og oftere er nødvendig hos børn med risikofaktorer, og at hvis symptomer på leverskade opstår, er øjeblikkelig evaluering og justering af behandlingen påkrævet. [29]

For ethambutol indikerer nuværende data en meget lav risiko for okulær toksicitet hos børn, når doserne opretholdes. I praksis betyder det, at det, når det er muligt, er nyttigt at udføre en baseline synsvurdering hos børn, der er i stand til at samarbejde, og derefter vejlede behandlingen baseret på symptomer og brugsvarighed, især hvis der er nyresygdom eller et længere forløb er nødvendigt. [30]

Hvis et barn er smittet med human immundefektvirus (HIV), kræver behandling af tuberkulose koordinering med antiretroviral behandling på grund af lægemiddelinteraktioner. Ved tuberkuløs meningitis hos børn med HIV anbefaler Verdenssundhedsorganisationen at udskyde påbegyndelsen af antiretroviral behandling i mindst 4 uger efter påbegyndelsen af anti-TB-behandling og påbegynde den inden for 4-8 uger for at reducere risikoen for komplikationer. [31]

Tabel 7. Bivirkninger: hvad man skal være opmærksom på derhjemme og under besøg

Problem	Hvordan kan det manifestere sig?	Hvad skal man gøre
Mulig leverskade	Kvalme, opkastning, smerter i højre hypokondrium, mørk urin, gulsot	Akut lægevurdering, laboratorieovervågning
Allergiske reaktioner	Udslæt, kløe, hævelse	Vurdering af sværhedsgrad og beslutning om at ændre lægemidlet
Synsforstyrrelser med ethambutol	Klager over sløret syn og farvesynsnedsættelse hos ældre børn	Øjeblikkelig vurdering og beslutning om at seponere lægemidlet
Neurologiske symptomer ved meningitis	Øget hovedpine, døsighed, kramper	Akutbehandling, justering af terapi
Problemer med forpligtelse	Glemte doser, afvisning af medicin	Forenkling af ordningen, familiestøtte, overvåget indtagelse

[32]

Behandling af tuberkuloseinfektion uden sygdom: forebyggende behandling efter udelukkelse af den aktive proces

Hos børn forløber tuberkuloseinfektion uden sygdom ofte asymptomatisk, men risikoen for progression til aktiv sygdom er højere i barndommen, især hos små børn og personer med immundefekt. Derfor anbefales forebyggende behandling efter eksponering for en tuberkulosepatient og udelukkelse af aktiv sygdom, hvilket reducerer risikoen for at udvikle sygdommen betydeligt. [33]

Verdenssundhedsorganisationen anbefaler adskillige forebyggende behandlingsmuligheder for børn og unge. Disse omfatter 6 eller 9 måneders daglig isoniazid for alle aldre, 3 måneders daglig isoniazid plus rifampicin for alle aldre og 3 måneders ugentlig isoniazid plus rifapentin for børn på 2 år og derover. Valget afhænger af alder, tilgængelighed af doseringsform og forventet overholdelse af behandlingen. [34]

Forebyggende behandlingsregimer kræver regelmæssige opfølgningsbesøg hos en sundhedsperson. Verdenssundhedsorganisationen anbefaler undersøgelser mindst månedligt for 3-måneders regimer og mindst hver 2. måned for 6-måneders regimer, med vurdering af symptomer på mulig toksicitet og tegn på sygdom. [35]

Forebyggelse af pyridoxinmangel under isoniazidbehandling er vigtig hos børn med HIV. Kliniske retningslinjer for pædiatri anbefaler tilskud af pyridoxin i en dosis på 1-2 mg/kg kropsvægt pr. dag, med et maksimum på 50 mg pr. dag, til børn med HIV, der får isoniazid. [36]

Forebyggende behandling erstatter ikke observation. Hvis der opstår vedvarende hoste, feber, nattesved, vægttab eller manglende vægtøgning under profylakse, skal barnet undersøges for aktiv tuberkulose, og behandlingen skal gennemgås. [37]

Tabel 8. Forebyggende behandling af tuberkulose hos børn efter udelukkelse af aktiv sygdom

Mode	Hvem er det egnet til?	Nøglefunktion
6 måneder med isoniazid dagligt	Alle aldre	Langvarig behandling kræver vedvarende engagement
9 måneder med isoniazid dagligt	Alle aldre	Bruges hvor det er accepteret som standard
3 måneder med isoniazid plus rifampicin dagligt	Alle aldre	Kortere kursus, ofte lettere at gennemføre
3 måneder med isoniazid plus rifapentin én gang om ugen	Alder fra 2 år	Høj gennemførelsesrate, men afhængig af tilgængeligheden af rifapentin

[38]

Materialet er kun til reference og erstatter ikke en personlig konsultation med en læge, da behandlingsregimer og doser bør vælges individuelt baseret på kropsvægt, processens lokalisering, resultater af lægemiddelfølsomhedstest og samtidige tilstande. [39]