Atopiske og allergiske tilstande: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Type I-overfølsomhedsreaktioner omfatter atopiske og mange allergiske lidelser. Udtrykkene "atopi" og "allergi" bruges ofte som synonymer, men i virkeligheden er de forskellige begreber. Atopi er en overdreven IgE-medieret immunrespons; alle atopiske lidelser er type I-overfølsomhedsreaktioner. Allergi er enhver overdreven immunrespons på et eksternt antigen, uanset mekanismen. Således er enhver atopi baseret på en allergisk reaktion, men mange allergiske reaktioner (for eksempel overfølsomhedspneumonitis) er ikke atopiske lidelser. Allergiske sygdomme er de mest almindelige sygdomme hos mennesker.

Atopi påvirker oftest næse, øjne, hud og lunger. Disse lidelser omfatter atopisk dermatitis, kontaktdermatitis, urticaria og angioødem (som primært kan vise sig med hudlæsioner eller symptomer på systemisk sygdom), latexallergi, allergisk lungesygdom (f.eks. astma, allergisk bronkopulmonal aspergillose, overfølsomhedspneumonitis) og allergiske reaktioner på stikkende insekter.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Årsager til atopiske tilstande

Udviklingen af allergi er forårsaget af et kompleks af genetiske, miljømæssige og lokale faktorer. Genetiske faktorer spiller en rolle i tilstedeværelsen af en arvelig prædisposition for sygdomme forbundet med atopi og specifikke HLA-loci, samt polymorfi af gener, der er ansvarlige for høj affinitet til TNF-kæden i IgE-receptoren, IL-4nCD14.

Miljøfaktorer interagerer med genetiske faktorer for at opretholde Th2-immunresponset, som aktiverer eosinofiler og IgE-produktion og er proallergisk. Normalt ændrer den indledende eksponering for bakterielle og virale infektioner og endotoksiner (lipopolysaccharider) i den tidlige barndom responset fra naturligt Th2 til TM, som undertrykker Th2 og inducerer tolerance over for fremmede antigener. Denne mekanisme kan medieres af Toll-lignende receptor-4 og realiseres gennem udviklingen af en population af regulatoriske T-lymfocytter (CD4+, CD25+), som undertrykker Th2-responset. I øjeblikket er der i udviklede lande en tendens til små familier med et lille antal børn, et renere hjemmemiljø, tidlig brug af vaccination og antibiotikabehandling, hvilket fratager børn en sådan eksponering for antigener og undertrykker Th2-undertrykkelse. Sådanne adfærdsændringer kan forklare den udbredte forekomst af nogle allergiske tilstande. Andre faktorer, der bidrager til spredningen af allergiske tilstande, omfatter kronisk kontakt med allergenet og sensibilisering, kost og fysisk aktivitet.

Lokale faktorer omfatter adhæsionsmolekyler i epitelet i bronkier, hud og mave-tarmkanal, som leder Th2 til målvæv.

Allergenet inducerer således et IgE-medieret og Th2-celle immunrespons. Allergener er næsten altid lavmolekylære proteiner, hvoraf mange kan findes blandt luftpartikler. Allergener, herunder husstøv, husstøvmideekskrementer, dyregødning, plantepollen (træer, græsser, ukrudt) og skimmelsvamp, er ofte ansvarlige for udviklingen af akutte og kroniske allergiske reaktioner.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patologisk fysiologi af atopiske og allergiske tilstande

Efter allergenet kombinerer sig med IgE, frigives histamin fra mastcellernes intracellulære granuler. Disse celler findes overalt i kroppen, men deres højeste koncentration er i hud, lunger og mave-tarm-slimhinde. Histamin forstærker aktiveringen af immunceller og er den primære mediator for den kliniske manifestation af atopi. Vævsskader og forskellige kemiske agenser (f.eks. irritanter, opioider, overfladeaktive stoffer) kan forårsage histaminfrigivelse direkte uden deltagelse af IgE.

Histamin forårsager lokal vasodilatation (erytem), hvilket øger kapillærpermeabiliteten og forårsager ødem (vabler); omgivende arteriolær vasodilatation medieres af en neuronal refleksmekanisme (hyperæmi) og stimulering af sensoriske ender (kløe). Histamin forårsager sammentrækning af glatte muskelceller i luftvejene (bronkokonstriktion) og mave-tarmkanalen (øget gastrointestinal motilitet), øger sekretionen af spytkirtler og bronkier. Når histamin frigives systemisk, bliver det en effektiv arteriolær dilatator og kan forårsage udbredt perifer blodstase og hypotension; cerebral vasodilatation kan være en faktor i udviklingen af hovedpine af vaskulær oprindelse. Histamin øger kapillærpermeabiliteten; det resulterende tab af plasma og plasmaproteiner fra karsystemet kan forårsage kredsløbschok. Dette forårsager en kompenserende stigning i niveauet af katekolaminer, hvis kilde er kromaffinceller.

Symptomer på atopiske og allergiske tilstande

De mest almindelige symptomer omfatter rhinoré, nysen, tilstoppet næse (påvirkning af de øvre luftveje), dyspnø og dyspnø (påvirkning af de nedre luftveje) samt kløe (øjne, hud). Symptomerne omfatter hævelse af næsemuslinge, smerter i bihulerne ved palpation, dyspnø, hyperæmi og ødem i konjunktiva samt lichenificering af huden. Stridor, dyspnø og undertiden hypotension er livstruende tegn på anafylaksi. Hos nogle børn er kroniske allergiske læsioner indikeret af en smal og stærkt buet gane, en smal hage og en forlænget overkæbe med et dybt bid (allergisk ansigt).

Diagnose af atopiske og allergiske tilstande

En grundig anamnese er normalt mere pålidelig end test og screening. Anamnesen omfatter hyppighed og varighed af anfald, ændringer over tid, udløsere, hvis kendte, forhold til årstider eller en specifik situation (f.eks. forudsigelig debut i pollensæsonen; efter eksponering for dyr, hø, støv; under motion; på bestemte steder), familiehistorie med lignende symptomer eller atopiske lidelser; respons på behandling. Debutalder kan være vigtig ved diagnosticering af astma, da astma hos børn er atonisk, hvorimod astma, der begynder efter 30-årsalderen, ikke er det.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Uspecifikke tests

Visse tests kan bekræfte eller afkræfte, at symptomerne er af allergisk karakter.

En komplet blodtælling udføres for at detektere eosinofili hos alle patienter undtagen dem, der får glukokortikoider; disse lægemidler sænker eosinofilniveauet. Et antal hvide blodlegemer på 5-15% eosinofiler tyder på atopi, men identificerer ikke dens specificitet; 16-40% eosinofiler kan afspejle både atopi og andre tilstande (f.eks. lægemiddeloverfølsomhed, kræft, autoimmune sygdomme, parasitinfektioner); 50-90% eosinofiler er ikke et tegn på atopiske lidelser, men snarere på hypereosinofilt syndrom eller tilstedeværelsen af migrerende helmintlarver i de indre organer. Det samlede antal hvide blodlegemer er normalt normalt.

Konjunktival, nasal sekret eller spyt kan undersøges for leukocytter; påvisning af et hvilket som helst antal eosinofiler tyder på Th2-medieret allergisk inflammation.

Serum-IgE-niveauer er forhøjede ved atopiske tilstande, men dette er ikke et alvorligt diagnostisk tegn, da de kan være forhøjede ved parasitinfektioner, infektiøs mononukleose, autoimmune sygdomme, lægemiddelallergier, immundefekttilstande (hyper-IgE-syndrom, Wiskott-Aldrich syndrom) og nogle former for multipelt myelom. Bestemmelse af IgE-niveauer er nyttig til at vejlede efterfølgende behandling i tilfælde af allergisk bronkopulmonal aspergillose.

Specifikke tests

Hudtest bruger en standardiseret koncentration af antigen, der injiceres direkte i huden; særlige test udføres, når en omhyggelig sygehistorie og generel undersøgelse ikke har afsløret årsagen til symptomerne. Hudtest er mere informative til diagnosticering af rhinosinusitis og conjunctivitis end til diagnosticering af allergisk astma eller fødevareallergier; den negative reaktion på fødevareallergier er meget høj. De mest almindeligt anvendte antigener er pollen (træ, græs, ukrudt), skimmelsvamp, husstøvmider, dyregødning og -serum, insektgift, fødevarer og β-laktam-antibiotika. Valget af antigen, der skal administreres, er baseret på sygehistorie og geografisk placering. To teknologier kan anvendes: subkutan (injektion) og intradermal. Førstnævnte metode muliggør detektion af et større antal allergener. Den intradermale test er mere følsom, men mindre specifik; den kan bruges til at vurdere følsomhed over for et allergen, når de subkutane testresultater er negative eller tvivlsomme.

I den subkutane test påføres en dråbe antigenekstrakt på huden, og huden strækkes derefter og punkteres eller gennembores dråben ekstrakt med spidsen af en 27-gauge nål i en vinkel på 20° eller med en godkendt anordning. I den intradermale teknik injiceres ekstraktet intradermalt med en 0,5- eller 1-mm sprøjte og en 27-gauge nål med en kort skråkant for at skabe en 1- eller 2-mm vaffel (normalt ca. 0,02 ml). Både subkutane og intradermale tests bør omfatte injektion af en anden opløsning som negativ kontrol og histamin (10 mg/ml til den subkutane test, 0,01 ml i en 1:1000 opløsning til den intradermale test) som positiv kontrol. For patienter med en sjælden generaliseret reaktion (mindre end én gang om året) på det testede antigen begynder undersøgelsen med et standardreagens fortyndet 100 gange, derefter 10 gange og endelig standardkoncentrationen. Testen betragtes som positiv, hvis der opstår en blister og hyperæmi, hvor blisterdiameteren er 3-5 mm større end i den negative kontrol efter 15-20 minutter. Et falsk positivt svar opstår ved dermografi (blistere og hyperæmi fremkaldes ved at stryge eller skære huden). Et falsk negativt svar opstår ved forkert opbevaring eller overskridelse af udløbsdatoen for allergenekstraktet eller ved brug af visse lægemidler (f.eks. antihistaminer), der undertrykker reaktivitet.

Radioallergosorbenttest (RAST) detekterer tilstedeværelsen af allergenspecifikt serum-IgE og anvendes, når hudtest er kontraindiceret, såsom generaliseret dermatitis, dermografi, en historie med anafylaktisk reaktion på et allergen eller behovet for at tage antihistaminer. Et kendt allergen i form af et uopløseligt polymer-allergen-konjugat blandes med serum og detekteres ved hjælp af ^125I -mærkede anti-1gE-antistoffer. Ethvert allergenspecifikt IgE i serum binder sig til konjugatet og detekteres ved at måle mængden af ^125I -mærkede antistoffer.

Provokationstest involverer direkte kontakt mellem slimhinderne og allergenet og anvendes til patienter, hos hvem en reaktion skal dokumenteres (f.eks. for at fastslå erhvervsmæssig eksponering eller handicap) og undertiden til at diagnosticere fødevareallergi. Oftalmologisk testning har ingen fordele i forhold til hudtestning og udføres sjældent. Nasal eller bronkial administration af det provokerende stof er også en mulig testmetode, men bronkial provokation anvendes kun, hvis den kliniske betydning af en positiv hudtest er uklar, eller hvis der ikke er tilgængelige antigenekstrakter (f.eks. erhvervsmæssig astma).

Behandling af atopiske og allergiske tilstande

Miljøkontrol

Fjernelse eller forebyggelse af kontakt med allergenet er grundlaget for allergibehandling.

Derfor bør man foretrække puder med syntetiske fibre og et tæt betræk på madrasserne; det er nødvendigt at vaske sengelinned ofte i varmt vand; udelukke bløde møbler, blødt legetøj, tæpper og kontakt med kæledyr; bekæmpe kakerlakker; det anbefales også at bruge affugtere i toiletter, kældre og andre dårligt ventilerede, fugtige rum. Andre foranstaltninger kan omfatte behandling af opholdsrum med støvsugere og filtre, der bruger højeffektiv partikelluft (HEPA), eliminering af fødevareallergener, begrænsning af kæledyr til bestemte rum og hyppig vådrengøring af møbler og tæpper. Yderligere ikke-allergeniske udløsere af allergiske reaktioner (cigaretrøg, stærke lugte, irriterende røg, luftforurening, lave temperaturer, høj luftfugtighed) bør udelukkes eller strengt kontrolleres.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Antihistaminer

Antihistaminer påvirker ikke produktionen eller metabolismen af histamin, men blokerer dets receptorer. H2-blokkere er den primære behandling af allergiske sygdomme. H2-blokkere bruges primært til at undertrykke mavesyresekretion og har begrænset værdi i behandlingen af allergier; de kan anvendes ved visse atopiske lidelser, især kronisk urticaria.

Orale H2-blokkere giver symptomatisk behandling af forskellige atopiske og allergiske lidelser (sæsonbestemt høfeber, allergisk rhinitis, konjunktivitis, urticaria, andre dermatoser, mindre reaktioner på inkompatible blodtransfusioner og radiokontrastmidler); de er mindre effektive til allergisk bronkokonstriktion og vasodilatation. Virkningen indtræder normalt inden for 15-30 minutter og topper inden for 1 time, og virkningsvarigheden er normalt 3-6 timer.

Orale H2-blokkere kan være beroligende eller ikke-beroligende (mindre beroligende midler foretrækkes). Beroligende antihistaminer er bredt tilgængelige uden recept. Alle disse lægemidler har betydelige beroligende og antikolinerge virkninger; de har dog også begrænsninger, når de anvendes til ældre, til patienter med glaukom, begyndende prostatahyperplasi, forstoppelse eller demens. Ikke-beroligende (ikke-antikolinerge) antihistaminer foretrækkes, medmindre beroligelse er nødvendig (f.eks. natbehandling af allergier eller kortvarig behandling af søvnløshed hos voksne eller kvalme hos yngre patienter). Antikolinerge virkninger kan også delvist retfærdiggøre brugen af beroligende antihistaminer til symptomatisk behandling af rhinoré ved akutte luftvejsinfektioner.

Antihistaminopløsninger kan anvendes intranasalt (azelastin mod rhinitis) eller i form af øjendråber (azelastin, emedastin, ketotifen, levocabastin, olopatadin mod konjunktivitis). Diphenhydramin er også tilgængelig til topisk brug, men anbefales ikke til brug; dets effektivitet er ikke bevist, det kan forårsage lægemiddelallergi hos små børn, der samtidig tager orale H2-blokkere; antikolinerg forgiftning kan udvikle sig.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Mastcelle-stabilisatorer

Eksempler på denne gruppe af lægemidler omfatter cromolyn og nedocromil. Disse lægemidler blokerer frigivelsen af mediatorer fra mastceller; de anvendes, når andre lægemidler (antihistaminer, topiske glukokortikoider) er ineffektive eller dårligt tolereret. Oftalmiske former anvendes også (f.eks. lodoxamid, olopatadin, pemirolast).

Antiinflammatoriske lægemidler.

NSAID'er er ineffektive. Glukokortikoider kan gives intranasalt eller oralt. Orale glukokortikoider anvendes til systemiske alvorlige, men selvbegrænsende allergiske lidelser (f.eks. sæsonbestemte astmaanfald, svær udbredt kontaktdermatitis) og til behandling af tilstande, der er refraktære overfor nuværende behandling.

Antileukotrienlægemidler bruges til behandling af mild vedvarende astma og sæsonbestemt allergisk rhinitis.

Anti-1gE-antistoffer (omalizumab) anvendes til behandling af moderat til vedvarende eller svær astma, der er refraktær overfor standardbehandling; dette lægemiddel kan anvendes til behandling af refraktær allergisk rhinitis.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Immunterapi

Kontakt med et allergen i gradvist stigende doser (hypo- eller desensibilisering) ved injektion eller i store doser sublingualt kan inducere tolerance og anvendes, når kontakt med allergenet ikke kan undgås, og lægemiddelbehandling ikke giver de ønskede resultater. Mekanismen er ukendt, men kan være forbundet med induktion af IgG, som konkurrerer med IgE om allergenet og blokerer bindingen af IgE til deres receptorer på mastceller; eller det kan være forbundet med induktion af interferon γ, IL-12 og cytokiner udskilt af TM-lymfocytter eller induktion af regulatoriske T-lymfocytter.

For at opnå den fulde effekt bør injektioner gives månedligt. Den sædvanlige startdosis er 0,1 til 1,0 biologisk aktive enheder (BAU), afhængigt af den indledende følsomhed, og derefter øges den ugentligt eller hver anden uge med 2 gange pr. injektion, indtil den maksimalt tolererede koncentration er nået. Patienter bør observeres i 30 minutter under hver dosisøgning på grund af risikoen for anafylaksi efter injektion. Den maksimale dosis bør gives hver 4. til 6. uge året rundt; en sådan behandling er bedre end behandling før sæson eller sæsonbestemt behandling, selv for sæsonbestemte allergier. Allergener, der anvendes i denne behandling, er dem, som kontakt normalt ikke kan undgås: pollen, husstøvmider, skimmelsvamp og giften fra stikkende insekter. Insektgift er standardiseret efter vægt, den sædvanlige startdosis er 0,01 mcg, og den sædvanlige vedligeholdelsesdosis er 100 til 200 mcg. Desensibilisering over for kæledyrshår anvendes almindeligvis til patienter, der ikke kan undgå eksponering for allergenet (dyrlæger, laboratoriearbejdere), men der er utilstrækkelig evidens til at understøtte dens fordel. Desensibilisering over for fødevarer er ikke indiceret.

Inhalerede nasale glukokortikoider og mastcellemembranstabilisatorer

Forberedelse	Dosering pr. injektion	Startdosis	Antal doser i en dåse (pr. næsebor)
Inhalerede nasale glukokortikoider
Beclomethasondipropionat	42mcg	> 12 år: 1 pust 2 til 4 gange dagligt. 6-12 år: 1 pust 2 gange dagligt	200
Budesonid	32 mcg	6 år: 2 pust 2 eller 4 gange dagligt
Flunisolid	50mcg	6-14 år: 1 pust i hvert næsebor 3 gange dagligt eller 2 pust i hvert næsebor 2 eller 3 gange dagligt	125
Fluticason	50mcg	4-12 år: 1 pust i hvert næsebor én gang dagligt. > 12 år: 2 pust i hvert næsebor én gang dagligt.	120
Triamcinolonacetonid	55mcg	> 6 år: 2 pust 1 gang dagligt	100
Systemiske glukokortikoider
Dexamethason	84 mcg	6-12 år: 1-2 pust 2 gange dagligt. > 12 år: 2 pust 2 eller 4 gange dagligt	170
Mastcelle-stabilisatorer
Cromolyn	5,2 mg	6 år: 1 pust 3 eller 4 gange dagligt
Nedokromil	1,3 mg	6 år: 1 pust i hvert næsebor 2 gange dagligt

Desensibilisering over for penicillin og fremmed (xenogen) serum kan udføres.

Bivirkninger er normalt forbundet med overdosis, nogle gange med uforsigtig administration af lægemidlet intramuskulært eller intravenøst, og manifesterer sig ved en række symptomer fra mild hoste eller nysen til generaliseret urticaria, svær astma, anafylaktisk shock og nogle gange død. De kan forebygges ved en meget lille dosisøgning, gentagelse eller reduktion af dosis i tilfælde af, at den lokale reaktion på den foregående injektion var overdreven (2,5 cm i diameter), reduktion af dosis ved brug af friske ekstrakter. Det anbefales at reducere dosis af pollenpræparater i blomstringsperioden.