Årsager til og patogenese af nyreskade ved Wegeners granulomatose

Den nøjagtige årsag til Wegeners granulomatose er ikke blevet fastslået. Det antages, at der er en sammenhæng mellem udviklingen af Wegeners granulomatose og infektion, hvilket indirekte bekræftes af de hyppige tilfælde og forværring af sygdommen i vinter-forårsperioden, primært efter luftvejsinfektioner, som er forbundet med indtrængen af et antigen (muligvis af viral eller bakteriel oprindelse) gennem luftvejene. En højere hyppighed af forværringer af sygdommen er også kendt hos bærere af Staphylococcus aureus.

I de senere år er en nøglerolle i patogenesen af Wegeners granulomatose blevet tilskrevet anti-neutrofile cytoplasmatiske antistoffer (ANCA). I 1985 demonstrerede FJ Van der Woude et al. for første gang, at ANCA detekteres med høj frekvens hos patienter med Wegeners granulomatose og foreslog deres diagnostiske betydning i denne form for systemisk vaskulitis. Senere blev ANCA påvist i andre former for vaskulitis i små kar (mikroskopisk polyangiitis og Churg-Strauss syndrom), hvilket er grunden til, at denne gruppe af sygdomme begyndte at blive kaldt ANCA-associeret vaskulitis. Ud over de anførte sygdomme omfatter denne gruppe også ekstrakapillær glomerulonefritis med halvmåner, som forekommer uden ekstrarenale manifestationer, hvilket i dag betragtes som en lokal vaskulitis i nyrekarrene. Deres karakteristiske træk er fraværet eller manglen på immunaflejringer i karvæggen, hvilket førte til fremkomsten af udtrykket "lavimmun vaskulitis".

ANCA er en heterogen population af antistoffer, der reagerer med indholdet af primære granuler af neutrofiler og lysosomer af monocytter: proteinase-3, myeloperoxidase og, mindre hyppigt, andre enzymer (lactoferrin, cathepsin, elastase). Der er to typer ANCA, differentieret baseret på typen af luminescens under indirekte immunofluorescens af ethanolfikserede neutrofiler: cytoplasmisk (c-ANCA) og perinukleær (p-ANCA).

Cytoplasmiske ANCA er overvejende rettet mod proteinase-3 og er oftere til stede hos patienter med Wegeners granulomatose, selvom de ikke anses for at være specifikke for denne sygdom. Perinukleære ANCA er rettet mod myeloperoxidase i 90% af tilfældene og påvises hovedsageligt ved mikroskopisk polyangiitis, selvom de også kan påvises ved Wegeners granulomatose.

Hyppigheden af påvisning af forskellige typer ANCA ved nyreskade hos patienter med Wegeners granulomatose og mikroskopisk polyangiitis.

Forskningsresultat	Wegeners granulomatose, %	Mikroskopisk polyangiitis, %
C-ANCA (ANCA til proteinase-3) positiv	65-70	35-45
Positiv p-ANCA (ANCA til myeloperoxidase)	15-25	45-55
Negativ ANCA	10-20	10-20

Til dato er der akkumuleret data, der indikerer, at ANCA ikke blot fungerer som en serologisk markør for Wegeners granulomatose og mikroskopisk polyangiitis, men også spiller en vigtig patogenetisk rolle.

• Det er blevet fastslået, at ANCA aktiverer neutrofiler, hvilket inducerer deres adhæsion til det vaskulære endotel, degranulering med frigivelse af proteolytiske enzymer og dannelse af meget aktive iltmetabolitter, hvilket fører til skade på karvæggen.
• ANCAs evne til at accelerere neutrofil-apoptose er blevet vist, hvilket i kombination med defekt clearance af disse celler af fagocytter kan føre til progression af nekrotiske forandringer i karvæggen.
• Det foreslås, at ANCA kan interagere med sine mål (proteinase-3 og myeloperoxidase) på endoteloverfladen, hvilket også bidrager til dets skade. Denne interaktion er mulig som følge af enten translokation af ANCA-antigener efter frigivelse fra cytokinaktiverede neutrofiler til endotelcellemembranen eller syntese af proteinase-3 af endotelceller efter stimulering med proinflammatoriske cytokiner. De sidste to mekanismer fører praktisk talt til dannelsen af immunkomplekser bestående af ANCA og deres antigener in situ i karvæggen, hvilket ved første øjekast modsiger ideen om processens "lavimmune" natur. Det er sandsynligt, at niveauet af disse immunkomplekser er så lavt, at de ikke kan detekteres ved standard immunhistokemiske metoder, men er tilstrækkeligt til at beskadige karvæggen. Der er nu indhentet beviser, der bekræfter denne antagelse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patomorfologi af Wegeners granulomatose

Wegeners granulomatose er karakteriseret ved udbredt nekrotiserende panvaskulitis i mikrocirkulationslejet og muskulære arterier. I den akutte fase af processen opdages segmental fibrinoidnekrose af karvæggen og dens infiltration af neutrofiler. Fænomenet karyorrhexis bemærkes ofte. Efterhånden som den akutte inflammation aftager, erstattes neutrofiler af mononukleære celler, og nekrose erstattes af fibrose. Et karakteristisk træk ved Wegeners granulomatose er dannelsen af nekrotiserende granulomer, hovedsageligt i organer, der kommunikerer med det ydre miljø - i de øvre luftveje og lungerne. Granulomernes cellulære sammensætning er polymorf: neutrofiler, lymfocytter, epithelioide histiocytter og kæmpeceller, der ligner Pirogov-Langhans-celler, dominerer i friske granulomer, og fibroblaster i modne granulomer. Friske granulomer i lungerne har en tendens til at fusionere og derefter opløses.

Nyreskade er det tredje hovedsymptom på Wegeners granulomatose og observeres hos 80-90% af patienterne. Samtidig er symptomer på nyrepatologi til stede hos mindre end 20% af patienterne ved sygdommens debut. Arten af den nyreproces i ANCA-associeret vaskulitis bestemmes af dens patomorfologiske træk: nekrotiserende inflammation af små kar i nyrerne manifesterer sig ved udvikling af nekrotiserende glomerulonefritis.

I den akutte fase af sygdommen er nyrerne normale i størrelse eller let forstørrede, deres overflade har ofte små blødninger; parenkymet er blegt og ødematøst. Ved obduktion observeres papillær nekrose i cirka 20% af tilfældene, hvilket ikke blev klinisk diagnosticeret.

• Det akutte stadie af Wegeners granulomatose er karakteriseret ved et billede af fokal segmental nekrotiserende glomerulonefritis med halvmåner. I de mest alvorlige tilfælde er næsten alle glomeruli påvirket, hvor der som regel opdages segmental nekrose, der dækker individuelle kapillærslynger, selvom total nekrose af glomerulære kapillærer også er mulig. Antallet af glomeruli med halvmåner varierer afhængigt af processens sværhedsgrad fra 10 til 100%. På grund af deres placering i glomerulus kan halvmånerne være segmentale og optage mindre end 50% af kapselomkredsen eller cirkulære. Hos 15-50% af patienter med Wegeners granulomatose med nyreskade findes der ifølge forskellige forfattere granulomatøse halvmåner indeholdende talrige epithelioide og kæmpeceller i biopsiprøver. Hos nogle patienter kombineres granulomatøse halvmåner med normale cellulære. I den kroniske fase af den patologiske proces observeres segmental eller diffus glomerulosklerose og fibrøse halvmåner. På grund af den hurtige udvikling af morfologiske forandringer kan glomerulosklerosefænomener sameksistere med aktiv glomerulitis.
• Tubulointerstitielle forandringer ved Wegeners granulomatose kan hos et lille antal patienter være repræsenteret af typiske interstitielle granulomer. Obduktionsundersøgelser afslører vaskulitis i den ascendenserende vasa recta med udvikling af papillær nekrose i cirka 20% af tilfældene, hvilket er næsten umuligt at opdage ved hjælp af perkutan punkturnefrobiopsi, og som tilsyneladende udvikler sig oftere end diagnosticeret. Det kroniske stadie af processen er karakteriseret ved tubulær atrofi og interstitiel fibrose. Immunhistokemiske undersøgelser afslører ikke immunoglobulinaflejringer i nyrernes kar og glomeruli, hvilket er et karakteristisk træk ved pauciimmun vaskulitis og glomerulonefritis forbundet med tilstedeværelsen af ANCA (type III ifølge klassifikationen af R. Glassock, 1997).