Årsager og patogenese af hypothyroidisme

I langt de fleste tilfælde (90-95%) er hypothyroidisme forårsaget af en patologisk proces i selve skjoldbruskkirtlen, hvilket reducerer niveauet af hormonproduktion (primær hypothyroidisme). Forstyrrelse af den regulerende og stimulerende effekt af hypofysær thyrotropin eller hypothalamisk frigivende faktor (thyroliberin) fører til sekundær hypothyroidisme, hvilket er betydeligt mindre almindeligt end primær hypothyroidisme. Spørgsmålet om perifer hypothyroidisme, som enten opstår på grund af forstyrrelser i skjoldbruskkirtelhormonmetabolismen i periferien, især dannelsen af inaktiv, omvendt T3 fra _{T4, eller som følge af nedsat følsomhed afnukleare} receptorer i organer og væv over for skjoldbruskkirtelhormoner, er fortsat kontroversielt. Spørgsmålet om aldersrelateret nedbrydning af niveauet af aktive skjoldbruskkirtelhormoner som følge af forstyrret perifer metabolisme og ændringer i selve skjoldbruskkirtlen under aldring er fortsat kontroversielt. Ved screening af populationer over 60 år blev der i nogle undersøgelser påvist åbenlys hypothyroidisme hos 3,4%, præklinisk hypothyroidisme hos 5,2% af forsøgspersonerne, mens detektionsraten i andre var signifikant lavere.

Evaluering af skjoldbruskkirtelfunktionen og dens rolle i forskellige kliniske syndromer og sygdomme kan kompliceres af ændringer i den perifere metabolisme af skjoldbruskkirtelhormoner, hvilket fører til et fald i T3-niveauer i en række sygdomme og tilstande, for eksempel ved nefrotisk syndrom, ved levercirrose og undertiden under graviditet.

Det er tydeligt, at betydningen af perifert skjoldbruskkirtelhormon-ufølsomhedssyndrom i udviklingen af hypothyroidisme undervurderes i reel klinisk praksis.

I øjeblikket er primær hypothyroidisme, som opstår på baggrund af kronisk autoimmun thyroiditis, den mest almindelige sygdom blandt voksne. I denne henseende er opfattelsen af såkaldt idiopatisk hypothyroidisme som den primære variant af spontan skjoldbruskkirtelinsufficiens blevet betydeligt ændret. Ved kronisk thyroiditis atrofierer skjoldbruskkirtelvævet, efter at have passeret stadiet med lymfoid infiltration, gradvist og erstattes af fibrøst væv. Kirtlen kan falde i størrelse uden at ændre sig væsentligt, og hypertrofi kan opstå på grund af kompenserende hyperstimulering af TSH (Hashimotos struma).

Primær hypothyroidisme i forskellige kombinationer med skader på binyrerne, kønskirtlerne, biskjoldbruskkirtlen og bugspytkirtlen, og hos unge og børn med svampesygdomme i huden, alopeci og vitiligo, er kendt som primært polyendokrin defektsyndrom, hvis autoimmune natur er uomtvistelig. Samtidig kan patienter, sammen med skader på det endokrine system, have andre immunsygdomme (bronkial astma, perniciøs anæmi, atrofisk gastritis). Primær hypothyroidisme forekommer af en række årsager.

1. Komplikationer ved behandling efter:
   • kirurgisk behandling af forskellige skjoldbruskkirtelsygdomme;
   • behandling af giftig struma med radioaktivt jod;
   • strålebehandling for ondartede sygdomme i organer placeret i nakken (lymfom, larynxkarcinom);
   • dårligt kontrolleret behandling med thyreotoksiske midler (mercazolil, lithium);
   • brugen af jodholdige lægemidler, herunder radiografiske kontrastmidler;
   • tager glukokortikoider, østrogener, androgener, sulfonamidlægemidler.
2. Destruktive læsioner i skjoldbruskkirtlen: tumorer, akutte og kroniske infektioner (thyroiditis, absces, tuberkulose, aktinomykose og meget sjældent amyloidose, sarkoidose, cystinose).
3. Dysgenese (aplasi eller hypoplasi) af skjoldbruskkirtlen på grund af defekter i den intrauterine udvikling, normalt hos nyfødte og børn i alderen 1-2 år, ofte kombineret med døvhed og kretinisme. Nogle gange er resten af skjoldbruskkirtelvævet placeret i den sublinguale skjoldbruskkirtelregion og ved tungeroden. Skjoldbruskkirtelmisdannelse kan skyldes jodmangel i miljøet, ubehandlet moderens hypothyroidisme eller arvelig prædisposition.

Sekundær hypothyroidisme udvikler sig med inflammatoriske, destruktive eller traumatiske læsioner i hypofysen og/eller hypothalamus (tumor, blødning, nekrose, kirurgisk og strålebehandling af hypofysektomi) med utilstrækkelig sekretion af TRH og TSH og efterfølgende fald i skjoldbruskkirtelens funktionelle aktivitet. Isoleret forstyrrelse af TSH-syntesen observeres meget sjældent. Oftest forekommer sekundær hypothyroidisme inden for rammerne af generel hypofysepatologi (primært forlappen) og kombineres med hypogonadisme, hypokorticisme og overskud af somatotropisk hormon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patogenese af hypothyroidisme

Patogenesen (især primær) af hypothyroidisme bestemmes af et fald i niveauet af skjoldbruskkirtelhormoner, som har en række forskellige indflydelser på fysiologiske funktioner og metaboliske processer i kroppen. Som følge heraf undertrykkes alle typer stofskifte, vævenes iltudnyttelse hæmmes, oxidative reaktioner bremses, og aktiviteten af forskellige enzymsystemer, gasudveksling og basalstofskifte reduceres. En langsommere syntese og katabolisme af protein og proteinfraktioner, samt processen med deres eliminering fra kroppen, fører til en betydelig stigning i proteinnedbrydningsprodukter i de ekstravaskulære rum i organer og væv, i huden, i skelet- og glatmuskulatur. Især kreatinfosfat akkumuleres i myokardiet og andre muskelgrupper. Samtidig falder indholdet af nukleinsyrer (DNA, RNA), blodets proteinspektrum ændres mod en stigning i globulinfraktioner, og en betydelig mængde albumin koncentreres i interstitiet, hvorved hæmoglobinstrukturen ændres. Patogenesen af øget membran- og transkapillær permeabilitet for protein, som er karakteristisk for hypothyroidisme, er stort set uudforsket. Den mulige involvering af vasoaktive stoffer (for eksempel histamin) antages; en mere sandsynlig sammenhæng er med en afmatning i lymfedrænage, hvilket reducerer proteinets tilbagevenden til karsystemet.

I hjertet, lungerne, nyrerne, de serøse hulrum og frem for alt i alle hudens lag aflejres der for meget sure glycosaminoglycaner (GAG'er), primært glucuronsyre og i mindre grad chondroitin-svovlsyre. Niveauet af glycosaminoglycaner i blodfibroblaster, som er under direkte påvirkning af skjoldbruskkirtelhormoner, stiger sjældent. I undersøgelser udført af forfatterne sammen med A.N. Nazarov blev det vist, at niveauet af glycosaminoglycaner stiger med sygdommens varighed.

Overskydende glycosaminoglycaner ændrer bindevævets kolloidale struktur, øger dets hydrofilicitet og binder natrium, som under vanskelige lymfedrænageforhold danner myxødem.

Mekanismen for natrium- og vandretention i væv kan også påvirkes af overskydende vasopressin, hvis produktion hæmmes af skjoldbruskkirtelhormoner, samt et fald i niveauet af atriel natriuretisk faktor. Sammen med tendensen til at øge niveauet af intracellulært og interstitielt natrium er der en tendens til hyponatriæmi og et fald i koncentrationsgraden af intracellulært kalium. Mætningen af væv med frie calciumioner falder også. Udnyttelsen og fjernelsen af lipolyseprodukter aftager, niveauet af kolesterol, triglycerider og beta-lipoproteiner stiger.

Mangel på skjoldbruskkirtelhormon hæmmer hjernevævets udvikling og undertrykker højere nerveaktivitet, hvilket er særligt mærkbart i barndommen. Hypothyroid encefalopati udvikler sig dog også hos voksne, hvilket er karakteriseret ved nedsat mental aktivitet og intelligens, svækkelse af betinget og ubetinget refleksaktivitet. Den fysiologiske aktivitet i andre endokrine kirtler er begrænset, primært binyrebarken, som hurtigt reducerer dens funktion under hypotermi. Perifer metabolisme af kortikosteroider og kønshormoner er også forringet (sidstnævnte fører til anovulering). Niveauet af katekolaminer stiger dog kompensatorisk, men i fravær af skjoldbruskkirtelhormoner realiseres deres fysiologiske virkninger ikke på grund af nedsat følsomhed af beta-adrenerge receptorer. Et fald i niveauet af skjoldbruskkirtelhormoner i blodet ved hjælp af negativ feedback-mekanismen øger udskillelsen af skjoldbruskkirtelstimulerende hormon og ofte prolaktin. TSH stimulerer kompensatorisk hyperplasi af skjoldbruskkirtelvæv, dannelse af cyster, adenomer osv.

Hypothyroid koma er baseret på depression af respirationscentret og progressivt fald i hjertets minutvolumen, øget hypoxi i hjernen og hypotermi som følge af generel hypometabolisme som følge af et fald i hastigheden af basale metaboliske reaktioner og iltudnyttelse. Sammen med depression af respirationscentret hæmmes pulmonal ventilation af ophobning af bronkiale sekreter og et fald i hosterefleksen. Det vigtigste led i patogenesen, der bestemmer sværhedsgraden og prognosen, er hypokorticisme. Bevidsthedstab forudgås normalt af en prækomatøs periode, hvor de vigtigste symptomer på hypothyroidisme er koncentrerede og forværrede. Under forhold med svær hypotermi (30 °C og endnu lavere) reduceres funktionerne i alle indre organer, primært binyrerne. Kropstemperaturen ved hypothyroid koma kan dog sjældent være normal. Diagnose og differentialdiagnose kan være vanskelig i mangel af en historie med hypothyroidisme eller radioaktiv jodbehandling. Det er denne type terapi, der fører til sen hypothyroidisme, hvis vigtigste symptomer stimulerer aldersrelateret involution.

Patologisk anatomi

Årsagen til nedsat skjoldbruskkirtelfunktion er oftest dens atrofiske forandringer, der udtrykkes i varierende grad. Ved svær atrofi vejer kirtlen ikke mere end 3-6 g og er repræsenteret af en fortykket kapsel med veludviklede bindevævslag og kar, mellem hvilke der er et par skjoldbruskkirtelvævsøer fra små follikler med tykke kolloid- og flade follikulære celler eller Hürthle-Ashkenazi-celler. I stroma er der et par lymfoide infiltrater med en blanding af makrofager og andre celler. Nogle gange ses udtalt fedtinfiltration. Sådanne forandringer forekommer normalt ved hypothyroidisme forårsaget af en forstyrrelse af hypothalamus og/eller hypofysens tyreotropiske funktion.

Hvis medfødt hypothyroidisme er genetisk forårsaget og ledsages af skjoldbruskkirtelens manglende evne til at producere hormoner, observeres strumadannelse. Kirtlen øges i størrelse på grund af hyperplasi og hypertrofi af skjoldbruskkirtelepitelet og danner strenge, faste klynger, rørformede og sjældent follikulære strukturer med stort set intet indhold. Skjoldbruskkirtelepitelet er stort, ofte med let vakuoleret cytoplasma. Kernerne er især hypertrofieret. De kan være gigantiske og grimme. Et sådant epitel prolifererer intensivt, hvilket fører til hurtig strumavækst. Subtotal skjoldbruskkirtelresektion udført på disse patienter viser sig ofte at være ikke-radikal. Struma recidiverer hurtigt. Størkning og dysplastiske ændringer i skjoldbruskkirtelepitelet bliver endnu mere udtalte. Ofte fortolkes disse tilfælde som skjoldbruskkirtelkræft. Fraværet af angioinvasion og kapselvækstfænomener i kirtlen tillader os dog ikke at betragte denne patologi som maligne neoplasmer. Tilbagefald og øget proliferation af skjoldbruskkirtelepitelet er i disse tilfælde forårsaget af hyperstimulering af deres TSH. Talrige adenomer af forskellige strukturer, især af den embryonale type, dannes ofte i sådanne kirtler.

I skeletmuskler er hypothyroidisme karakteriseret ved hypertrofi af nogle muskelfibre med forsvinden af tværgående striber, ruptur af myofibriller, forstyrrelse af sarkolemmaets integritet, ødem i individuelle fibre og en stigning i antallet af kerner med deres omfordeling langs fiberen. Nogle gange observeres lymfoplasmacytisk infiltration, som ved polymyositis. Alle disse ændringer er karakteristiske for myxødem og betragtes som myxedematøs myopati.

I hjertet hos patienter med myxødem findes der ofte perikardielt ødem, og i koronararterierne - flere ateromer. Basalmembranen i myokardiets kapillærer er normalt kraftigt fortykket.

Hypofysen er ofte forstørret, og forskellige ændringer kan detekteres i den: et kraftigt fald i granuleringen af acidofiler, en stigning i antallet af svagt granulerede basofiler.

Binyrebarken er atrofieret. Autoimmun hypothyroidisme kan kombineres med autoimmun skade på binyrebarken (Schmidt syndrom).

Hypothyroid polyneuropati skyldes primært neuroaxonal degeneration, som igen forværrer myxødemmyopati.

Hypothyroidisme kan ledsage forskellige typer nodulær struma, primært kolloid, såvel som generaliseret eller isoleret amyloidose i skjoldbruskkirtlen, hvor atrofi af dens parenkym forekommer på grund af massiv aflejring af amyloid i folliklernes basalmembran og i kirtelstroma.